CN1265658A - 5－萘－1－基－1,3－二噁烷衍生物、它们的制备方法以及它们在治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

通式(Ⅰ)的化合物,其中R1代表烷基,V代表氢原子、线性或分支烷基、环烷基、环烷基甲基、在苯环上任选取代的苯基烷基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基或在氮上任选单取代或双取代的氨基甲酰基甲基,W代表羧基甲基、烷氧基羰基甲基、在氮上任选单取代或双取代的氨基甲酰基甲基、任选含有氧或硫原子的4－至7－元环基团、或吡啶基甲基、1－甲基吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基或1,3－噻唑基甲基,或者V和W与氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或1,2,3,4－四氢异喹啉基。治疗学上的应用。

Description

5-萘-1-基-1，3-二噁烷衍生物、它们的制备方法 以及它们在治疗中的应用
本发明涉及通式(I)的化合物
Figure A9880781700051
其中R1代表烷基，V代表氢原子、线性或分支烷基、环烷基、环烷基甲基、在苯环上任选取代的苯基烷基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基或在氮上任选单取代的或双取代的氨基甲酰基甲基，W代表羧基甲基、烷氧基羰基甲基、在氮上任选单取代的或双取代的氨基甲酰基甲基、任选含有氧或硫原子的4-至7-元环基团、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、1-甲基吡咯-2-基甲基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基或1，3-噻唑-2-基-甲基，或者V和W与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
本发明的化合物尤其与通式(IA)、(IB)、(IC)和(ID)的一种相一致。
Figure A9880781700061
在通式(IA)中，R1代表氢原子、线性或分支(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或在苯环上任选取代的苯基(C1-C3)烷基，R2代表氢原子、线性或分支(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或在苯环上任选取代的苯基(C1-C3)烷基，R3代表羟基或(C1-C4)烷氧基或通式NR4R5基团，其中R4和R5相互独立，每个均代表氢原子、线性或分支(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基甲基。
通式(IA)的化合物能够以顺式或反式立体异构体或这些异构体的混合物形式存在；它们也能以游离碱或酸加成盐的形式存在。
通式(IA)的化合物能通过以下描述的多种方法制备。
按照第一种变式，通过以下流程A来说明，根据J.Am.Chem.Soc.(1976)983237中描述的方法，在100至150℃温度时，于极性非质子传递溶剂如N-甲基吡咯烷酮中，在硫化钠存在下使式(IIA)的酰胺脱烷基化，得到式(IIIA)的酰胺。
然后在极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，于碱如碳酸钾存在时，使用通式R1-X的衍生物(其中R1如上述定义但不是氢原子，X代表卤原子或相当的基团)使这种酰胺烷基化，以便获得通式(IVA)的酰胺。流程A
然后在25到100℃，于质子溶剂如水或脂族醇中，在碱性介质如氢氧化钠(soude)中水解该酰胺，以获得相应的伯胺，此后，在本领域技术人员已知的还原胺化作用条件下，于还原剂如氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在时，该伯胺用通式R6-CHO的醛(其中R6是基团R2的低级同系物)处理，以获得通式(VA)的胺。
然后使通式(VA)的胺与溴代乙酸乙酯反应，以获得通式(IA)的化合物，其中R1和R2代表烷基、环烷基、环烷基烷基或苯基烷基，R3代表乙氧基。如果需要的话，随后可将该获得的化合物皂化，以使其转化为相应的酸，或者使该化合物与通式HNR4R5的胺(其中R4和R5如上述定义)反应，以使其转化为酰胺。这些反应的条件是标准的，并且是本领域中技术人员所熟知的。
按照另一变式，通式(IA)的酰胺(其中R1和R2代表烷基或苯基烷基)可通过使通式(VA)的胺直接与通式(VIA)的α-卤代链烷酰胺(alcanamide)反应来获得，
Figure A9880781700091
其中X代表氯或溴原子，R4和R5如上述定义。该反应条件是本领域中技术人员所熟知的。
按照第三种变式，通式(VA)的胺(其中R1代表环丙基甲基，R2代表烷基或苯基烷基)既可通过相应的链烷酰胺的还原来制备(专利申请EP-461958已描述)，也可通过将所述链烷酰胺水解为伯胺，随后在N-单烷基化作用条件下处理这些胺来制备。所有这些反应均按照本领域中技术人员所熟知的方法进行。
最后，按照最后的变式，通式(IA)的化合物(其中R1代表氢原子)可通过使用在N，N-二甲基甲酰胺中的硫化钠将相应的化合物脱甲基来制备，在所述式中R1代表甲基，专利申请FR-2742152已描述。
以下实施例阐明了通式(IA)的多种化合物的制备方法。微量元素分析和IR及NMR光谱分析进一步证实了所得化合物的结构。
在实施例标题的括号中标出的序号与后面给出的表A的第一栏中的序号相对应。
在化合物名称中，连字符号“-”形成名称的部分，并且破折号“_”仅表示线末尾的删节；如果不存在删节，则应将其除去，并且既不能用正常连字符号也不能用空格代替。实施例1A(化合物序号2A)2-[[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙基氨基]-N-(环丙基-甲基)乙酰胺。1A.1.5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-N-乙基-1，3-二噁烷-2-丙胺
将悬浮于30ml四氢呋喃中的0.8g的氢化铝锂导入250ml双颈圆底烧瓶中，于回流下加热该混合物，加入溶于200ml四氢呋喃的4.0g(10.43mmol)N-[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺溶液，并在回流下加热4小时。
冷却该混合物，缓慢加入3.5ml(2当量)0.1M酒石酸钠钾水溶液，搅拌该混合物，并在减压下蒸发溶剂。获得4.55g油状产物，该产物用于随后的步骤中。1A.2.2-[[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙基氨基]-N-(环丙基-甲基)乙酰胺
将0.23ml(2.6mmol)环丙基甲胺、20ml二噁烷和0.36ml三乙胺导入250ml圆底烧瓶中，滴加氯乙酰氯(0.21ml，2.6mmol)的二噁烷(5ml)溶液，并在室温搅拌该混合物8小时。
加入30ml水、1g碳酸钾和1.0g(2.7mmol)5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-N-乙基-1，3-二噁烷-2-丙胺，在80℃加热该混合物8小时，并在室温放置过夜。
加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，用水和盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得0.5g油状产物，将其溶于丙-2-醇中，加入8ml0.1M的盐酸丙-2-醇液，蒸发溶剂，残余物自二异丙基醚中重结晶。
最终分离出0.2g盐酸盐。
熔点：74-76℃。实施例2A(化合物序号3A)N-环丙基-2-[[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙基氨基]-乙酰胺。2A.1.氯代-N-环丙基乙酰胺
将溶于10ml二噁烷中的2g(17.7mmol)氯乙酰氯溶液导入100ml圆底烧瓶中，滴加1g(17.7mmol)环丙胺，在室温搅拌该混合物2小时。
