KR20010023330A - 선형 폴리사카라이드를 함유하는 구상 미세입자 - Google Patents

선형 폴리사카라이드를 함유하는 구상 미세입자 Download PDF

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KR20010023330A
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Abstract

본 발명은 균일한 구상 형태를 갖고 매우 좁은 치수 분포를 나타내는 미세입자에 관한 것이다. 이들 미세입자는 전체적으로 또는 부분적으로 선형 수 불용성 폴리사카라이드, 바람직하게는 1,4-α-D-폴리글루칸으로 이루어지고, 이들은 다른, 바람직하게는 생분해성 중합체 및/또는 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들은 특히 활성 성분의 조절 방출에 사용될 수 있다. 이들은 1,4-α-D-폴리글루칸 또는 당해 폴리사카라이드를 용매에 용해시키고, 용액을 침전제와 혼합하고, 혼합물을 냉각시킨 다음 형성된 입자를 분리함으로써 제조한다.

Description

선형 폴리사카라이드를 함유하는 구상 미세입자{Spherical microparticles containing linear polysaccharides}
본 발명은 선형 폴리사카라이드를 함유하는 구상 미세입자, 이의 제조방법 및, 특히, 활성 물질의 조절 전달을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 폴리사카라이드와 같은 중합체로부터 다양하게 적용되는 입자, 특히 미세입자를 제조하는 방법은 각종 파라미터에 정확하게 부응할 것을 요구하는 상당히 복잡한 방법이다. 특히, 많은 방법에 있어서 단지 낮은 수율과 매우 넓은 입자 분포가 초래되기도 한다. 이와 관련하여, 특히 분무 건조, 계면 축합 및 유액 방법(예: WO 방법 = 유중수 유액, WOW = 수중유중수 유액, 코아세르베이션, 상 분리, 분산)이 언급되어야 한다. 2상 시스템으로부터의 분무 건조 뿐만 아니라 특히 유액 방법은 매우 정확한 공정과, 대부분의 경우에, 보조제(유화제)의 사용을 요구한다. 안정한 유액은 종종 막대한 비용을 들여서 상당히 많은 파라미터(온도, 교반 속도 등)를 정확하게 조절하여야만 제조될 수 있고, 입자를 광범위하게 제거해야 하는 문제점이 있다. 입자의 수율은 종종 매우 낮고, 특히 포획된 활성 물질의 비율이 불충분하다. 이러한 면은 고가의 약제학적 활성 물질의 경우에 당해 기술을 적용하는 것에 방해가 될 수 있다.
타르타르산 함유 중축합물 이외에 에틸 전분 또는 다른 폴리사카라이드를 함유할 수도 있는 구상 미세입자는 US-A 제5 391 696호에 따라, 한편으로는 분무 건조 방법에 의해 수득되지만, 이에 따라서는 입자 크기 및 특히 크기 분포가 매우 어렵게 조절될 수 있을 뿐이다. 이 특허에 기술된 또 다른 실현가능한 수단은 중합체를 용매 또는 용매 혼합물에 용해시키고, 용액을 냉각된 액화 가스, 예를 들면, 액체 질소에 적가하여 구상 입자를 형성시키는 것이다. 이어서, 소형 비드를 물에 도입할 수 있고, 이와 동시에 중합체가 침전되며, 용매를 추출한다. 이러한 방법은 시간 소모적이고, 고가이며, 비경제적이다. 입자 치수의 균일성 또한 만족스럽지 못하다.
EP-B1 제0 251 476호에는 고분자 폴리펩티드가 분산되어 있는 폴리락타이드로부터 미세입자를 제조하는 것이 기술되어 있다. 이 경우 또한 매우 다양한 파라미터들을 철저히 조절할 필요가 있다. 균일한 구상 입자는 수득되지 않는다.
활성 물질과 가스를 함유하는 미세입자는 WO 제95/07 072호에 기술되어 있다. 정교한 유액 방법에 의해서 제조되고, 입자의 크기 분포는 매우 불균질하다.
유 지우가오 및 리우 지는 문헌[참조; Yu Jiugao ＆ Liu Jie, starch/starke 46(7)252-5(1994)]에서 전분 미세비드의 크기에 대한 현탁액 가교결합 반응 조건의 영향에 대하여 보고하고 있다. 가교결합은 세 단계로 일어나며; 매질은 유중수 현탁액이고, 땅콩유/톨루엔 혼합물이 유상으로서 사용된다. 미리 젤라틴화된 전분은 수산화나트륨 및 에틸렌디아민테트라아세트산을 함유할 수도 있는 수용액으로서 가해진다. 계면활성제 또는 안정화제의 존재가 또한 필요하다.
