CZ2000730A3 - Sférické mikročástice obsahující lineární '* i ^polysacharidy, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
Sférické mikročástice obsahující lineární '* i ^polysacharidy, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000730A3 CZ2000730A3 CZ2000730A CZ2000730A CZ2000730A3 CZ 2000730 A3 CZ2000730 A3 CZ 2000730A3 CZ 2000730 A CZ2000730 A CZ 2000730A CZ 2000730 A CZ2000730 A CZ 2000730A CZ 2000730 A3 CZ2000730 A3 CZ 2000730A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- microparticles
- polyglucan
- produced
- water
- spherical
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 title claims abstract description 49
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 230000002210 biocatalytic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 5
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 3
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 claims description 2
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- -1 coacervation Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- FLLFKFMTRYRALL-ARQDHWQXSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-n-methylhexanamide Chemical compound CNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FLLFKFMTRYRALL-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108090000344 1,4-alpha-Glucan Branching Enzyme Proteins 0.000 description 1
- 102000003925 1,4-alpha-Glucan Branching Enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004908 Emulsion polymer Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010028688 Isoamylase Proteins 0.000 description 1
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N alpha-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000009841 combustion method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N mannan Chemical class O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-GFVSVBBRSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
Mikročástice s rovnoměrným sférickým tvarem, které vykazují
velmi úzké rozdělení velikosti, sestávají zcela nebo částečně z
leneámího ve vodě nerozpustného polysacharidu, výhodně z
1,4-a-D-polyglukanu a mohou obsahovat další, obzvláště
biologicky odbouratelné, polymery a/nebo účinné látky. Jsou
mimo jiné vhodné pro kontrolované uvolňování účinných
látek. Při způsobu výroby se rozpustí 1,4-a-D-polyglukan
nebo polysacharid v rozpouštědle, roztok se vnese do
srážecího činidla, vzniklá směs se ochladí a oddělí se
vytvořené částice.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sférických mokročástic, které obsahují lineární polysacharidy, způsobu jejich výroby a jejich použití, obzvláště pro kontrolované uvolňování účinných látek.
t*
Dosavadní stav techniky
Způsob výroby částic, obzvláště mikročástic z polymerů, jako jsou například polysacharidy, pro nej různější použití, jsou velmi komplikované postupy, které předpokládají přesné dodržování různých parametrů. Obzvláště vedou mnohé způsoby také pouze k nepatrným výtěžkům a k velmi širokému rozdělení částic. V této souvislosti je možno jmenovat především sprejové sušení, kondensace na fázovém v- , rozhrání a emulsní postupy (například VO-způsob = voda | v olejové emulsi, VOV-způsob = voda v oleji ve vodné emulsi, koacervace, fázová preparace, disperse). Obzvláště emulsní způsoby, ale také sprejové sušení ze dvoufázových systémů, vyžadují velmi exaktní postup a v převážné většině případů použití pomocných činidel (emulgátorů) . Stabilní emulce jsou často vyrobitelné pouze s vysokými náklady a precisní kontrolou velkého počtu parametrů (teplota, rychlost míchání a podobně) a úplné oddělení částic činí problémy. Výtěžky částic jsou často velmi nízké, obzvláště je nedostačující hodnota pojmutí účinných látek. Toto je aspekt, který může v případě drahých farmaceutických účinných látek zamezit e<« · použití dané technologie.
Kulovité mikročástice, které vedle polykondensátů obsahujících kyselinu vinnou, mohou obsahovat talé ethylškrob nebo podobné polysacharidy, se mohou získat podle US-PS 5 391 696 způsobem sprejového sušení, pomocí kterého je však možné pouze velmi těžko regulovat velikos částic a obzvláště rozdělení velikosti částic. Další v tomto patentu popsanou možností je rozpuštění polymeru v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel a nakapání roztoku do studeného zkapalněného plynu, například kapalného dusíku, přičemž se vytvoří kulovité částice. Kuličky se potom mohou dát do vody, která současně polymer vysráží a rozpouštědlo extrahuje. Tento způsob je zdlouhavý, nákladný a neekonomický. Také zůstává rovnoměrnost velikosti částic za požadavky .
EP-B1-0 251 476 popisuje výrobu mikročástic z poly.laktidů, ve kterých je dispergován makromolekulám! polypeptid. Také zde je potřebná intensivní kontrola nej různějších parametrů. Jednotné sférické částice se však nezískají.
Mikročástice, které obsahují účinné látky a plyny, jsou popsané ve VO 95/07 072. Výroba probíhá nákladným emulsním postupem, přičemž rozdělení velikosti částic je velmi nejednotné.
Yu Jiugao a Liu Jie popisují v Starch/stárke 46(7) 252 - 5 (1994) efekty reakčních podmínek suspensního zesítění na· velikost mikrokuliček škrobu. K zesítění dochází ve třech stupních; medium je suspense voda v oleji, jako olejová fáze slouží směs podzemnicový olej/toluen. Předem želá·· «· » 0 0 * ·Λ •'0 *sil β'··0 finišovaný škrob se přidává jako vodný roztok, který obsahuje ještě hydroxid sodný a kyselinu ethylenamintetraoctovou. Dále je potřebná přítomnost povrchově aktivního činidla, piopřípadě stabilisátoru.