加入碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯，分离出有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，在减压下蒸发溶剂，获得0.7g白色固体。
减压下浓缩含水相，残余物在乙醇中进一步处理，又获得1.22g白色固体，即总共1.92g化合物，将其直接用于随后的步骤中。2A.2.N-环丙基-2-[[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙基氨基]-乙酰胺
将溶于20ml乙腈中的0.69g(1.87mmol)5-[6-(环丙基-甲氧基)萘-1-基]-N-乙基-1，3-二噁烷-2-丙胺溶液、0.37g(2.77mmol)2-氯代-N-环丙基乙酰胺和0.26g碳酸钾导入100ml圆底烧瓶中，并在70℃加热该混合物4小时。
冷却该混合物，加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。自二异丙基醚中重结晶后，分离出0.2g白色固体。
熔点：87-89℃。实施例3A(化合物序号17A)2-[[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]甲基氨基]-N-(环丙基-甲基)乙酰胺。3A.1.5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-丙胺
将30.0g(78.23mmol)N-[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]-乙酰胺、330ml乙醇和300ml30％氢氧化钠导入1000ml圆底烧瓶中，并在110℃加热该混合物24小时。
倾析分离乙醇相，浓缩该乙醇相，加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。获得30.44g油状产物，该产物直接用于随后的步骤中。3A.2.5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-N-甲基-1，3-二噁烷-2-丙胺
将2.4ml(25.3mmol)乙酐导入50ml圆底烧瓶中，滴加1ml(26.5mmol)甲酸，并在50℃油浴中加热该混合物2小时。
将加热装置移走，加入2.5ml无水四氢呋喃，搅拌该混合物，在温度不超过40℃下滴加5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-丙胺(6.0g，17.5mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液，并在室温持续搅拌过夜。
减压下蒸发溶剂，残余物在甲苯中进一步处理，减压下蒸发该溶液，并干燥该残余物。
获得5.84g(15.8mmol)白色固体。
在250ml圆底烧瓶中将该固体溶解于40ml四氢呋喃中，在回流温度和氩气下加入氢化铝锂(1.2g)的四氢呋喃(43ml)混悬液，保持回流4小时。
在冰水浴中冷却该混合物，滴加9ml酒石酸钠钾，并持续搅拌过夜。过滤该混合物，并在减压下浓缩该滤液，获得5.89g油状产物。
将0.23g该产物溶于丙-2-醇中，用1当量盐酸的丙-2-醇处理后，最终分离出0.188g盐酸盐。
熔点：144-148℃。3A.3.2-[[3-[5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]甲基氨基]-N-(环丙基-甲基)乙酰胺
将0.24ml(2.81mmol)环丙烷甲胺、20ml二噁烷和0.4ml三乙胺导入250ml圆底烧瓶中，滴加氯乙酰氯(0.22ml，2.81mmol)的二噁烷(10ml)溶液，并在室温搅拌该混合物9小时。
加入30ml水、1g碳酸钾和1g(2.81mmol)5-[6-(环丙基甲氧基)萘-1-基]-N-甲基-1，3-二噁烷-2-丙胺，并在80℃加热该混合物3小时。
将其冷却，加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。获得0.62g产物，将其溶于乙醇中。用1当量草酸处理后，分离出0.5g白色固体。
熔点：156-158℃。实施例4A(化合物序号19A)2-[[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酰胺。4A.1.N-[3-[5-(6-羟基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺
在氮气下将3.4g(9.9mmol)N-[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺和20ml1-甲基-2-吡咯烷酮导入250ml圆底烧瓶中，搅拌该混合物，加入3.86g(49.5mmol)硫化钠，并在150℃油浴中加热该混合物过夜。
使该混合物冷却到25℃，加入50ml乙酸乙酯和50ml水，分离出有机相，将10％盐酸加入到含水相中使pH＝4，并再次用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
该纯化的部分用戊烷、超声、乙酸乙酯和二异丙基醚处理。最终分离出1.87g固体。
熔点：135-137℃。4A.2.N-[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺
将溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺中的4.5g(13.7mmol)N-[3-[5-(6-羟基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺溶液、2.8g碳酸钾和1.53ml(20.5mmol)溴乙烷导入250ml圆底烧瓶中，并在室温搅拌该混合物过夜。
减压下蒸发溶剂，通过甲苯带走，残余物在水和乙酸乙酯中进一步处理，过滤分离出固体。用水和乙酸乙酯漂洗后，干燥，获得2.74g固体。
倾析后，洗涤有机相，干燥，过滤并蒸发溶剂，进一步获得1.7g固体，即总共4.44g化合物。
使0.3g该产物自6/4的乙醇和水的混合液中重结晶，最终分离出0.2g化合物。
熔点：140-142℃。4A.3.5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺
将溶于49ml乙醇中的4.1g(11.4mmol)N-[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺和43.4ml30％氢氧化钠导入250ml圆底烧瓶中，并将该混合物在回流下加热24小时。
使其冷却，通过倾析分离出乙醇相，浓缩该层相，残余物在水中进一步处理，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱层析纯化，用90/10/1的二氯甲烷、甲醇和氨水混合液洗脱。
获得1.87g固体，该产物可直接用于随后的步骤中。
其盐酸盐是从0.1N盐酸的丙-2-醇溶液中制备的。
熔点：180-183℃。4A.4.5-(6-乙氧基萘-1-基)-N-(苯基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺
将溶于450ml甲醇中的1.63g(5.17mmol)5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺溶液导入配有Dean-Stark装置的1000ml圆底烧瓶中，随后加入0.604g(5.69mmol)苯甲醛，将该混合物回流下加热至其减少为初始容积的1/3。
使该混合物冷却，将其置于冰浴中，分批加入1.56g(41.3mmol)氢硼化钠，并搅拌该混合物过夜。
减压下蒸发溶剂，白色残余物在水和乙酸乙酯中进一步处理，有机相用水洗涤两次，用乙酸乙酯洗涤一次，用硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余油状物通过硅胶柱层析纯化，用95/5的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得1.15g碱，取0.1g该产物来制备盐酸盐，即将其溶于热的丙-2-醇中，加入2.46ml0.1N盐酸的丙-2-醇液，减压下蒸发溶剂，残余物用二异丙基醚中研磨，脱水并真空干燥。分离出0.97g盐酸盐。