이에 기술되어 있는 방법의 단점은 결과가 수많은 요소, 즉 밀도, 점도, 수성상 및 유상의 농도비, 안정화제 및 교반 속도에 따라 좌우되는 것이며, 또한, 안정화제의 존재는 불리하다. 더욱이 주어진 수많은 파라미터를 조절하는 것이 어렵기 때문에 재현성은 불만족스럽다.
고분자 활성 물질로 부하되고 폴리락트산 또는 에틸셀룰로즈와 같은 수 불용성 중합체로 이루어진 입자는 EP-B1 제0 204 476호의 기재에 따라 미립 활성 물질을 중합체의 아세톤 용액에 현탁시키고 용매를 실온에서 증발시킴으로써 수득된다. 이러한 경우에 생성되는 입자는 요구되는 약리학적 효과를 나타내지 않기 때문에 소위 펠릿으로의 추가의 가공이 필요하다.
구상 형태를 갖는 미세입자와 이들을 제조하는 방법이 이미 공지되어 있으나, 특성이 향상된 미세입자 및 보다 유리한, 특히 경제적이고 용이하게 재현가능한 제조방법은 여전히 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 실질적으로 규칙적인 구상 형태를 갖고, 또한 가능한 한 좁은 크기 분포, 즉 고도의 균일성을 나타내며, 많은 목적에 사용될 수 있는 미세입자를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 수행하기에 간단하고 경제적이며, 미세입자에 규칙적인 구조와 고도의 균일성을 제공하고, 양호한 기계적 특성을 갖고, 생분해성이며, 광범위한 활성 물질에 제공될 수 있고, 활성 물질의 조절된 전달에 특히 적합한 미세입자의 제조방법을 제공하는 것이다.
당해 목적은 전체적으로 또는 부분적으로, 하나 이상의 수 불용성 선형 폴리사카라이드로 이루어진, 평균 직경이 1nm 내지 100㎛인 구상 미세입자에 의해 달성된다.
구상 미세입자는 대략 구상 형태를 갖는 미세입자를 의미한다. 구가 공통 원점에서 공간으로 향하는 동일한 길이의 축에 의해 기술되고 구의 반경을 공간에서 모든 방향으로 정의하는 경우, 구상 미세입자에 대한 축의 길이는 이상적인 구상 형태와 1 내지 40%의 편차가 있을 수 있다. 바람직하게는 25% 이하, 특히 바람직하게는 15% 이하의 편차를 갖는 구상 미세입자가 수득된다. 구상 미세입자의 표면은 나무딸기의 표면과 육안으로 비교할 수 있고, "오목한 곳" 또는 "요면"의 깊이는 구상 미세입자 평균 직경의 20% 이하가 되도록 하고자 한다.
본 발명의 목적을 위한 "선형 수 불용성 폴리사카라이드"는 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 다른 단량체성 구성 단위가 항상 동일한 방법으로 결합되도록 하는 모노사카라이드, 디사카라이드 또는 다른 단량체성 구성 단위로 이루어진 폴리사카라이드이다. 이러한 식으로 정의되는 각각의 기본 단위 또는 구성 단위는, 각각의 경우에 정확하게 서로의 단량체에 대한 2개의 결합을 갖는다. 이에 대한 예외는 폴리사카라이드의 시작과 끝을 형성하는 2개의 기본 단위이다. 이러한 기본 단위는 또 다른 단량체에 대한 하나의 결합만을 갖는다. 3개의 결합(공유 결합)이 존재하는 경우, 측쇄가 존재한다고 언급한다. 본 발명의 목적을 위한 선형 수 불용성 폴리사카라이드는 측쇄가 없거나, 기껏해야, 매우 작은 비율의 측쇄로 이들을 통상의 분석법으로 측정할 수 없을 정도로 소량만 갖는다.
용어 "수 불용성 폴리사카라이드"는 독일 약전(참조: DAB = Deutsches Arzneibuch, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, GoviVerlag GmbH, Frankfurt, 9thedition, 1987)에 정의되어 있는 바와 같이 등급 4 내지 7에 상응하는 '거의 불용성', '약간 가용성', '매우 약간 가용성' 및 '실제적으로 불용성' 화합물의 범주에 드는 본 발명의 화합물을 의미한다.
본 발명의 범주내에서 생물 공학적으로, 특히 생체 촉매적으로, 또한 생체내 변화, 또는 발효 방법으로 제조된 선형 수 불용성 폴리사카라이드가 바람직하다.