Nevýhodou při zde popisovaném způsobu je to, že výsledek je závislý na velkém počtu faktorů, totiž hustotě, viskositě a poměrech koncentrací jak vodné, tak také olejové , fáze, na stabilisátoru a rychlosti míchání a kromě toho je i přítomnost stabilisátoru nevýhodná. K tomu je obtížné kontrolovat velký počet daných parametrů, takže reprodukovatelnost není uspokojivá.
Makromolekulárními účinnými látkami nasycené částice z ve vodě nerozpustných polymerů, jako je kyselina polymléčná nebo ethylcelulosa, se získají podle EP-B1-0 204 476 tak, že se partikulární účinná látka suspenduje v acetonickém roztoku polymeru a rozpouštědlo se při teplotě místnosti odpaří. Při tom vzniklé částečky ještě nevykazují požadované farmakologické efekty, takže je nutné další zpracování na .takzvané pelety.
Ačkoliv jsou již známé mikročástice se sférickým uspořádáním, jakož i způsoby jejich výroby, je stále ještě potřeba takovýchto mikročástic se zlepšenými vlastnostmi, jakož i ještě výhodnějšího, obzvláště ekonomičtějšího a lehce reprodukovatelného způsobu jejich výroby. Úkolem předloženého vynálezu tedy je dát k disposici mikročástice, které by měly rovnoměrný sférický tvar, dále by měly pokud možno úzké rozdělení velikosti, to znamená velkou jednotnost a které by se daly mnohostranně použít. Úkolem předloženého vynálezu je dále dát k disposici způsob výroby takovýchto mikročástic, který by byl jednoduše a hospodárně • · * ·*· ·β proveditelný, který by poskytoval mikročástice s rovnoměrnou strukturou a velkou jednotností, které by měly dobré mechanické vlastnosti, byly by biologicky odbouratelné, mohly by být opatřeny nejrůznějšími účinnými látkami a které by byly obzvláště vhodné pro kontrolované uvolňování účinných látek.
Podstata vynálezu
Výše uvedený úkol byl vyřešen sférickými mikročásticemi se středním průměrem 1 nm až 100 μπι, sestávajícími zcela nebo částečně z alespoň jednoho ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidu.
Pod pojmem sférické mikročástice se rozumí mikročástice, které mají přibližně kulovitou formu. Podle popisu koule, vycházeje ze společného původu, v prostoru uspořádanými osami stejné délky, které definují rádius koule ve všech prostorových směrech, je pro sférické mikročástice možná odchylka délek os od ideálního stavu koule 1 % až 40 % . Výhodně se získají sférické mikročástice š odchylkami až 25 % , obzvláště výhodně až 15 % . Povrch sférických mikročástic se může makroskopicky srovnávat s povrchem maliny, přičemž hloubka prohloubenin nebo vrubů má činit maximálně 20 % středního průměru sférické mikročástice.
Lineární ve vodě nerozpustné polysacharidy jsou ve smyslu předloženého vynálezu polysacharidy, které jsou vystavěné z monosacharidů, disacharidů nebo jiných monomerních stavebních jednotek, že monosacharidy, disacharidy nebo jiné monomerní stavební jednotky jsou vždy navzájem spojené • * · • I * « • · • · · · « stejným typem vazby. Každá definovaná základní jednotka nebo stavební jednotka má přesmě dvě vazby, vždy jednu k dalšímu monomeru. Z toho jsou vyjmuty obě stavební jednotky, které tvoří počátek a konec polysacharidů. Tyto základní jednotky mají pouze jednu vazbu k dalšímu monomeru.
U tří vazeb (kovalentní vazby) se mluví o rozvětvení. Lileární ve vodě nerozpustné polysacharidy ve smyslu předloženého vynálezu nemaj í žádná rozvětvení nebo j e maj í pouze v nepodstatné míře, takže při velmi malých podílech rozvětvení nejsou tato prokazatelné pomocí současných analytických metod.
Pod pojmem ve vodě nerozpustné polysacharidy se rozumí v rámci předloženého vynálezu sloučeniny, které spadají podle definice Deutsches Arzneimittelbuch (DAB = Deutsches Arzneimittelbuch, Vissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, Govi-Verlag GmbH, Frankfurt, 9. vydání, 1987) ve třídách 4 až 7 pod kategorie málo rozpustné, těžko rozpustné , velmi těžko rozpustné nebo prakticky nerozpustné sloučeniny.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné lineární ve vodě nerozpustné polysacharidy, které byly vyrobené biotechnologickým procesem, obzvláště biokatalytickým, také biotransformačním nebo fermentačnim procesem.
Pojem lineární polysacharidy, vyrobené biokatalysou (také biotransformací) znamená v rámci předloženého vynálezu, že je lineární polysacharid vyroben katalytickou reakcí monomerních stavebních jednotek, jako jsou oligomerní sacharidy, například monosacharidy a/nebo disacharidy tak, že se za vhodných podmínek použije takzvaný biokatalysátor, obvykle enzym.
Lineární polysacharidy z fermentací jsou v rámci předloženého vynálezu lineární polysacharidy, které byly získané fermentačními procesy za použití v přírodě se vyskytujících organismů, jako jsou houby, řasy nebo bakterie, nebo za použití v přírodě se nevyskytujících organismů, ale za pomoci obecně definovaných genově technických metod modifikovaných organismů, jako jsou houby, řasy nebo bakterie, nebo byly získané za zařazení a pomoci fermentačních proceo su.
Lineární polymery podle předloženého vynálezu mohou být vedle výhodných 1,4-a-polyglukanů také další polyglukany nebo jiné lineární polysacharidy, jako jsou pullany, pektiny, mannany nebo polyfruktany.