熔点：206-208℃。4A.5.2-[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酰胺
将溶于7ml乙腈中的0.5g(1.23mmol)5-(6-乙氧基萘-1-基)-N-(苯基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺溶液、0.17g(1.23mmol)碳酸钾、0.055g(0.369mmol)碘化钠和0.138g(1.47mmol)2-氯乙酰胺导入50ml圆底烧瓶中，并将该混合物在回流下加热5小时。使该混合物冷却，加入水和乙酸乙酯，分离出有机相，再一次萃取含水相，有机相用水洗涤两次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用99/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得0.590g黄色油状形式的纯碱，将其溶于热的丙-2-醇中，加入12.3ml0.1N盐酸的丙-2-醇液。减压下蒸发溶剂以后，残余物用二异丙基醚中研磨，脱水并真空干燥，分离出0.54g盐酸盐。
熔点：190-193℃。实施例5A(化合物序号20A)2-[[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]-N-甲基乙酰胺。5A.1.2-[[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酸乙酯
将悬浮于15ml乙腈中的0.5g(1.23mmol)5-(6-乙氧基萘-1-基)-N-(苯基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、0.42g(3.07mmol)碳酸钾和0.2ml(1.84mmol)2-溴乙酸乙酯加入50ml圆底烧瓶中，并在60℃加热该混合物2.5小时。
加入20ml水和15ml乙酸乙酯，分离出有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。获得0.58g油状产物，该产物可直接用于随后的步骤中。5A.2.2-[[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]-N-甲基乙酰胺
将0.58g(1.18mmol)2-[[3-[5-(6-乙氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酸乙酯溶于几毫升乙醇中，加入5ml33％甲胺的乙醇液，并将该混合物置于50℃烘箱中7天。
减压下蒸发溶剂，获得0.8g油状产物，该产物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，获得0.5g油状形式的纯碱。
用10.5ml0.1N盐酸的丙-2-醇液处理后，蒸发溶剂，用二异丙基醚中研磨，过滤并干燥，最终分离出0.37g盐酸盐。
熔点：88-90℃。实施例6A(化合物序号23A)2-[[3-[5-[6-(环戊氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酰胺。6A.1.N-[3-[5-[6-(环戊氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺
用4.5g(13.6mmol)N-[3-[5-(6-羟基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺和3.0g(20.1mmol)溴环戊烷开始，在与实施例4A.2.中描述的那些类似的条件下，但是在80℃下进行操作，获得4.88g粗制化合物。0.388g该化合物通过硅胶柱层析纯化，用90/10的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。从乙醇和水的混合液中重结晶以后，再在五氧化二磷存在下干燥，分离出0.22g化合物。
熔点：136-137℃。6A.2.5-[6-(环戊氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-丙胺
用4.5g(11.3mmol)N-[3-[5-(6-环戊氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺开始，在与实施例4A.3.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得1.52g碱，随后获得1.15g盐酸盐。6A.3.5-[6-(环戊氧基)萘-1-基]-N-(苯基-甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺
用0.59g(1.66mmol)5-(6-环戊氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.194g(1.82mmol)苯甲醛开始，在与实施例4A.4.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得0.48g碱，由该碱制备出0.435g盐酸盐。
熔点：186-190℃。6A.4.2-[[3-[5-[6-(环戊氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酰胺
用0.710g(1.59mmol)5-(6-环戊氧基萘-1-基)-N-(苯基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.178g(1.9mmol)2-氯乙酰胺开始，在与实施例4A.5.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得0.640g油状形式的碱，由该碱制备出0.628g盐酸盐。熔点.212-215℃。实施例7A(化合物序号26A)2-[[3-[5-[6-(苯基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酰胺。7A.1.N-[3-[5-[6-(苯基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺
用4.2g(12.75mmol)N-[3-[5-(6-羟基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺和1.82ml(15.3mmol)(溴甲基)苯开始，在与实施例4A.2.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得4.67g产物，0.3g该产物从6/4的乙醇和水的混合液中重结晶，获得0.15g白色固体。
熔点：138-140℃。7A.2.5-[6-(苯基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-丙胺
用4.06g N-[3-[5-[(6-苯基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基]乙酰胺开始，在与实施例4A.3.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得3.2g油状产物，该产物可直接用于随后的步骤中。7A.3.5-[6-(苯基甲氧基)萘-1-基]-N-(苯基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺
用1.13g(2.99mmol)5-[6-(苯基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.317g(2.99mmol)苯甲醛开始，然后用0.904g(23.9mmol)氢硼化钠，在与实施例4A.4.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得0.41g碱，取0.1g该碱，获得0.090g盐酸盐。
熔点：185-189℃。7A.4.2-[[3-[5-[(6-苯基甲氧基)萘-1-基]-1，3-二噁烷-2-基]丙基](苯基甲基)氨基]乙酰胺