본 발명의 범주내에 드는 생체 촉매 반응(또한 생체내 변화)에 의해 제조된 선형 폴리사카라이드는, 선형 폴리사카라이드가 적합한 조건하에 소위 생체 촉매, 일반적으로 효소를 사용하여 올리고머성 사카라이드와 같은 단량체성 기본 구성 단위(예: 모노- 및/또는 디사카라이드)의 촉매 반응에 의해 제조됨을 의미한다.
본 발명의 용어에 있어서, 발효로부터의 선형 폴리사카라이드는 균류, 한천 또는 세균과 같은 천연 생물을 사용하거나 균류, 한천 또는 세균과 같은 천연 생물의 보조하에 일반적으로 정의되는 바와 같은 유전 공학법에 의해 개질된 비천연 생물을 사용하는 발효 방법에 의해 수득되거나, 발효 방법의 관여 및 보조하에 수득될 수 있는 선형 폴리사카라이드이다.
본 발명에 따르는 선형 중합체는 바람직한 1,4-α-D-폴리글루칸 외에, 풀루란스, 펙틴, 만난 또는 폴리프럭탄과 같은 다른 폴리글루칸 또는 다른 선형 폴리사카라이드일 수도 있다.
본 발명의 기술되어 있는 미세입자를 제조하기 위한 선형 중합체는 측쇄를 함유하는 비선형 폴리사카라이드를 효소로 처리하여 측쇄가 분열되게 하여 이의 제거 후 선형 폴리사카라이드가 존재하도록 함으로써 다른 비선형 폴리사카라이드의 반응으로부터 추가로 수득할 수 있다. 이들 효소는, 예를 들면, 아밀라제, 이소아밀라제, 글루코노하이드롤라제 또는 풀루란나제이다.
특히 유리한 본 발명의 양태에 있어서, 구상 미세입자는 전체적으로 또는 부분적으로 1,4-α-D-폴리글루칸으로 이루어진다. 1,4-α-D-폴리글루칸은 바람직하게는 폴리사카라이드 신타제 또는 전분 신타제 또는 글리코실-트랜스퍼라제 또는 α-1,4-글루칸 트랜스퍼라제 또는 글리코겐 신타제 또는 아밀로슈크라제 또는 포스포릴라제를 사용하여 생체 촉매(생체내 변화) 방법에 의해 제조된다. 본 발명에 따라 사용되는 선형 폴리사카라이드의 분자량(Mw)은 103내지 107g/mol의 범위내에서 변할 수 있다. 바람직하게 사용되는 선형 폴리사카라이드, 1,4-α-D-폴리글루칸에 바람직하게는 사용되는 분자량(Mw)은 104내지 105g/mol, 특히 2x104내지 5x104g/mol의 범위이다.
본 발명에 의해, 놀랍게도 매우 균일한 미세입자가 수 불용성 선형 폴리사카라이드로부터 매우 간단한 방법에 의해 다량으로 제조될 수 있고, 아밀로스 또는 전분과 같은 시판되고 있는 폴리사카라이드로부터는 이러한 방법으로 수득될 수 없음이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 또한 수 불용성 선형 폴리사카라이드 또는 1,4-α-D-폴리글루칸을 용매에 용해시키고, 이로부터 생성되는 용액을 침전제내로 도입하고, 이로부터 생성되는 혼합물을 냉각시킨 다음, 형성된 미세입자를 분리함으로써, 전체적으로 또는 부분적으로, 수 불용성 선형 폴리사카라이드, 특히 1,4-α-D-폴리글루칸으로 이루어진 구상 미세입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 청구항 제20항 내지 제23항은 본 발명에 따르는 방법의 특히 유리한 양태를 자세히 기술한다.
또 다른 유리한 양태에 있어서, 선형 수 불용성 폴리사카라이드는 분지되거나 고도로 분지된 폴리사카라이드의 효소적 처리에 의해 제조된다.
디메틸 설폭사이드는 선형 폴리사카라이드를 용해시키기에 바람직한 용매이다; 다른 가능한 용매는 특히, 포름아미드, 아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 물 존재하의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 높거나 낮은 pH의 다른 N-치환된 모르폴린 N-옥사이드 수용액이다.
물은 바람직한 침전제이다; 당해 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 물을 대신할 수 있는 다른 용매(예: 디클로로메탄)를 사용함으로써 좌우될 수 있으며, 특히 침전화 공정의 기간 및 입자 표면의 질감을 특히 조절할 수 있다. 물과 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과의 혼합물은 공정 파라미터 및 입자 특성에 영향을 미치기에 또한 적합하다.