Kromě toho se mohou lineární polymery pro výrobu mikročástic podle předloženého vynálezu získat také reakcí z dalších nelineárních polysacharidů tak, že se nelineární polysacharidy, které obsahují rozvětvení, zpracují enzymem tak, že dochází ke štěpení rozvětvení, takže se po oddělení 4 získají lineární polysacharidy. U těchto enzymů se může jednat například o amylasy, iso-amylasy, glukonohydrolasy nebo pullanasy.
U obzvláště výhodné formy provedení předloženého vynálezu sestávají sférické mikročástice zcela nebo částečně z 1,4-a-polyglukanu. Výhodně se 1,4-a-polyglukan vyrobí pomocí biokatalytického (biotransformatického) procesu pomocí polysacharidsyntetas, škrobových syntetas, glykosyltransferas, α-1,4-glukantransferas, glykogensyntetas, amylocukras nebo fosforylas.
ft* * * * ♦ 'ft · t, '< ft1 · ft ft! · • ftftft ·* »»' e«e e
Molekulové hmotnosti Mw podle předloženého vynálezu používaných polysacharidů se mohou pohybovat v širokém rozmezí 10J g/mol až 10 g/mol. Pro podle předloženého vynálezu používaný polysacharid 1,4-a-D-polyglukan se používají molekulové hmotnosti Mw v rozmezí 10^ g/mol až 10$ g/mol , obzvláště 2 x 10^ g/mol až 5 x 10^ g/mol.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se velmi jednoduchým způsobem mohou vyrobit velmi jednotné mikročástice z ve vodě nerozpustných lineárních polysacharidů ve velkých množstvích, jaké se nezískají s podobnými komerčně dostupnými polysacharidy, jako je amylosa nebo škrob.
Předmětem předloženého vynálezu je tedy dále způsob výroby sférických mikročástic, které zcela nebo částečně sestávají z ve vodě nerozpustných lineárních polysacharidů, obzvláště 1,4-a-D-polyglukanu, rozpuštěním ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidů nebo 1,4-a-D-polyglukanu v rozpouštědle, vnesením roztoku do srážecího činidla, ochlazením vzniklé směsi a oddělením vytvořených mikročástic.
Obzvláště výhodně se smísí tento roztok a srážecí činidlo při teplotě v rozmezí 20 °C až 50 °C a směs se ochladí na teplotu v rozmezí 10 °C až -10 °C , výhodně 5 °C až -5 °C .
Jako rozpouštědlo se výhodně použije dimethylsulfoxid.
Jako srážecí činidlo se výhodně použije voda nebo vodné medium.
Při tom je výhodné, když se uvedený roztok připraví za přítomnosti jednoho nebo více polymerů, obzvláště biologicky odbouratelných polymerů a/nebo za přítomnosti jedné nebo více účinných látek.
Při další výhodné formě provedení se ve vodě rozpustné polysacharidy vyrobí enzymatickým zpracováním rozvětvených nebo vysoce rozvětvených polysacharidů.
í- Dimethylsulf oxid je výhodné rozpouštědlo pro rozpuštění lineárních polysacharidů; jako další rozpouštědla je mimo jiné možno uvést formamid, acetamid, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylmorfolin-N-oxid za přítomnosti vody, jakož i další N-substituované morfolin-N-oxidy a vodné· roztoky s vysokou nebo nízkou hodnotou pH. .
Jako srážecí činidlo je výhodná voda; proces se může ovlivnit použitím jiných rozpouštědel, která mohou vodu zcela nebo částečně nahradit, jako je například dichlormethan, přičemž se mimo jiné může řídit doba srážecího procesu a struktura povrchu částic.
Také jsou k tomu vhodné směsi vody s alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol a isopropylalkohol,
- které ovlivňují parametry procesu, jakož i vlastnosti získávaných částic.
Teplota během procesu srážení je všeobecně výhodně v rozmezí 0 °C až -10 °C , mohou se však použít také vyšší nebo nižší teploty.
Proces srážení se může provádět relativně pomalu přes noc nebo se může ovlivnit variací srážecího činidla a teploty .
0 • 0
0« •000 βί ··
Spolupoužitím vhodných přísad se dá dosáhnout vlivu na vlastnosti částic, jako je velikost, struktura povrchu a podobně, jakož i na vedení procesu. Vhodnými přísadami jsou například povrchově aktivní látky, jako je dodecylsulfát sodný nebo N-methylglukonamid a cukry, například fruktosa, sacharosa a glukosa.
Povrchově aktivní látky mohou být anionické, kationické nebo neionické povahy.
Základními příklady povrchově aktivních látek jsou polysorbáty (například Tveen^), alkylpolyglykolethery, ethylenoxid-propylenoxi-blokové polymery (například Pluronic^), alkylpolyglykolethersulfáty, alkylsulfáty (například již uvažovaný dodecylsulfát sodný) a glykolestery mastných kyselin. Přísady se výhodně přidávají do srážecího činidla .
Koncentrace lineárního polysacharidů v roztoku se může pohybovat v širokém rozmezí, činí výhodně 0,1 g polysacharidu na 1 ml rozpouštědla.
Možné jsou i jiné rozsahy, jako 0,05 g/ml až 0,2 g/ml nebo 0,02 g/ml až 0,5 g/ml .
Částice podle předloženého vynálezu mohou sestávat z alespoň jednoho lineárního polysacharidů a mohou obsahovat alespoň jednu účinnou látku. Povrch může být hladký nebo drsný.