用0.30g(0.64mmol)5-[6-(苯基甲氧基)萘-1-基]-N-(苯基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.072g(0.768mmol)2-氯乙酰胺开始，在与实施例4A.5.中描述的那些类似的条件下进行操作，获得0.310g油状形式的碱，由该碱制备出0.285g盐酸盐。
熔点：170-175℃。
下列表A说明了通式(IA)的多种化合物的化学结构和物理特性。
在“R1”、“R2”和“R3”栏中，cC3H5代表环丙基，cC5H9代表环戊基，C6H5代表苯基。
在“盐”栏中，“-”代表碱形式的化合物，“ox”代表草酸盐(或乙二酸盐)，“fum”代表富马酸盐(或(E)-2-丁烯二酸盐)，“HCl”代表盐酸盐；括号中表示酸/碱摩尔比。
在“熔点(℃)”栏中，“(d)”代表分解熔点。
所有化合物均是反式立体异构体(1HNMR)。
                                    表A
Figure A9880781700191
  序号 R1 R2   R3 盐   熔点(℃)
  1A2A3A4A5A6A7A8A9A10A -CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5 -CH2CH3-CH2CH3-CH2CH3-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5   -NHCH3-NHCH2cC3H5-NHcC3H5-NH2-NHCH3-NHCH2cC3H5-NHcC3H5-OCH2CH3-NH2-NHCH3 -HCl(1∶1)-HCl(1∶1)HCl(1∶1)-HCl(1∶1)HCl(1∶1)--   90-9274-7687-8963(d)78-8092-9680-8266-68135-137115-117
 11A12A13A14A15A16A17A18A19A20A21A22A23A24A25A26A27A28A29A30A31A32A33A34A   -CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2cC3H5-CH2CH3-CH2CH3-CH(CH3)2-CH(CH3)2-cC5H9-(CH2)3CH3-(CH2)3CH3-CH2C6H5-(CH2)3CH3-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5H-cC5H9-cC5H9-CH2CH3   -CH2C6H5-CH2C6H5-CH3-CH3-CH3-CH3-CH3-CH2CH3-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH2C6H5-CH3-CH3-CH2C6H5-CH3-CH2C6H5-CH2C6H5-CH3-CH3 -NHCH2cC3H5-NHcC3H5-OCH2CH3-NH2-NHCH3-NHcC3H5-NHCH2cC3H5-NH2-NH2-NHCH3-NH2-NHCH3-NH2-NH2-NHCH3-NH2-NH2-NHCH3-NHCH3-NH-NH2-NHCH3-NH2-NH2 HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)-HCl(1∶1)ox.(1∶1)-HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)ox.(1∶1)HCl(1∶1)---HCl(1∶1)---fum(1∶1)   84-8690-92128-13098-11094-9692-94156-158127-129190-19388-90174-17688-90212-215192-19568-70170-175120-121114-116108-11075-8590(d)116-118138-140161-162
在通式(IB)中，R代表氢原子或代表通式CH2COY基团，其中Y代表羟基或(C1-C4)烷氧基，或者通式CH2CONR1R2基团，其中R1和R2相互独立，每个均代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表氧或硫原子或CH2基团，m代表0或1，以及n代表0、1或2。
通式(IB)的化合物能够以顺式或反式立体异构体或这些异构体的混合物形式存在；另一方面，由于与氮原子连接的环的手性的缘故，某些化合物能以非对映异构体和/或对映体的形式存在。它们也能以游离碱或酸加成盐的形式存在。
通式(IB)的化合物能通过以下流程B所描述的方法制备。
在作为催化剂的溶于乙醚中的干燥盐酸存在下，在回流的非质子溶剂如甲苯中，使式(IIB)的2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇与式(IIIB)的4，4-二乙氧基丁胺反应，以获得式(IVB)的5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺，然后在本领域技术人员已熟知的还原胺化作用条件下，在中性或酸性介质中，于还原剂如氢硼化钠或其它相当的试剂存在时，使该化合物与通式(VB)的酮反应，其中X、m和n如上述所定义。当R代表氢原子时，获得的通式(IBa)的化合物与通式(IB)相符合。
流程B
如果需要的话，随后可在碱如碳酸钾存在时、在极性非质子传递溶剂中将通式(IBa)的化合物用(C1-C4)烷基的2-溴乙酸酯烷基化，以获得通式(IBb)的化合物，其中Y代表(C1-C4)烷氧基。
如果需要的话，该化合物可在本领域中技术人员所熟知的条件下皂化，以获得通式(IBb)的化合物，其中Y代表羟基。当R1代表通式CH2COY基团时，通式(IBb)相当于通式(IB)。
如果需要的话，随后使通式(IBb)的化合物与通式HNR1R2的胺反应，其中R1和R2如上述所定义，以获得通式(IBc)的酰胺。该反应条件是标准的，并且是本领域技术人员所熟知的。
在碱如碳酸钾存在时，在极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过用通式Z-CH2-CO-NR1R2的卤化物(其中Z代表氯或溴原子，R1和R2如上述所定义)烷基化作用，也能直接由通式(IBa)的化合物获得通式(IBc)的酰胺。
在专利申请EP-0461958中已描述了式(IIB)的2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇。4，4-二乙氧基丁胺和通式(VB)的酮均有市售。
以下实施例详细描述了通式(IB)的多种化合物的制备方法。微量元素分析和IR及NMR光谱分析进一步证实了所得化合物的结构。在标题的括号中标出的化合物序号与后面给出的表B中的序号相对应。实施例1B(化合物序号1B)2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]乙酸乙酯盐酸盐。1B.1.5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐
将7.56g(32.5mmol)2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇、6.8g(42.1mmol)4，4-二乙氧基丁胺和70ml氯代烃依次导入含有300ml甲苯的1L圆底烧瓶中，并将该混合物在回流下加热2小时。
冷却该混合物，通过过滤收集沉淀物并用乙醚漂洗。
获得12.2g米黄色固体形式的粗制盐酸盐。
熔点：224-226℃。1B.2.N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺
在500ml圆底烧瓶中将3.0g(9.95mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺溶于250ml乙醇中，加入1.32g(9.95mmol)2，3-二氢-1H茚-1-酮，并将该混合物在回流下加热过夜。
使该混合物冷却，加入2g氢硼化钾，持续搅拌2小时30。加入100ml水，并用50ml乙酸乙酯萃取该混合物三次。从有机相蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得2.79g油状产物。1B.3.2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]乙酸乙酯盐酸盐