침전화 공정 동안 온도는 일반적으로 바람직하게는 0 내지 -10℃의 범위이나, 보다 높거나 낮은 온도도 취할 수 있다.
침전화 공정은 저온에서 밤새 비교적 서서히 수행할 수 있거나 침전제와 온도를 변화시킴으로써 좌우될 수 있다.
또한 크기, 표면 질감 등과 같은 입자의 특성 및 공정 조절에 영향을 미치는 적합한 첨가제를 사용할 수 있다. 적합한 첨가제의 예는 나트륨 도데실 설페이트와 같은 계면활성물질, 또는 N-메틸글루콘아미드, 당(예: 프럭토즈, 슈크로즈, 글루코즈)이다.
계면활성물질은 사실상 음이온성, 양이온성 또는 비이온성일 수 있다.
계면활성물질의 일반적인 예는 폴리소르베이트(예: TweenR), 알킬 폴리글리콜 에테르, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체(예: PluronicR), 알킬 폴리글리콜 에테르 설페이트, 알킬 설페이트(예: 이미 언급한 나트륨 도데실 설페이트), 지방산 글리콜 에스테르이다. 첨가제는 바람직하게는 침전제에 첨가된다.
용액 중의 선형 폴리사카라이드의 농도는 넓은 한도내에서 다양할 수 있으나, 바람직하게는 용매 1㎖당 폴리사카라이드 0.1g이다.
0.05 내지 0.2g/㎖ 또는 0.02 내지 0.5g/㎖와 같은 다른 범위가 가능하다.
본 발명에 따르는 입자는 하나 이상의 선형 폴리사카라이드로 이루어질 수 있고, 하나 이상의 활성 물질을 함유할 수 있다. 표면은 평활하거나 거칠 수 있다. 미세입자는 단일 선형 폴리사카라이드 물질, 특히 1,4-α-D-폴리글루칸으로 이루어질 수 있다. 그러나, 또 다른 선형 수 불용성 폴리사카라이드를 혼합할 수도 있다. 다른 중합체, 특히 다른 생체적합성 중합체를 사용할 수도 있다. 구상 형태 및 미세입자의 다른 양호한 특성을 불리하게 변경시키지 않고서 혼합될 수 있는 다른 중합체(들)의 양은 항상 첨가되는 중합체에 따라 좌우된다. 당해 양은 10% 이상까지일 수 있고, 특정 경우에 10% 미만일 수 있다. 여전히 허용되는 최대량은 몇가지 혼합 시험에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
입자는 1nm 내지 100㎛, 바람직하게는 100nm 내지 10㎛, 특히 바람직하게는 1 내지 3㎛와 같은 평균 직경(수평균)을 가질 수 있다.
입자는 (분산도) 1.0 내지 10.0, 바람직하게는 1.5 내지 5.0, 특히 바람직하게는 2.0 내지 2.6의 직경 dw(중량평균 직경)/dn(수평균 직경)의 특징을 나타낸다.
본원에서 사용되는 평균은 다음과 같이 정의된다:
상기 수학식에서,
ni는 직경 di를 갖는 입자수이고,
di는 입자 직경이며,
i는 일련의 파라미터이다.
용어 "중량"은 당해 경우에 질량을 나타내지 않고 칭량된 평균을 나타낸다. 보다 큰 직경이 보다 큰 중요성을 제공하며; 보다 큰 입자의 직경에 대하여 2배 더 큰 중량을 제공한다.
입자 직경 분포의 분산도 D는 dw/dn으로서 정의된다.
직경 분포의 불균질성 U는 dw/dn- 1 = D - 1로서 정의된다. "0"에 보다 가까운 불균질성 값은 입자가 이들의 크기 분포에 있어서 보다 균일하게 성형됨을 의미한다.
미세입자는 이들의 균일한 형상 및 크기 때문에 순수한 형태 또는 활성 물질을 포획시킴으로써 매우 다양한 용도에 유리하게는 또한 특히 사용될 수 있으며, 가장 넓은 의미로, 예를 들면, 다음과 같다:
- 연고, 땀띠약, 크림, 페이스트 등에 있어서 화장품용 첨가제로서,
- 약제학적 및 다른 용도에 있어서 활성 물질용 부형제로서,
- 예를 들어, 기공을 폐쇄시키거나 플래쉬(flash)를 평활화시키기 위한 평활화제로서,
- 예를 들면, 부피감 성분으로서 또는 유체학적 특성을 향상시키 위한 식품 첨가제로서,
- 예를 들면, 유액 중합체의 질을 높이기 위한 첨가제로서,
- 예를 들면, 불순물의 제거에 있어서 분리 보조제로서,
- 캡슐화 재료로서,
- 자기성 입자용 담체로서,
- 특성을 조절하기 위한 생분해성 중합체 또는 산업 중합체용 충전제로서,
- 특성, 예를 들면, 다공도, 중량 및 색상 등을 조절하기 위한 첨가제로서,
- 알려지지 않은 물질의 입자 크기를 캘리브레션 또는 측정하기 위한 입자 기준으로서.