Mikročástice mohou být vystavěny z jediné polysacharidové látky, obzvláště z 1,4-a-D-polyglukanu. Je ale také • 9 » 9 «
τ9 9
9 β«β« možné přimísit jiný lineární ve vodě nerozpustný polysacharid. Také se mohou použít jiné polymery, obzvláště jiné biokompatibilní polymery. Při tom závisí množství jiného polymeru nebo jiných polymerů, které se mohou přimísit, bez toho, že by se nevýhodně změnil sférický tvar a podobné dobré vlastnosti mikročástic, stále na přidaném polymeru. Množství může činit 10 % a více, v určitých případech také méně. ještě použitelné maximální množství se může lehce určit několika málo pokusy.
Částice mohou mít střední průměr (číselná střední hod nota) 1 nm až 100 pm , výhodně 100 nm až 10 pm, obzvláště výhodně 1 pm až 3 pm .
Částice vykazují charakteristiku průměru dw ku dn (dispersita) 1,0 až 10,0 , výhodně 1,5 až 5,0 a obzvláště výhodně 2,0 až 2,6 , přičemž dn = číselná střední hodnota průměru a dw = hmotnostní střední hodnota průměru.
Zde použité hodnoty průměru jsou definované následovně :
dn = Σ n^ x d^ / Σ n^ = číselná střední hodnota
O d = Σ n· x d,· / Σ n„· x d· = hmotnostní střední hodnota, přičemž n^ = počet částic s průměrem d^ , d^ = určený průměr , i = pořadový parametr.
Výraz hmotnost” zde neznamená váhu, ale hmotnostní průměr. Větší průměry získají vyšší směrnou hodnotu; exponenty 2 se silněji zdůrazní průměry větších částic.
Dispersita rozdělení průměrů u částic je definována j ako :
D = Vdn ·
Nejednotnost rozdělení průměrů je definována jako :
U = dw/dn - 1 = D - ! .
Čím blíže leží hodnota nejednotnosti nule, tím jednotnější jsou částice se zřetelem na rozdělení svojí velikosti . . ,
Mikročástice se mohou obzvláště také kvůli svému tvaru a velikosti výhodně využít v různých oblastech použití, buď jako takové v čisté formě nebo tak, že jsou v nich obsaženy účinné látky v nej širším slova smyslu, například ·- jako aditiva pro kosmetiku v mastech, pudrech, krémech, pastách a podobně,
- jako nosiče pro účinné látky ve farmaceutických a jiných aplikacích,
- jako kluzné prostředky, například pro uzavření pórů nebo vyhlazení hran,
- jako přísada do potravin, například jako plnící komponenta nebo pro zlepšení rheologických vlastností,
- jako aditivum pro zušlechtění například emulsních polymeo ru,
- jako pomocný prostředek pro oddělování, například při oddělování nečistot,
- jako tabletovací materiál, • · • ·
- jako nosič pro magnetické částice,
- jako plnidlo pro bioodbouratelné polymery nebo technické polymery pro kontrolu vlastností,
- jako aditiva pro kontrolu vlastností, například porosity, hmotnosti, barvy a podobně a
- jako standard částic pro kalibrování nebo určení velikosti částic neznámých materiálů.
Jako jednotlivé účinné látky nebo kombinace účinných látek je možno například uvést :
farmaceutické účinné látky, medikamenty, léčiva, peptidy, proteiny, nukleové kyseliny, vakciny, protilátky, steroidy, oligonukleotidy, aromatické látky, vonné látky, hnojivá, „agrotechnické účinné látky, jako jsou pesticidy, herbicidy, insekticidy a fungicidy, chemikálie se specielními vlastnostmi, jako jsou luminofory, emulgátory, tensidy, pigmenty, oxidační činidla, redukční činidla, fullereny a magnetické komplexy, například paramagnetické sloučeniny.
Dalším předmětem předloženého vynálezu je také použití výše popsaných mikročástic pro kontrolované, například retardované uvolňování účinných látek.
U způsobu se jedná o velmi jednoduchý postup. Parametry pro výrobu částic se mohou pohybovat v širokém rozmezí, jako je poměr rozpouštědla ke srážecímu činidlu, teplota během procesu srážení, koncentrace roztoku a rychlost přídavku roztoku ke srážecímu činidlu.
Částice se vyznačují vysokou jednotností se zřetelem ria svoji velikost a rozdělení svých průměrů.
Vzhledem k nerozpustnosti ve vodě výchozího polymeru,
00
0«
'0 · například 1,4-a-D-polyglukanu se dají uskutečnit výhodná využití, která nejsou závislá na rychlém rozrušení mikročástic a proto se mohou obzvláště výhodně využít v produktech, ve kterých je obsažena voda jako další komponenta.
Mikročástice se vyznačují schopností, že se mohou vystavovat vysokému mechanickému namáhání.
Obzvláště působí částice na základě své morfologie a jednotnosti při vyhlazování, například pórů.'
Výhodně v úvahu přicházející 1,4-a-D-polyglukan se může vyrobit různými způsoby. Velmi výhodná metoda je popsaná.ve VO 95/31 533 . Na závěry tohoto spisu se zde výslovně poukazuje.