将1.88g(4.5mmol)N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、0.8g(5.8mmol)碳酸钾、0.96g(5.8mmol)2-溴乙酸乙酯、催化量的碘化钠和35mlN，N-二甲基甲酰胺导入250ml圆底烧瓶中，并在60℃加热该混合物3小时。
加入100ml水，并用150ml乙酸乙酯萃取该混合物三次，用氯化钠水溶液和碳酸氢钠水溶液依次洗涤有机相。干燥并蒸发溶剂以后，获得3.5g油状产物，该产物通过硅胶柱层析纯化，采用从5％到10％的乙酸乙酯的环己烷液梯度洗脱，获得1.97g纯碱，取其0.55g(1mmol)采用11ml0.1N盐酸的丙-2-醇溶液以制备盐酸盐。在乙醚中洗涤以后，分离出0.44g盐酸盐。
熔点：88-90℃。实施例2B(化合物序号2B)2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐。
将1.42g(2.8mmol)2-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]乙酸乙酯导入250ml圆底烧瓶中，加入30ml33％甲胺的乙醇溶液，并在室温搅拌该混合物2天。减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，获得1.16g油状产物。
采用24ml0.1N盐酸的丙-2-醇溶液来制备其盐酸盐。在乙醚中洗涤以后，分离出0.98g盐酸盐。
熔点：112-114℃。实施例3B(化合物序号6B)5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺富马酸盐。
将3.0g(9.95mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、90ml乙醇和1.45g(9.95mmol)3，4-二氢萘-1-基(2H)-酮导入250ml圆底烧瓶中，并将该混合物在回流下加热48小时。
使该混合物冷却，加入3g(55.6mmol)氢硼化钾，并在室温搅拌该混合物2天。
加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机相用水洗涤并干燥，减压下蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷中进一步处理，减压下蒸发溶剂。
获得4.86g油状产物，该产物通过硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得1.6g碱，取其0.4g，在6ml乙醇和0.11g富马酸中制备富马酸盐。分离出0.27g盐。
熔点：134-136℃。实施例4B (化合物序号9B)2-[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](1，2，3，4-四氢萘-1-基)氨基]乙酰胺盐酸盐。
将0.85g(1.97mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、20ml乙腈、0.28g(2.99mmol)2-氯乙酰胺、0.54g(3.94mmol)碳酸钾和0.29g(1.9mmol)碘化钠导入250ml圆底烧瓶中，并将该混合物在回流下加热4小时。加入50ml水和25ml乙酸乙酯，分离出有机相，用25ml乙酸乙酯萃取含水相两次以上，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得0.6g碱，采用0.1N盐酸的丙-2-醇溶液可制备0.25g盐酸盐。
熔点：142-143℃。实施例5B(化合物序号13B)N-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐。
将2g(6.6mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺导入250ml圆底烧瓶中，加入150ml乙醇和0.983g(6.6mmol)3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮，并将该混合物在回流下加热过夜。
冷却该混合物，加入2g氢硼化钠，搅拌该混合物1小时，加入100ml水，用75ml乙酸乙酯萃取该混合物四次，减压下蒸发溶剂，并在减压下干燥残余物。
获得2.98g固体，该固体通过硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，获得1.3g淡黄色油状形式的碱。
取0.30g该碱，采用5ml0.1M盐酸的丙-2-醇溶液制备其盐酸盐。用二异丙醚洗涤并干燥后，获得0.08g盐酸盐。
熔点：172-173℃。实施例6B(化合物序号14B)2-[(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]氨基]乙酰胺盐酸盐。
用0.5g(1.15mmol)N-(3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.16g(1.72mmol)2-氯乙酰胺开始，在与实施例4B中描述的那些类似的条件下进行操作，层析以后，获得0.37g碱性化合物，从中获得0.17g盐酸盐。
熔点：165-166℃。
下列表B说明了通式(IB)的多种化合物的化学结构和物理特性。
在“盐”栏中，“-”代表碱的形式的化合物，“fum”代表富马酸盐(或(E)-2-丁烯二酸盐)，“ox”代表草酸盐(或乙二酸盐)，“HCl”代表盐酸盐；括号中表示酸/碱摩尔比。
                                   表B
Figure A9880781700281
  序号 R   X   m   n 盐   熔点(℃)
  1B2B3B4B5B6B7B8B9B10B11B12B13B14B15B16B17B18B19B20B21B22B23B -CH2CO2CH2CH3-CH2CONHCH3H-CH2CO2CH2CH3-CH2CONHCH3H-CH2CO2CH2CH3-CH2CONHCH3-CH2CONH2-CH2CO2CH2CH3-CH2CONH2-CH2CONHCH3H-CH2CONH2-CH2CONHCH3H-CH2CO2CH2CH3-CH2CONHCH3-CH2CONH2H-CH2CO2H-CH2CO2HH   CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2OOOSSSCH2CH2CH2OCH2   00111000011100000001000   11000222211122222211221 HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)ox.(1∶1)fum.(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)fum.(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)-HCl(1∶1)--HCl(1∶1)   88-90112-114220-22177-7984-86134-13677-7998-110142-14374-76208-21082-122172-173165-166117-119192-19366-68114-116106-108211-21390-92108-112124-125
(*)其中与氮原子连接的碳原子是手性的化合物是外消旋的。在“盐”栏中，“-”代表碱形式的化合物，“fum”代表富马酸盐(或(E)-2-丁烯二酸盐)，“HCl”代表盐酸盐；括号中表示酸/碱摩尔比。熔点m.p.(℃)在最后一栏中给出。
在通式(IC)中，R1代表氢原子或代表通式CH2COY基团，其中Y代表羟基或(C1-C4)烷氧基，或者通式CH2CONR4R5基团，其中R4和R5相互独立，每个均代表氢原子或(C1-C4)烷基，以及R2代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-甲基吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基或1，3-噻唑-2-基，其各式如下：