개개의 활성 물질 또는 활성 물질의 배합물은 예를 들면, 다음 목록에서 찾을 수 있다:
약제학적 활성 물질, 의약품, 의약 물질, 펩티드, 단백질, 핵산, 백신, 항체, 스테로이드, 올리고뉴클레오티드, 향미제, 향료, 비료, 농약과 같은 농업기술 활성 물질, 제초제, 살충제, 살균제, 발광 물질과 같은 특정 특성을 갖는 화학약품, 유화제, 계면활성제, 안료, 산화제, 환원제, 풀러린(fullerene), 자기성 착물(예: 상자성 화합물).
또한 본 발명은 상기 기술한 미세입자의 활성 물질의 조절, 예를 들면, 지연 전달을 위한 용도에 관한 것이다.
당해 방법은 매우 간단한 공정을 포함한다. 입자를 제조하기 위한 파라미터는 침전제에 대한 용매의 비, 침전화 공정 동안의 온도, 용액의 농도, 침전제에 대한 용액의 첨가 속도와 같은 넓은 범위내에서 특정지어질 수 있다.
입자는 이들의 크기 및 이들의 직경 분포면에서 고도의 균일성에 의해 특정지어진다.
초기 중합체, 예를 들면, 1,4-α-D-폴리글루칸이 물에 불용성이기 때문에 미세입자가 신속하게 파괴되지 않아 특히 유리한 적용을 수행할 수 있고, 따라서 특히 유리하게는 물이 또 다른 성분으로서 존재하는 생성물에 사용할 수도 있다.
미세입자는 높은 기계적 응력성에 노출되는 능력에 의해 특징지어진다.
특히 이들의 형태 및 균일성 때문에, 입자는 예를 들면 기공에 대한 평활화 효과를 갖는다.
바람직하게 사용되는 1,4-α-D-폴리글루칸은 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 매우 유리한 방법은 WO 제95/31 553호에 기술되어 있다. 이 공보에 기재되어 있는 것은 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 상세하게 설명한다.
실시예 1
1,4-α-D-폴리글루칸의 미세입자의 제조
1,4-α-D-폴리글루칸 500mg을 약 70℃에서 디메틸 설폭사이드(DMSO, 분석용 등급, 제조원: Riedel-de-Haen) 2.5㎖에 용해시킨다. DMSO 용액을 교반하면서 2차 증류수 100㎖에 적가하고, 용액을 밤새 5℃에서 유지시킨다. 미세한 유백색 현탁액을 3500rpm으로 15분 동안 원심분리시키고, 상등액을 경사여과해낸다. 침강물을 2차 증류수에 현탁시키고 다시 원심분리한다. 당해 과정을 2회 더 반복한다. 이어서, 현탁액을 동결건조시킨다. 백색 1,4-α-D-폴리글루칸 입자를 311mg 수득한다. 이는 무색 미세입자의 62%의 수율에 상응한다.
실시예 2
식물에서 분리된 아밀로스로부터 미세입자를 제조하기 위한 시도
아밀로스(감자로부터, 제조원: EGA-Chemie) 500mg을 약 70℃에서 디메틸 설폭사이드(DMSO, 분석용 등급, 제조원: Riedel-de-Haen) 2.5㎖에 용해시킨다. DMSO 용액은 매우 점성이다. 이를 교반하면서 2차 증류수 100㎖에 가하고, 용액을 5℃에서 밤새 유지시킨다. 백색의 솜털같은 현탁액이 형성된다. 실시예 1에 기술한 바와 같이 추가로 가공한다. 비미립상 구조를 포함하는 백색 고체 210.3mg을 수득한다(수율: 42%).