Vynález je blíže objasněn pomocí dále uvedených příkladů provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba mikročástic z 1,4-a-D-polyglukanu
500 mg 1,4-a-D-polyglukanu se při teplotě asi 70 °C rozpustí ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu (DMSO, p.a. firmy Riedel-de-Haen). Tento dimethylsulfoxidový roztok se za míchání přikape do 100 ml redestilované vody a roztok se ponechá přes noc při teplotě 5 °C. Jemná mléčná suspense se potom odstřeďuje po dobu 15 minut při 3500 otáčkách za minutu a supernatant se oddekantuje. Usazenina se rozmíchá
•9 99 ·· • · • · • · * eeee v redestilované vodě a znovu se odstředí. Postup se ještě dvakrát opakuje, načež se suspense lyofilisuje. Získá se takto 311 mg bílých částic 1,4-a-D-polyglukanu, což odpovídá výtěžku 62 % bezbarvých mikročástic.
Příklad 2
Výroba mikročástic z amylosy, která byla separovaná z rostlin
500 mg amylosy (z brambor, EGA-Chemie) se při teplotě asi 70 °C rozpustí ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu (DMSO, p.a. firmy Riedel-de-Haen). Tento dimethylsulfoxidový roztok se za míchání přikape do 100 ml redestilované vody ,a roztok se ponechá přes noc při teplotě 5 °C. Vytvoří se bílá vločkovitá suspense. Další zpracování probíhá stejně, jako je popsáno v příkladě 1 . Získá se takto 210,3 mg bílé pevné látky (42% výtěžek) , u které se jedná o nepartikulární strukturu.
Příklad3
Výroba mikročástic z amylosy, která byla separovaná z rostlin
Tento pokus se provádí analogicky jako je popsáno v příkladě 2 . Použije se 500 mg amylosy firmy Merck (údaj výrobce : amylosa pro biochemické účely). Po stání přes noc se vytvoří bílá vločkovitá suspense. Další zpracování probíhá stejně jako je uvedeno v příkladě 1 . Získá se takto 60 mg bílé pevné látky (12% výtěžek) , jejíž morfologie a struktura je velmi voluminesní. Partikulární struktura se v tomto srovnávacím příkladě stejně jako v příkladě •99 • 9 • 99 • · * 9 • · 9 • · 9 » • · 9
9999 β 9 9 9 • · 9 9 • · 9 9 • 9 99 nepozoruj e.
Příklad 4 až 8
Výroba mikročástic ze škrobů, které byly separovány z různých rostlin
500 mg škrobu (specifikace viz tabulka 1) se při teplotě asi 70 °C rozpustí ve 2,5 ml dimethylsulfoxidu (DMSO, p.a. firmy Riedel-de-Haen). Nevytvoří se žádný roztok.
Směsi vytvoří vazké gely. Tyto se za míchání přidají do 100 ml redestilované vody, přičemž se gel rozrazí a roztok se ponechá přes noc při teplotě 5 °C. Vytvoří se silně zakalené suspense s velkým počtem bílých vloček. Další zpracování probíhá stejně, jako je popsáno v příkladě 1 . Výsledky jsou shrnuté v následující tabulce 1 . U všech srovnávacích příkladů 2 až 8 je zřejmé, že výsledky s nelineárními polysacharidy nebo podobnými výchozími materiály se výrazně liší od výsledků podle příkladu 1 podle předloženého vynálezu. Tvoří se zde bez vyjímky silné zákaly a/nebo velké vločky.
Partikulárně tvarované struktury se nedají pozorovat. Kromě toho jsou výtěžky pevné látky ve srovnávacích příkladech podstatně nižší ve srovnání s příkladem 1 .
··
Tabulka 1
Výsledky srážení různých DMSO-roztoků škrobu ve vodě
| Příklad | typ škorbu | podíl lineárního polysacha- ridu (%) | konsistence DMSO-roztoku | konsistence suspenze po srážení při 5 °C | navážka | výtěžek j |
| 1 | 1,4-a-D- poly- glukan*1 | 100 | čirý, nízko- viskosní roztok | j emná mléčná suspenze | 311,0 | 62 |
| 2 | amylosa*2 (EGA- Chemie) | 90 - 100 | po 2 dnech rozpuštěný, vysoce viskozní | jemná suspenze s vločkami | 210,3 | 42 |
| 3 | amylosa*2 (Merck) | 95 - 100 | po 2 dnech rozpuštěný, za tepla vysoce viskozní | jemná suspenze s vločkami | 60,0 | 12 |
| 4 | brambory Toffena™ (Sůd- stárke) | 20 | pevný gel, čirý | silný zákal | neoddě- litelné odstře- divkou |
*1 ve vodě nerozpustný *2 ve vodě rozpustný «· tc« e • « 9 · « * · * • ♦ · a • ♦ · ·
9· «·
Tabulka 1 (pokračování)
| Příklad | typ škorbu | podíl lineárního polysacha- ridu (%) | konsistence DMSO-roztoku | konsistence suspenze po srážení při 5°C | navážka | výtěžek |
| 5 | kukuřice Stárke (Merck) | 20 | vazký gel | lehký zákal, velké vločky | 83,8 | 17 |
| 6 | kukuřice Stárke C (National Starch) | 50 | vazký gel | silný zákal, žádné vločky | 101,7 | 20 |
| 7 | kukuřice Stárke HVII* (National Starch) | 70 | vazký gel | silný zákal, žádné vločky | 211,1 | 42 |
| 8 | hrách (Amylose KG) | 70 | vazký gel, zakalený | lehký zákal, velké vločky | 115,9 | 23 |
Příklad 9a a 9b
Výroba mikročástic z 1,4-a-D-polyglukanu ve velkém měřítku
a) 400 g 1,4-a-polyglukanu se při teplotě 60 °C rozpustí v průběhu 1,5 hodiny ve 2 1 dimethylsulfoxidu (DMSO,
p.a. firmy Riedel-de-Haen) , načež se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Tento roztok se potom po kapkách přidá za míchání do 20 1 redestilované vody pomocí v dělící nálevky v průběhu 2 hodin, načež se vsázka ponechá při teplotě 4 °C po dobu 44 hodin. Vytvoří se jemná suspense. Částice se oddělí tak, že se nejprve supernatant oddekantuje. Usazenina se rozmíchá a po malých částech se odstřeďuje (ultracentrifuga RC5C vždy po .5 minutách při 5000 otáčkách za minutu). Pevný zbytek se celkem třikrát rozmíchá s redestilovanou vodou a znovu se odstředí. Pevné látky se spojí a suspense asi 1000 ml se lyofilisuje (Christ Delta 1_24 KD). Isoluje se takto 283 g bílé pevné látky (výtěžek 71 %) .