通式(IC)的化合物能够以顺式或反式立体异构体或这些异构体的混合物形式存在；它们也能以游离碱或酸加成盐的形式存在。
通式(IC)的化合物能通过以下流程C所描述的方法制备。
流程C
Figure A9880781700301
在作为催化剂干燥盐酸的乙醚溶液存在时，在回流的非质子溶剂如甲苯中，使式(IIC)的2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇与式(IIIC)的4，4-二乙氧基丁胺反应，以获得式(IVC)的5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺，然后于25到60℃并除去反应时形成的水下，在质子溶剂如甲醇中，使其与通式(VC)的醛(其中R2如上述所定义)反应，再在本领域技术人员已熟知的还原胺化作用条件下，在中性或酸性介质中，采用还原剂如氢硼化钠或其它相当的试剂将所形成的胺还原。
获得通式(ICa)的化合物，当R1代表氢原子时，其相当于通式(IC)。
如果需要的话，在碱如碳酸钾存在时，在极性非质子传递溶剂如乙腈中，将通式(ICa)的化合物用通式Z-CH2-CO2(C1-C4)烷基的卤代乙酸酯(其中Z代表氯或溴原子)烷基化，以获得通式(ICb)的化合物，其中Y代表(C1-C4)烷氧基。
如果需要的话，该化合物可在本领域中技术人员所熟知的条件下皂化，以获得通式(ICb)的化合物，其中Y代表羟基。当R1代表通式CH2COY基团时，通式(ICb)相当于通式(IC)。
如果需要的话，使通式(ICb)的化合物与通式HNR4R5的胺反应，其中R4和R5如上述所定义，以获得通式(ICc)的酰胺。该反应条件是标准的，并且是本领域技术人员所熟知的。
在碱如碳酸钾存在时，在极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，通过使用通式Z-CH2-CO-NR4R5的卤化物(其中Z代表氯或溴原子，R4和R5如上述所定义)进行烷基化作用，也能直接从通式(ICa)的化合物中获得通式(ICc)的酰胺。
当R1代表通式CH2CONR4R5基团时，通式(ICc)相当于通式(IC)。
在专利申请EP-0461958中已描述了式(IIC)的2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇。4，4-二乙氧基丁胺和通式(VC)的酮均有市售。
以下实施例详细描述了通式(IC)的多种化合物的制备方法。微量元素分析和IR及NMR光谱分析进一步证实了所得化合物的结构。
在标题的括号中标出的化合物序号与后面给出的表C中的序号相对应。实施例1C(化合物序号1C)5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺二盐酸盐。1C.1.5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐
将7.56g(32.5mmol)2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇、6.8g(42.1mmol)4，4-二乙氧基丁胺和70ml溶于乙醚的干性气态盐酸导入含有300ml甲苯的1L圆底烧瓶中，并将该混合物在回流下加热2小时。
冷却该混合物，通过过滤收集沉淀物，并用乙醚漂洗。
获得12.2g米黄色固体形式的粗制盐酸盐。
熔点：224-226℃。1C.2.5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺二盐酸盐
将0.5g(1.67mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和200ml甲醇导入250ml圆底烧瓶中，加入0.178g(1.67mmol)吡啶-4-甲醛，并在100℃加热该混合物2小时。
使该混合物冷却，加入0.5g氢硼化钾，并搅拌该混合物0.5小时。
减压下蒸发一半甲醇，加入100ml水，用20ml乙酸乙酯萃取该混合物三次，减压下浓缩有机相，残余物通过硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。
获得0.57g油状形式的碱。
取该产物0.15g并溶于5ml0.1N盐酸的丙-2-醇溶液中。用二异丙醚洗涤并干燥以后，获得0.12g二盐酸盐。
熔点：207-208℃。实施例2C(化合物序号3C)2-[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](吡啶-4-基甲基)氨基]乙酰胺二盐酸盐。
将1.2g(3mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺溶于200ml乙腈中，加入0.138g(0.9mmol)碘化钠、0.828g(6mmol)碳酸钾和0.42g(4.5mmol)2-氯乙酰胺，并在回流下加热该混合物3小时。
由于该反应不完全，故进一步加入0.2g(1.5mmol)碳酸钾、0.06g(0.45mmol)碘化钠和0.14g(1.5mmol)2-氯乙酰胺，并进一步在回流下加热该混合物1小时。
冷却该混合物，加入140ml水，并用50ml乙酸乙酯萃取该混合物四次。减压下蒸发溶剂以后，残余物通过硅胶柱层析纯化，用9/1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，获得0.3g纯碱。
采用8ml 0.1N盐酸的丙-2-醇溶液使该碱成盐。用乙酸乙酯洗涤并干燥后，获得0.17g二盐酸盐。
熔点：169-170℃。实施例3C(化合物序号19C)5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺盐酸盐。
将2.4g(8mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、700ml甲醇和1g(8.8mmol)1，3-噻唑-2-甲醛导入配有Dean-Stark装置的1000ml圆底烧瓶中，蒸馏该混合物直到该反应介质的容积约为200ml。
冷却该混合物，逐份加入2.4g氢硼化钠，并将该混合物搅拌过夜。
减压下蒸发掉甲醇，残余物在水和乙酸乙酯中进一步处理，分离出有机相，洗涤并用硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂。获得3.17g碱，取其0.5g在与上述那些类似的条件下制备盐酸盐。
获得0.5g盐酸盐。
熔点：134-137℃。实施例4C(化合物序号21C)2-[[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基](噻唑-2-基甲基)氨基]乙酰胺盐酸盐。
用0.7g(1.75mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.2g(2.1mmol)2-氯乙酰胺开始，并在与实施例2C的那些类似的条件下进行操作，获得0.76g碱，制备出0.763g盐酸盐。
熔点：189-191℃。
下列表C说明了通式(IC)的多种化合物的化学结构和物理特性。
在“R2”栏中，C5H4N-2-代表吡啶-2-基，C5H4N-3-代表吡啶-3-基，C5H4N-4-代表吡啶-4-基，CH3-1-C4H3N-2-代表1-甲基吡咯-2-基，C4H3O-2-代表呋喃-2-基，C4H3S-2-代表噻吩-2-基以及C3H2NS-2-代表1，3-噻唑-2-基。
在“盐”栏中，“-”代表碱形式的化合物，“fum”代表富马酸盐(或(E)-2-丁烯二酸盐)，“ox”代表草酸盐(或乙二酸盐)，“HCl”代表盐酸盐；括号中表示酸/碱摩尔比。
在“熔点(℃)”栏中，“(d)”代表分解熔点。
                           表C
Figure A9880781700351
  序号 R1   R2 盐  熔点(℃)