실시예 3
식물에서 분리된 아밀로스로부터 미세입자를 제조하기 위한 시도
당해 시도는 실시예 2와 유사하게 수행한다. 머크(Merck; 제조업자의 명세서: "생화학용 아밀로스")사에서 공급하는 아밀로스 500mg을 사용한다. 밤새 방치시킨 후, 백색의 솜털같은 현탁액이 형성된다. 실시예 1에 기술한 바와 같이 추가로 가공한다. 매우 부피가 큰 형태와 구조를 갖는 백색 고체 60mg을 수득한다(수율: 12%). 비교 실시예 2와 유사하게 당해 비교 실시예에서는 미립 구조가 발견되지 않는다.
실시예 4 내지 8
각종 식물에서 분리된 전분으로부터 미세입자를 제조하기 위한 시도
전분 500mg(본 명세서의 표 1 참조)을 약 70℃에서 디메틸 설폭사이드(DMSO, 분석용 등급, 제조원: Riedel-de-Haen) 2.5㎖에 용해시킨다. 어떠한 용액도 형성되지 않는다. 혼합물은 점성 겔을 형성한다. 이를 교반하면서 2차 증류수 100㎖에 가한다. 이 동안 겔은 분해된다. 용액을 5℃에서 밤새 유지시킨다. 매우 다수의 큰 백색 박편을 갖는 매우 탁한 현탁액이 형성된다. 실시예 1에 기술한 바와 같이 추가로 가공한다. 실시예들의 결과는 표 1에 나타내었다. 모든 비교 실시예 2 내지 8에 있어서 비선형 폴리사카라이드 또는 다른 출발 물질은 실시예 1에 기술되어 있는 본 발명의 결과와 매우 상이함이 명백하다. 예외없이 심한 혼탁 및/또는 큰 박편이 형성된다.
미립 형태를 갖는 구조는 관찰될 수 없다. 또한, 비교 실시예 2 내지 8에서의 고체의 수율은 실시예 1에서보다 명백하게 낮다.
수중의 각종 전분/DMSO 용액의 침전화 결과
실시예 전분 유형 선형 폴리사카라이드의 비율 (%) DMSO 용액의 경점성 5℃에서 침전화 후 현탁액의 경점성 최종 중량 (mg) 수율 (%)
1 1,4-α-D-폴리글루칸*1 100 투명한 저점도 용액 미세한 유백색 현탁액 311.0 62
2 아밀로스*2(EGA-Chemie) 90-100 2시간 후 용해됨, 매우 점성 박편이 있는 미세한 현탁액 210.3 42
3 아밀로스*2(Merck) 95-100 2시간 후 용해됨, 가열시 매우 점성 박편이 있는 미세한 현탁액 60.0 12
4 포테이토 토페나TM(Potato ToffenaTM) (Sudstarke) 20 고체 겔, 투명 심한 혼탁 분리되지 않음 (원심분리) -
5 옥수수 전분 (Merck) 20 점성 겔 약간 혼탁, 큰 박편 83.8 17
6 옥수수 전분 C (National Starch) 50 점성 겔 심한 혼탁, 작은 박편 101.7 20
7 옥수수 전분 HVII (National Starch) 70 점성 겔 심한 혼탁, 작은 박편 211.1 42
8 완두 (Amylose KG) 70 점성 겔, 탁함 심한 혼탁, 큰 박편 115.9 23
*1수 불용성
*2수용성
실시예 9a 및 b
1,4-α-D-폴리글루칸으로부터 미세입자의 대규모 제조
a) 1,4-α-D-폴리글루칸 400g을 60℃에서 1.5시간에 걸쳐 디메틸 설폭사이드(DMSO, 분석용 등급, 제조원: Riedel-de-Haen) 2ℓ에 용해시킨다. 이어서, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 2시간에 걸쳐 교반하면서 적가 펀넬을 통해 2차 증류수 20ℓ에 가한다. 혼합물은 4℃에서 44시간 동안 저장한다. 미세한 현탁액이 형성된다. 입자는 먼저 상등액을 경사여과함으로써 제거한다. 침강물을 현탁시키고 소량 원심분리한다(RC5C 초원심분리: 5분씩 5000rpm). 고체 잔사를 2차 증류수에 현탁시키고 다시 총 3회 원심분리한다. 고체를 수집하고 약 1000㎖의 현탁액을 동결건조시킨다(Christ Delta 1-24 KD). 백색 고체 283g을 분리한다(수율: 71%).
b) 수집된 상등액을 -18℃의 온도에서 밤새 유지시킨다. 기술한 바와 같이 가공한다. 백색 고체 55g을 추가로 분리한다(수율: 15%).
따라서, 당해 공정의 전체적인 수율은 무색 미세입자 85%이다.