b) Spojené supernatanty se ponechají přes noc při teplotě -18 °C , načež se provádí výše uvedené zpracování.
Získá se takto dalších 55 g bílé pevné látky (výtěžek 15 %) .
Celkový výtěžek tohoto procesu činí tedy 85 % bezbarvých mikročástic.
Příklad 10
Odsíření mikročástic
Pro oddělení v částicích zbylého dimethylsulfoxidu se ♦ · ·
postupuje následujícím způsobem. 100 g 1,4-a-D-polyglukanu z příkladu 9 se dá do 1000 ml deionisované vody a vsázka se ponechá za lehkého protřepávání po dobu 24 hodin. Oddělení částic se provede stejně, jako je popsáno v příkladě.
(ultracentrifuga RC5C : vždy 15 minut, 3000 otáček za minutu). Po lyofilisaci se získá 98,3 g produktu (98% výtěžek) . Stanovení síry pomocí elementární analysy dává následující hodnoty (zkušební metoda spalování a IR-detekce) :
<5í< Obsah síry v částicích z příkladu 9 : 6 % ± 0,1 % <· Obsah síry v částicích z příkladu 10 : < 0,01 % .
Příklad 11
Zkoušky pevných látek z příkladů 1 až 9 pomocí elektronové mikroskopie
Pro charakterisaci částic se provádí rastrová elektronová mikroskopie (REM)(Camscan S-4). Výsledky zkoušky jsou shrnuté v tabulce 2 . Při tom je zřetelné, že pouze při použití ve vodě nerozpustných lineárních polysacharidů (1,4-a-D-polyglukan) se získají sférické okrouhlé mikročástice. Naproti tomu vede použití jiných výchozích polymerů i pouze k voluminesním, vatovitým a ne partikulárním morfologiím, u nichž není dokazatelná dispersita. Struktura částic, získaných podle příkladu 1 , je patrná z obrázků 1 a 2 . , • 4 4 4 ββ
Tabulka 2
Charakteristika pevných látek a částic z příkladů 1 až 3 a 7 až 9
| Příklad | typ škrobu | podíl lineárního polysacharidu | vzhled částic |
| 1 | 1,4-a-Dpolyglukan*1 | 100 | okrouhlé separované částice |
| 2 | amylosa*2 (EGA-Chemie) | 90 - 100 | vločkovité voluminesní vatovité částice (tj. neseparované částice) |
| 3 | amylosa*2 (Merck) | 95 - 100 | vločkovité voluminesní vatovité částice (tj. neseparované částice) . |
| 7 | kukuřice Hylon VII (National Starch Chemistry) | 70 | vločkovité vatovité částice (tj. neseparované částice) |
| 8 | hrách (Amylose KG) | 70 | vločkovité vatovité částice (tj. neseparované částice) |
| 9a | 1,4-a-D- polyglukan*1 | 100 | okrouhlé separované částice |
| 9b | 1,4-a-D- polyglukan*1 | 100 | okrouhlé separované částice |
*1 ve vodě nerozpustný *2 ve vodě rozpustný φ
• · »
Příklad 12
Zkouška rozdělení velikostí částic z příkladů 1 a 9
Pro charakterisaci rozdělení velikostí částic z příkladů 1 a 9 se provádí zkoušky pomocí přístroje mastersizer (firma Malvern Instruments). Zkouška se provádí ve Fraunhoferově modusu (vyhodnocení : multimodální, počet) při hustotě 1,080 g/cmJ a objemové koncentraci v oblasti 0,012 % až 0,014 % . Výsledky této zkoušky jsou shrnuté v tabulce 3 a ukazují vysokou jednotnost mikročástic.
Příklad 13
In-vitro produkce 1,4-a-D-polyglukanu v biokatalytickém procesu za pomoci amylocukrasy
Do patnáctilitrové sterilisované nádoby (sterilisace parou) se dá 10 1 20% roztoku sacharosy, načež se najednou přidá enzymový extrakt, obsahující amylocukrasu. Enzymová aktivita činí při tomto experimentu 16 jednotek. Aparatura se opatří rovněž sterilisovaným míchadlem, nádoba se uzavře a obsah se míchá při teplotě 37 °C . Již po několika hodinách se tvoří bílá sraženina. Reakce se ukončí po 180 hodinách. Sraženina se odfiltruje a pro oddělení nízkomolekulárních cukrů se pětkrát promyje vodou. Sraženina na filtru se suší při teplotě 40 °C v sušárně za vakua membránové vývěvy (firmy Vacuubrand GmbH & Co, CVC 2). Hmotnost produktu činí 685 g (výtěžek 69 %) . Takto získaný 1,4-a-D-polyglukan se může přímo použít pro charakterisaci a pro výrobu mikročástic.