  1C2C3C4C5C6C7C8C9C10C11C12C13C14C15C16C17C18C19C20C21C22C23C H-CH2CO2H-CH2CONH2-CH2CONHCH3H-CH2CONH2-CH2CONHCH3H-CH2CONH2-CH2CONHCH3H-CH2CONH2-CH2CONHCH3H-CH2CO2CH2CH3-CH2CONH2H-CH2CONH2H-CH2CO2CH2CH3-CH2CONH2-CH2CO2H-CH2CO2H   C5H4N-4-C5H4N-4-C5H4N-4-C5H4N-4-C5H4N-3-C5H4N-3-C5H4N-3-C5H4N-2-C5H4N-2-C5H4N-2-CH3-1-C4H3N-2-CH3-1-C4H3N-2-CH3-1-C4H3N-2-C4H3O-2-C4H3O-2-C4H3O-2-C4H3S-2-C4H3S-2-C3H2NS-2-C3H2NS-2-C3H2NS-2-C4H3S-2-C4H3O-2- HCl(2∶1)-HCl(2∶1)HCl(2∶1)-HCl(1∶1)ox.(2∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(2∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶1)--  207-208115-125169-17080-9080-81199-200138-140158-159174-17593-96183-186188(d)89-95186-18762-65205-206174-176220-225134-13758-62189-191152-15678-82
在通式(ID)中，Y代表羟基、(C1-C4)烷氧基或通式NR4R5基团，其中R4和R5相互独立，每个均代表氢原子或(C1-C4)烷基，以及R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或1，2，3，4-四氢异喹啉环。
通式(ID)的化合物能够以顺式或反式立体异构体或这些异构体的混合物形式存在；此外，由于基团-C(O)Y的α不对称的碳原子的缘故，它们能以纯对应体或混合对应体的形式存在。它们也能以游离碱或酸加成盐的形式存在。
通式(ID)的化合物能通过以下流程D所描述的方法制备。
在酸性介质和非质子传递溶剂中，使式(IID)的2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇与式(IIID)的2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环反应，获得式(IVD)的2-(3-氯丙基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二氧戊环，最后，在20到110℃，于非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在有机或无机碱的存在下，使该化合物与通式(VD)的胺(其中Y、R1和R2如上述所定义)反应。
在专利申请EP-0461958中已描述了式(IID)的2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇。2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环有市售。通式(VD)的胺有市售或在文献中有描述。
流程D
以下实施例描述了通式(ID)的多种化合物的制备方法。微量元素分析和IR及NMR光谱分析进一步证实了所得化合物的结构。在标题的括号中标出的化合物序号与后面给出的表D中的序号相对应。实施例1D(化合物序号1D)1-[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]-L-脯氨酸乙酯草酸盐。1D.1.2-(3-氯丙基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷
将5g(21.5mmol)2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇、3.7ml(28.05mmol)2-(3-氯丙基)-1，3-二氧戊环和40ml氯代烃依次导入含有150ml甲苯的500ml圆底烧瓶中，并在回流下加热该混合物6小时。
使该混合物冷却，加入100ml 5％碳酸氢钠水溶液，并用100ml乙酸乙酯萃取该混合物两次。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用9/1的石油醚和乙酸乙酯混合液洗脱。获得3.2g白色固体，该产物可直接用于随后的步骤中。1D.2.1-[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]-L-脯氨酸乙酯草酸盐
将0.32g(1mmol)2-(3-氯丙基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷、0.22g(1.2mmol)L-脯氨酸乙酯、0.3g(2.2mmol)碳酸钾和0.29g(2mmol)碘化钾依次导入含有10mlN，N-二甲基甲酰胺的50ml圆底烧瓶中，并在100℃加热该混合物4小时。
使该混合物冷却，加入50ml水，并用70ml乙酸乙酯萃取该混合物两次，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用99.5/0.5到99/1的二氯甲烷和甲醇梯度洗脱。
获得0.22g(0.5mmol)化合物，其以草酸盐的形式从乙酸乙酯中结晶出。
熔点：116-118℃。实施例2D(化合物序号2D)1-[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]-L-脯氨酰胺(prolinamide)
将0.5g(1.6mmol)2-(3-氯丙基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷、0.2g(1.9mmol)L-脯氨酰胺、0.2g(1.6mmol)碳酸钾和0.48g(3.2mmol)碘化钾依次导入含有15mlN，N-二甲基甲酰胺的50ml圆底烧瓶中，并在110℃加热该混合物3小时30分钟。
使该混合物冷却，加入60ml水，所得混合物用80ml乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用99/1到97/3的二氯甲烷和甲醇梯度洗脱。获得0.3g化合物，其以碱的形式从丙-2-醇中结晶出。
熔点：164-166℃。实施例3D(化合物序号6D)2-[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺草酸盐。3D.1.N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
将1.75g(8.5mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸乙酯导入含有25ml33％甲胺的乙醇溶液的100ml圆底烧瓶中，并在25℃放置该混合物20小时。在减压下将其浓缩至干燥，获得1.7g无色油状形式的化合物，将其直接用于随后的步骤中。3D.2.2-[3-[5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基]丙基]-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺草酸盐
将0.5g(1.6mmol)2-(3-氯丙基)-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷、0.3g(1.6mmol)N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺、0.2g(1.6mmol)碳酸钾和0.23g(1.5mmol)碘化钾依次导入含有20ml乙腈的100ml圆底烧瓶中，并在80℃加热该混合物8小时。
使该混合物冷却，加入20ml水，所得混合物用20ml乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并过滤，减压下蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合液洗脱。获得0.12g(0.25mmol)化合物，其以草酸盐的形式从二异丙醚中结晶出。
熔点：88-90℃。
下列表D说明了通式(ID)的多种化合物的化学结构和物理特性。
在“R1NCHR2”栏中，“pyrrol”、“piper”和“isoq”分别代表R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成的吡咯烷环、哌啶环或1，2，3，4-四氢异喹啉环。
在“盐”栏中，“-”代表碱的形式的化合物，“fum”代表富马酸盐(或(E)-2-丁烯二酸盐)，“ox”代表草酸盐(或乙二酸盐)，“HCl”代表盐酸盐；括号中表示酸/碱摩尔比。
在“熔点(℃)”栏中，“(d)”代表分解熔点。
                                     表D
Figure A9880781700411
 序号   Y   R1NCHR2  构型*   盐   熔点(℃)  [α]20 D
 1D2D3D4D5D6D   -OCH2CH3-NH2-NHCH3-OCH2CH3-NHCH3-NHCH3   pyrrolpyrrolpyrrolpiperpyrrolisoq  SSSRSRSRS   ox.(1∶1)--ox.(1∶1)-ox.(1∶1)   116-118164-166119-121129-13199-10188-90  -26n.d-30---
按照本发明，所述化合物经药理学试验证明了其作为治疗物质的价值。神经元的抗钠(antisodium)特性
按照A.Deffois等在Neurosciences Letters(1996)220117-120中所描述的方法，采用荧光探针来测定大鼠皮质突触小体中由于去极化刺激而引起的钙的进入。
本发明的化合物在0.1到10μM的IC50(抑制该反应50％的浓度)值时，可抑制该模型中增加细胞内钙水平的钠-通道激动剂如藜芦定(10μM)的作用。对于由超大量的电休克诱导小鼠强直性惊厥的活性
本试验方法由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead在“AntiepilepticDrugs，Raven Press，New York，111-126(1982)”中描述。
静脉给予所测试的化合物10分钟后，采用Apelex ETC UNIT7801TM机器给以电流(0.4s，60mA，50Hz)，立即记录下出现强直性惊厥(前和后肢伸展)的小鼠的数量。结果由DA50表示，保护50％的动物的剂量，该剂量按照J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon的方法(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))，采用ProbitTM软件计算，开始时每组8只小鼠，每只给予3或4个剂量。最有效的化合物的DA50值的范围为1到10mg/kg。抗局部缺血的特性
将所述化合物进行小鼠脑缺血试验。
通过快速静脉注射氯化镁诱导心动骤停而引起缺血。在本试验中，测定“存活时间”，即氯化镁注射到每只鼠最后可观察到的呼吸运动之间的间隔。这一最后的运动被认为是中枢神经系统功能的最终的指示。氯化镁注射后大约19秒时呼吸停止。
研究10个一组的雄性小鼠(Charles River CD1)。在试验以前它们自由进食和饮水。在腹膜内给予本发明的化合物10分钟后测定存活时间。在接受化合物的10只小鼠的一组中测定的存活时间，和接受液体载体的10只小鼠的一组中测定的存活时间之间，以差的形式给出结果。以半对数曲线图的形式记录下存活时间的改变和化合物剂量之间的关系。
该曲线可计算“3秒有效剂量”(DE3”)，即相对于10只未处理小鼠的对照组而言，能使存活时间增加3秒的剂量(mg/kg)。
在存活时间中3秒的增加既有统计学意义也是可重现的。
本发明的最有效的化合物的DE3”值为经静脉途径大约0.05到0.2mg/kg。抗伤害活性
按照Tjolsen A.、Berge O.-G.、Hunskaar.、Rosland J.H.和Hole K.在Pain(1992)515-17中的方法，在福尔马林试验的第二阶段，评价大鼠的抗伤害活性。
将福尔马林(5％)皮下注射(100μl)到左后爪的跖弓内。在注射以后，通过在+20到+35分钟内测定注射爪的舔爪活动的总的时间，和在+35到+60分钟内，每5分钟连续2分钟测定抖动活动的次数来定量伤害程度。
在注射福尔马林前30分钟，以30和60mg/kg的剂量，口服(5ml/kg)给予所述化合物的混悬液(1％水+Tween80)。
与接受溶媒的动物中测定的值相比，如果处理后观察到舔爪活动的总时间和/或抖动活动的次数有统计学意义的减少(p＜＝0.05)(由曲线下的区域计算)，则认为该化合物是有效的。
本发明的化合物的活性阈值相当于减少35到40％。最有活性的化合物以30mg/kg的剂量经口服给药可导致50％的减少。
试验结果显示，本发明的化合物具有神经保护特性，因此它们可用于药物的制备，该药物可用于治疗或预防缺血或缺氧引起的脑血管性疾病(脑梗塞、颅或骨髓创伤、心跳或呼吸停止、短暂性缺血发作、产前产后期窒息)、青光眼、进行性神经变性的疾病(老年性痴呆如阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、帕金森氏病、亨廷顿氏病、橄榄体脑桥小脑萎缩、肌萎缩性侧索硬化、病毒引起的神经变性性疾病等)、以及预防伴随心血管外科手术和血管内治疗的脑缺血意外。
由于其抗惊厥特性，它们也可用于治疗癫痫。本发明的化合物也具有止痛的特性，因此也可用于治疗任何急性或慢性疼痛。
最后，也能设想其可治疗其它的疾病，如神经病、神经性疼痛(如伴有神经病或偏头痛发作的疼痛)、神经性强直和运动障碍。
本发明的化合物与合适的赋形剂结合，可制成适合于胃肠内或胃肠外给药的任何药用组合物形式提供，如片剂、糖衣丸剂、胶囊、糯米纸囊剂、口服或注射混悬剂如糖浆剂、安瓿剂等，并且使给予的日剂量为1到1000mg活性物质。

Claims (6)

1.符合通式(IA)的纯立体异构体或这些立体异构体的混合物形式的化合物，
Figure A9880781700021
其中R1代表氢原子、线性或分支(C2-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或在苯环上任选取代的苯基(C1-C3)烷基，R2代表氢原子、线性或分支(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基甲基或在苯环上任选取代的苯基(C1-C3)烷基，R3代表羟基或(C1-C4)烷氧基或通式NR4R5基团，其中R4和R5相互独立，每个均代表氢原子、线性或分支(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基甲基，以碱或酸加成盐的形式存在。
2.符合通式(IB)的纯立体异构体或这些立体异构体的混合物形式的化合物，其中R代表氢原子或代表通式CH2COY基团，其中Y代表羟基或(C1-C4)烷氧基，或者通式CH2CONR1R2基团，其中R1和R2相互独立，每个均代表氢原子或(C1-C4)烷基，X代表氧或硫原子或CH2基团，m代表0或1，以及n代表0、1或2。以游离碱或酸加成盐的形式存在。
3.符合通式(IC)的纯立体异构体或这些立体异构体的混合物形式的化合物，
Figure A9880781700032
其中R1代表氢原子或代表通式CH2COY基团，其中Y代表羟基或(C1-C4)烷氧基，或者通式CH2CONR4R5基团，其中R4和R5相互独立，每个均代表氢原子或(C1-C4)烷基，以及R2代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1-甲基吡咯-2-基、呋喃-2-基、噻吩-2-基或1，3-噻唑-2-基，以游离碱或酸加成盐的形式存在。
4.符合通式(ID)的纯立体异构体或这些立体异构体的混合物形式的化合物，
Figure A9880781700041
其中Y代表羟基、(C1-C4)烷氧基或通式NR4R5基团，其中R4和R5相互独立，每个均代表氢原子或(C1-C4)烷基，以及R1和R2与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或1，2，3，4-四氢异喹啉环，以游离碱或酸加成盐的形式存在。
5.药物，特征在于其由符合权利要求1到4中一项的化合物组成。
6.药用组合物，特征在于其含有与赋形剂结合的符合权利要求1到4中一项的化合物。
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