실시예 10
미세입자의 탈황화
입자에 잔류하는 디메틸 설폭사이드를 제거하기 위한 과정은 다음과 같다. 실시예 9로부터의 1,4-α-D-폴리글루칸 100g을 탈이온수 1000㎖에 가한다. 부드럽게 교반하면서 혼합물을 24시간 동안 방치한다. 실시예 9에 기술한 바와 같이 입자를 제거한다(RC5C 초원심분리: 15분씩 3000rpm). 동결건조 후 최종 중량은 98.3g이다(수율: 98%). 원소 분석으로 황을 측정하면 다음 값이 수득된다(시험 방법 연소 및 IR 검출):
실시예 9로부터의 입자의 황 함량: 6% +/- 0.1%
실시예 10으로부터의 입자의 황 함량: 0.01% 미만
실시예 11
전자현미경 검사법에 의한 실시예 1 내지 9로부터의 고체의 조사
입자를 특징화하기 위해서, 주사전자현미경(SEM)(Camscan S-4)을 사용한다. 조사 결과는 표 2에 나타내었다. 수 불용성 선형 폴리사카라이드(1,4-α-D-폴리글루칸)를 사용할 때만 구상 미세입자가 수득되는 것이 명백하다. 대조적으로, 다른 초기 중합체를 사용하면 분산도를 측정할 수 없는 부피가 크고 부풀부풀하며 비미립상의 형태로만 생성된다. 실시예 1에서와 같이 수득된 입자의 구조는 도 1 및 2로부터 명백해진다.
실시예 1 내지 3 및 7 내지 9로부터의 고체 및 입자의 특징
실시예 전분 유형 선형 폴리사카라이드의 비율 (%) 입자 외관
1 1,4-α-D-폴리글루칸*1 100 둥근 분리된 입자
2 아밀로스*2(EGA Chemie) 90-100 솜털같은, 부피가 큰, 부풀부풀한 (즉, 분리되지 않는 입자)
3 아밀로스*2(Merck) 95-100 솜털같은, 부피가 큰, 부풀부풀한 (즉, 분리되지 않는 입자)
7 콘 하일론 VII (Corn Hylon VII) (National Starch Chemistry) 70 솜털같은, 부풀부풀한 (즉, 분리되지 않는 입자)
8 완두(Amylose KG) 70 솜털같은, 부풀부풀한 (즉, 분리되지 않는 입자)
9a 1,4-α-D-폴리글루칸 100 둥근 분리된 입자
9b 1,4-α-D-폴리글루칸 100 둥근 분리된 입자
*1수 불용성
*2수용성
실시예 12
실시예 1 및 9로부터의 입자의 크기 분포의 조사
실시예 1 및 9로부터의 입자의 크기 분포를 특징화하기 위해서 마스터사이저(Mastersizer; 제조원: Malvern Instruments)로 조사한다. 밀도가 1.080g/cm3이고 용적 농도가 0.012 내지 0.014%인 프라운호퍼 모드(Fraunhofer mode; 평가: 멀티모드 횟수)로 조사한다. 당해 조사 결과는 표 3에 나타내었고, 미세입자가 매우 균일함을 나타낸다.
실시예 13
아밀로슈크라제를 사용하는 생체 촉매적 방법으로 1,4-α-D-폴리글루칸의 시험관내 제조
20% 농도의 슈크로즈 용액 10ℓ를 멸균된(증기 멸균) 15ℓ 용기에 넣는다. 아밀로슈크라제를 함유하는 효소 추출물을 한꺼번에 가한다. 당해 실험에서 효소 활성은 16단위이다. 장치에 이와 같이 멸균된 전체-유리 교반기에 장착시킨다. 용기를 밀폐시키고 교반하면서 37℃에서 유지시킨다. 단지 몇시간 후에 백색 침전이 형성된다. 180시간 후에 반응을 중지시킨다. 침전을 여과해내고 물로 5회 세척하여 저분자량 당을 제거한다. 여과기에 잔류하는 잔사를 다이어프램 펌프(CVC 2, Vacuubrand GmbH ＆ Co)의 진공하에 40℃의 건조 오븐에서 건조시킨다. 질량은 685g(수율: 69%)이다. 이러한 방법으로 수득된 1,4-α-D-폴리글루칸은 특징화 및 미세입자를 제조하는데 바로 사용한다.
실시예 14
실시예 13으로부터의 아밀로슈크라제로 합성된 수 불용성 1,4-α-D-폴리글루칸의 특징화
실시예 13으로부터의 1,4-α-D-폴리글루칸 2mg을 실온에서 디메틸 설폭사이드(DMSO, 분석용 등급, 제조원: Riedel-de-Haen)에 용해시키고 여과한다(2㎛ 여과기). 한 분획의 용액을 겔 투과 크로마토그래피 컬럼에 주입한다. DMSO를 용출제로서 사용한다. 시그널 강도는 RI 검출기로 측정하고, 풀루란 표준(공급원: Polymer Standard Systems)과 비교하여 평가한다. 유속은 1.0㎖/분이다.
측정 결과 수평균분자량(Mn)은 14,200g/mol이고, 중량평균분자량(Mw)은 29,500g/mol이다. 이는 분산도 2.1에 상응한다.
*1dn: 수평균직경
*2dw: 중량평균직경
*3dw/dn: 입자 직경의 분산도
*4d(10%): 모든 입자의 10%가 나타낸 값보다 작은 직경을 가짐
*5d(50%): 모든 입자의 50%가 나타낸 값보다 작은 직경을 가짐
*6d(90%): 모든 입자의 90%가 나타낸 값보다 작은 직경을 가짐

Claims (25)

  1. 전체적으로 또는 부분적으로, 하나 이상의 수 불용성 선형 폴리사카라이드로 이루어진, 평균 직경이 1nm 내지 100㎛인 구상 미세입자.
  2. 전체적으로 또는 부분적으로, 생물 공학적 방법으로 제조된 하나 이상의 수 불용성 선형 폴리사카라이드로 이루어진, 평균 직경이 1nm 내지 100㎛인 구상 미세입자.
  3. 제2항에 있어서, 전체적으로 또는 부분적으로, 생체 촉매적 방법으로 제조된 하나 이상의 수 불용성 선형 폴리사카라이드로 이루어진 평균 직경이 1nm 내지 100㎛인 구상 미세입자.
  4. 제2항에 있어서, 전체적으로 또는 부분적으로, 발효 방법으로 제조된 하나 이상의 수 불용성 선형 폴리사카라이드로 이루어진 평균 직경이 1nm 내지 100㎛인 구상 미세입자.
  5. 제1항에 있어서, 전체적으로 또는 부분적으로, 1,4-α-D-폴리글루칸으로 이루어진 구상 미세입자.
  6. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 폴리사카라이드 신타제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  7. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 전분 신타제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  8. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 글리코실-트랜스퍼라제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  9. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 1,4-α-글루칸 트랜스퍼라제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  10. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 글리코겐 신타제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  11. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 아밀로슈크라제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  12. 제5항에 있어서, 1,4-α-D-폴리글루칸이 포스포릴라제를 사용하는 생체 촉매적 방법에 의해 제조되는 미세입자.
  13. 제1항에 있어서, 선형 폴리사카라이드가 분지되거나 고도로 분지된 폴리사카라이드의 효소적 처리에 의해 제조되는 미세입자.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 평균 직경이 100nm 내지 10㎛, 바람직하게는 1 내지 3㎛인 미세입자.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 입자 직경의 분포(분산도)가 좁은 미세입자.
  16. 제15항에 있어서, 입자 직경 분산도, dw(중량평균 직경)/dn(수평균 직경)이 1.0 내지 10.0, 바람직하게는 1.5 내지 5.0, 특히 2.0 내지 2.6인 미세입자.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 바람직하게는 생분해성 중합체를 하나 이상 추가로 포함하는 미세입자.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활성 물질을 추가로 포함하는 미세입자.
  19. 수 불용성 선형 폴리사카라이드 또는 1,4-α-D-폴리글루칸을 용매에 용해시키고, 이로부터 생성되는 용액을 침전제내로 도입하고, 이로부터 생성되는 혼합물을 냉각시킨 다음, 형성된 미세입자를 분리함으로써, 전체적으로 또는 부분적으로, 수 불용성 선형 폴리사카라이드, 특히 1,4-α-D-폴리글루칸으로 이루어진 구상 미세입자를 제조하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용액과 침전제가 20 내지 50℃의 온도에서 혼합되고, 혼합물이 +10 내지 -10℃, 바람직하게는 5 내지 -5℃의 온도로 냉각되는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 디메틸 설폭사이드가 용매로서 사용되는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 물 또는 수성 매질이 침전제로서 사용되는 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 용액이 하나 이상의 중합체, 특히 생분해성 중합체 및/또는 하나 이상의 활성 물질의 존재하에 제조되는 방법.
  24. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 미세입자 또는 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 미세입자의 활성 물질의 조절 전달을 위한 용도.
  25. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따르는 미세입자 또는 제19항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 미세입자의 입자 크기를 측정하기 위한 기준으로서의 용도.
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