• ·
Přikladl 4
Charakterisace ve vodě nerozpustného 1,4-a-D-polyglukanu z příkladu 13 , syntetisovaného pomocí amylocukrasy mg 1,4-a-D-polyglukanu z příkladu 13 se při teplotě místnosti rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO, p.a. firmy Riedel-de-Haen) a přefiltruje se (2 gm filtr). Část roztoku • T se injikuje na sloupec pro gelovou permeační chromatografii, přičemž se jako eluční činidlo použije dimethylsulf’ * oxid. Intensita signálu se měří pomocí RI-detektoru a vyhodnocuje se proti pullanovému standardu (firma Polymer Standard Systems). Hodnota toku činí 1,0 ml/min.
Měřením se zjistí číselný střed molekulové hmotnosti (M ) 14 200 g/mol a hmotnostní střed molekulové hmotnosti (M ) 29 500 g/mol. Toto odpovídá dispersitě 2,1 .
Tabulka3
Charakterisace průměru částic z příkladů 1 a 9
| Příklad | průměr | rozdělení částic | ||||
| dn*1 (gm) | j *2 dw (gm) | d«/<V3 | d(io %)*4 (gm) | d(50 %)*s (gm) | d(90 %)’6 (gm) | |
| 1 | 1,282 | 2,692 | 2,100 | 0,991 | 1,263 | 1,776 |
| 9a | 1,664 | 4,184 | 2,541 | 0,873 | 1,504 | 2,624 |
| 9b | 0,945 | 2,345 | 2,481 | 0,587 | 0,871 | 1,399 |
4« β β *-*-dn : hodnota číselného středu průměru *^d : hodnota hmotnostního středu průměru *^dw/dn : dispersita průměru částic *4d(10%) : 10 % všech částic má menší průměr než je uvedená hodnota *^d(50%) : 50 % všech částic má menší průměr než je uvedená hodnota *^d(90%) : 90 % všech částic má menší průměr než je uvedená hodnota
Claims (25)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sférické mikročástice se středním průměrem 1 nm až 100 μπι , sestávající zcela nebo částečně z alespoň jednoho ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidů.
- 2. Sférické mikročástice se středním průměrem 1 nm až 100 μιη , sestávající zcela nebo částečně z alespoň jednoho ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidů, který byl vyroben biotechnickým procesem.
- 3. Sférické mikročástice se středním průměrem 1 nm až 100 μπι podle nároku 2 , sestávající zcela nebo částečně z alespoň jednoho ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidu, který byl vyroben biokatalytickým procesem.
- 4. Sférické mikročástice se středním průměrem 1 nm až 100 μπι podle nároku 2 , sestávající zcela nebo částečně z alespoň jednoho ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidu, který byl vyroben fermentativním procesem.
- 5. Sférické mikročástice podle nároku 1 , sestávající zcela nebo částečně z 1,4-a-D-polyglukanu.
- 6. Mikročástice podle nároku 5 , vyznačující se tím, že 1,4-a-D-polyglukan byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci polysacharidsyntetas.
- 7. Mikročástice podle nároku 5 , vyznačující se tím, že 1,4-a-D-polyglukan • * • · 0 • ·· • · · · ·' · • 9 byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci škrobových syntetas.
- 8. Mikročástice podle nároku 5 , vyznačující se tím, že 1,4-a-D-polyglukan byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci glykosyltransferas.
- 9. Mikročástice podle nároku 5 , vyznačující se tím, že 1,4-a-D-polyglukan byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci a-l,4-glukantransferas.
- 10. Mikročástice podle nároku 5 vyznačující se t í m , že 1,4-a-D-polyglukan byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci glykogensyntetas.
- 11. Mikročástice podle nároku 5 , vyznačující se tím, že 1,4-a-D-polyglukan byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci amylocukras.
- 12. Mikročástice podle nároku 5 , vyzná č.u jící se tím, že 1,4-a-D-polyglukan byl vyroben biokatalytickým procesem za pomoci fosforylas.
- 13. Mikročástice podle nároku 1 , vyznačující se tím, že lineární polysacharidy byly vyrobeny enzymatickým zpracováním rozvětvených nebo vysoce rozvětvených pólysacharidů.
- 14. Mikročástice podle alespoň jednoho z nároků 1 až 13 se středním průměrem 100 nm až 10. μπι , výhodně 1 až 3 pm.• A
- 15. Mikročástice podle alespoň jednoho z nároků 1 až 14,vyznačující se tím, že mají úzké rozdělení průměru částic.
- 16. Mikročástice podle nároku 15 , vyznačující se tím, že mají dispersitu průměru částic dw ku dn 1,0 až 10,0 , výhodně 1,5 až 5,0C a obzvláště 2,0 až 2,6 .
- 17. Mikročástice podle alespoň jednoho z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuj í jeden nebo více polymerů, výhodně biologicky odbouratelných polymerů. - '
- 18. Mikročástice podle jednoho nebo více nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že dodatečně obsahuj í jednu nebo více účinných látek.
- 19. Způsob výroby sférických mikročástic, které zcela nebo částečně sestávají z ve vodě nerozpustných lineárních polysacharidů, obzvláště 1,4-a-D-polyglukanu, rozpuštěním ve vodě nerozpustného lineárního polysacharidů nebo 1,4-a-D-polyglukanu v rozpouštědle, vnesením roztoku do srážecího činidla, ochlazením při tom vzniklé směsi a oddělením vytvořených mikročástic.
- 20. Způsob podle nároku 19 , vyznačující se tím, že se roztok a srážecí činidlo smísí při teplotě v rozmezí 20 °C až 50 °C a směs se ochladí na teplotu v rozmezí 10 °C až -10 °C , výhodně 5 °C až -5 °C .0' ·99990 0'I
- 21. Způsob podle nároku 19 nebo 20 ,I vyznačující se tím, že se jako rozpouI štědlo použije dimethylsulfoxid.
- 22. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 19 až 21 , vyznačující se tím, že se jako srážecí činidlo použije voda nebo vodné medium.
- 23. Způsob podle alespoň jednoho z nároků 19 až 22 ,I vyznačující se t i m , že se roztok připraví za přítomnosti jednoho nebo více polymerů, obzvláště biologicky odbouratelných polymerů a/nebo jedné nebo více účinných látek.C řF.....‘ .)
- 24. Použití mikročástic podle alespoň jednoho z nároků1 až 18 , nebo vyrobených způsobem podle alespoň jednoho z nároků 19 až 23 , pro kontrolované uvolňování účinných látek.
- 25. Použití mikročástic podle alespoň jednoho z nároků 1 až 18 , nebo vyrobených způsobem podle alespoň jednoho í* z nároků 19 až 23 , jako standardu pro určení velikosti fe castic.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000730A CZ2000730A3 (cs) | 1998-08-20 | 1998-08-20 | Sférické mikročástice obsahující lineární '* i ^polysacharidy, způsob jejich výroby a jejich použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000730A CZ2000730A3 (cs) | 1998-08-20 | 1998-08-20 | Sférické mikročástice obsahující lineární '* i ^polysacharidy, způsob jejich výroby a jejich použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000730A3 true CZ2000730A3 (cs) | 2001-01-17 |
Family
ID=5469769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000730A CZ2000730A3 (cs) | 1998-08-20 | 1998-08-20 | Sférické mikročástice obsahující lineární '* i ^polysacharidy, způsob jejich výroby a jejich použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000730A3 (cs) |
-
1998
- 1998-08-20 CZ CZ2000730A patent/CZ2000730A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6703048B1 (en) | Spherical microparticles containing linear polysaccharides | |
| CN110897161B (zh) | 一种高荷载姜黄素的大豆多肽基纳米颗粒及其pH驱动制备方法与应用 | |
| Zou et al. | Preparation and drug release behavior of pH-responsive bovine serum albumin-loaded chitosan microspheres | |
| Tang et al. | Preparation of chitosan nanoparticles as carrier for immobilized enzyme | |
| Yao et al. | Microcapsules/microspheres related to chitosan | |
| Wang et al. | Preparation, characterization and applications of low-molecular-weight alginate–oligochitosan nanocapsules | |
| Dumitriu et al. | Polyionic hydrogels obtained by complexation between xanthan and chitosan: their properties as supports for enzyme immobilization | |
| EP2895198B1 (de) | Nichtkovalente selbstorganisierende hydrogelmatrix für biotechnologische anwendungen | |
| US20010051716A1 (en) | Method for preparing smooth-surface spherical microparticles completely or partially made of at least one water-insoluble linear polysaccharide and microparticles produced according to this method | |
| Poulain et al. | Microspheres based on inulin for the controlled release of serine protease inhibitors: preparation, characterization and in vitro release | |
| Akamatsu et al. | Size-controlled and monodisperse enzyme-encapsulated chitosan microspheres developed by the SPG membrane emulsification technique | |
| Kumar et al. | Cashew gum a versatile hydrophyllic polymer: a review | |
| CA2568944A1 (en) | Starch treatment process | |
| Strobel et al. | Control of physicochemical and cargo release properties of cross-linked alginate microcapsules formed by spray-drying | |
| Katti | Preparation of albumin microspheres by an improved process | |
| US6562459B1 (en) | Method for the production of spherical microparticles consisting totally or partly of at least one water insoluble polyglucan containing branches and microparticles produced according to said method | |
| Cerón et al. | Study of stability, kinetic parameters and release of lysozyme immobilized on chitosan microspheres by crosslinking and covalent attachment for cotton fabric functionalization | |
| Murphy et al. | A highly tuneable inverse emulsion polymerization for the synthesis of stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications | |
| Baimark et al. | Morphology and thermal stability of silk fibroin/starch blended microparticles. | |
| US6593470B1 (en) | Method for the production of small spherical particles containing at least one water-insoluble linear polysaccharide | |
| CN109770333B (zh) | 一种改性壳聚糖修饰的醇溶蛋白酶解物纳米粒子及其制备方法和应用 | |
| US20050208145A1 (en) | Grain fiber compositions and methods of use | |
| CN110498932B (zh) | 酪蛋白-果胶-原儿茶酸三元复合物、其制备方法及应用 | |
| AU2002224792B2 (en) | Method for producing microspherical crystallites from linear polysaccharides, corresponding microspherical crystallites and the use thereof | |
| Fu et al. | pH and temperature dual-responsive Pickering emulsion stabilized by alginate-based microgel particles for encapsulation of curcumin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |