CN1262686A - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

无水和稳定形式;与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式;和半水合物形式的红霉素A肟,其制备方法及其在制备半合成红霉素类大环内酯中的应用。

Description

有机化合物
本发明涉及大环内酯类抗菌剂如红霉素，例如红霉素A类抗菌剂，如罗红霉素、地红霉素、6-甲氧基红霉素、阿齐霉素及类似化合物的合成。
例如，在US3,478,014中描述了用于制备大环内酯类抗菌剂如红霉素类抗菌剂的化合物，即式I化合物下文称作红霉素A肟。例如，红霉素A是公知的抗菌剂。
分离的红霉素A肟，例如按照已知方法得到的游离碱形式可能以不稳定的形式获得，例如它可能是吸湿性的。现在我们已经发现，稳定的，例如非吸湿性的游离碱形式的红霉素A肟，例如一种本发明的化合物可在正常的环境条件，例如在正常的空气湿度下保持恒定的水含量至少24小时。
一方面，本发明提供一种式I化合物，-呈无水和稳定形式；或-呈与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式；或-呈半水合物形式。
本文所使用的非卤代有机溶剂能够与式I化合物形成溶剂化物并且能够与水形成两相体系。例如，非卤代溶剂包括乙酸的烷基酯，优选与C-原子数大于1的烷基，例如C2-8，如C2-6，如乙基、丙基和丁基形成的乙酸酯，例如乙酸异丙基酯和乙酸正丁基酯；和烷基酮，例如二烷基酮，例如甲基-丁基酮，如甲基-异丁基酮。如上所述各溶剂的混合物也包括在内。
本文所使用的非卤代有机溶剂是指所述有机溶剂的化学式中不含卤原子。相反，卤代有机溶剂是指其化学式中包含至少一个卤原子。如果没有另外定义，本文的烷基包括(C1-12)烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基，如(C1-4)烷基。
例如，在本发明的呈半水合物形式的式I红霉素A肟中，可以测得
-水含量(Karl Fischer)大约为1.6％(理论值：1.19％；一水合物：2.35％)，在正常环境条件，例如在正常空气湿度下，在几小时，例如24小时或更长时间，例如几天后，水含量可保持低于2.35％，例如2％-在差示扫描量热法(加热速率10℃/分钟)中吸热峰为136℃-在热重分析中在100℃和200℃之间失重为1.15％(理论值：1.19％)-高含量的E异构体和低含量的Z异构体。
例如，可按如下得到本发明化合物，包括例如无水和稳定形式的式I化合物，与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物和半水合物形式的式I化合物：例如，可将式I的红霉素A肟-在水和芳族溶剂的混合物中进行处理；或者，-萃取到可与式I化合物形成溶剂化物并且可与水形成两相体系的非卤代溶剂中；并且可将本发明化合物分离；以及可以将用芳族溶剂处理过的分离出的本发明化合物在50℃或更高温度下干燥。
另一方面，本发明提供一种制备溶剂化物形式的式I化合物的方法，它包括-在水和芳族溶剂的混合物中处理式I化合物并且分离半水合物形式的式I化合物；或者-将式I化合物萃取到非卤代溶剂中并且分离与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物；和一种制备无水和稳定形式的式I化合物的方法，它包括在50℃或更高温度下，将与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物干燥。
在本发明方法中，可在制备式I半水合物的过程中，或者在非卤代溶剂中，例如，在如上所述制备与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物的非卤代溶剂中，将游离碱形式或盐例如盐酸盐形式，和/或溶剂化物如水合物形式，优选盐形式的式I化合物与含水和芳族溶剂的混合物接触；例如，可将式I化合物溶解或悬浮在含水和芳族溶剂或非卤代溶剂的混合物中。所得混合物的pH可处于使式I化合物以游离碱形式存在的pH，例如包括pH7.5-10.5，例如9.0-10.0。例如，如果式I化合物以盐形式存在，可通过将适宜的碱加到式I化合物在溶剂中的溶液或悬浮液中，将pH调至7.5-10。适宜的碱包括能够使盐形式的式I化合物游离的碱；例如包括无机碱如碱金属-，例如钠-，钾-；碱土金属-，例如钙-，镁-；和铵-；-氢氧化物，-碳酸盐，-碳酸氢盐；和有机碱如氨和胺，例如烷基胺如三乙胺或二异丙胺。优选碱可以是氢氧化物，例如氢氧化钠和氨；优选为水溶液；例如大约10％-35％，如15％-30％的水溶液。例如，可将碱与盐形式的式I化合物在水，例如与芳族或非卤代溶剂的混合物中的溶液或悬浮液混合。
本文所使用的芳族溶剂包括芳族有机溶剂如苯、甲苯、二甲苯，例如邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯；优选甲苯或二甲苯；和芳族溶剂体系，例如，如上所述各芳族溶剂的混合物；优选邻二甲苯和/或间二甲苯和/或对二甲苯的混合物；和芳族溶剂与一种或多种其它有机溶剂例如可在有机化学中使用的有机溶剂的混合物。
优选地，在式I化合物的悬浮液或溶液中，非卤代溶剂中不存在任何其它非卤代有机溶剂；任选可存在一种或多种可与水溶混或不溶混的非卤代有机溶剂；条件是在溶剂混合物中形成含有水的两相体系；并且条件是游离碱形式的式I化合物是以与非卤代溶剂的溶剂化物形式从混合物中得到的。优选地，芳族溶剂中不存在任何其它有机溶剂；任选可存在一种有机溶剂，例如可在有机化学中使用的有机溶剂，优选化学式中不含卤原子的溶剂；条件是例如在分离步骤中与碱混合后，以半水合物形式得到游离碱形式的式I化合物。
例如，在可能依赖于溶剂的增溶特性的将式I化合物萃取到有机相的过程中，可使用其量足以溶解式I化合物的非卤代溶剂。例如，每克式I化合物可使用2ml-20ml和更多的非卤代有机溶剂，例如3ml-15ml，如5ml-12ml。相对于水量的非卤代有机溶剂量依赖于有机溶剂的化学性质和有机溶剂与水的溶混特性。可以使用的水和非卤代有机溶剂的范围应能形成两相体系。可以容易地测定水的适宜量和非卤代有机溶剂的量。
芳族溶剂的量并不重要并且其范围为例如每克式I化合物大约0.5ml，如3ml，至20ml；在使用芳族溶剂的情况下，水的量并不重要并且其范围为例如在芳族溶剂中存在痕量水，例如足够形成红霉素A肟半水合物的痕量水，至与芳族溶剂形成两相体系的水量；或者甚至更大量的水，如每份(v/v)芳族溶剂0.1-100份(v/v)水；例如0.5-10份(v/v)。
在式I化合物与水和芳族或非卤代溶剂的混合物中的温度可能低于室温、大约在室温下或高于室温；在使用芳族溶剂的情况下，该混合物的温度从大约0℃至大约60℃，例如从0℃至60℃；如从10℃至50℃；例如从20℃至50℃；并且在使用非卤代溶剂的情况下，该混合物的温度为室温。
例如，在本发明方法中与原料一样有用的盐形式，例如盐酸盐形式的红霉素A肟是已知的并且可通过常规方法得到。
例如，可将可按照本发明得到的红霉素A肟、水和芳族或非卤代溶剂的混合物搅拌以得到均匀的混合物。
在使用非卤代有机溶剂并制备式I化合物与非卤代溶剂的溶剂化物的情况下，可将式I化合物萃取到有机相中；例如，通过常规方法将有机相从水相中分离出来并且任选通过常规方法，例如通过加入干燥剂如硫酸钠，例如无水硫酸钠干燥，并且例如通过在减压下蒸馏，部分除去溶剂。与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物可产生沉淀并且例如通常通过过滤将该沉淀分离出来。例如可以稳定的，例如非吸湿性的形式得到高纯度、低Z-异构体含量、溶剂化物形式的固体式I化合物。
本发明与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物可以是由每分子式I化合物大约一分子溶剂组成的真正溶剂化物并且在正常环境条件，例如在正常的空气湿度下可以是无水的和稳定的。本发明溶剂化物提供一种具有意外高纯度的中间体，例如具有低Z-异构体含量，如低于2％，并且例如可直接用于式I化合物的反应中。水含量可以低于1％，甚至低于0.3％，如0.2-0.9％，例如0.3-0.6％，并且该溶剂化物可以是非吸湿性的。
本发明与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物可以是稳定的并且可以在低于50℃，例如在20℃至大约45℃下真空干燥。对于乙酸异丙基酯溶剂化物来说，真空干燥温度范围优选20℃至35℃并且对于乙酸正丁基酯和甲基异丁基酮溶剂化物来说，优选30℃至45℃。如果在50℃和更高，例如在大约50℃至90℃，如60℃至80℃的温度下，例如对于乙酸异丙基酯溶剂化物来说，在65℃至75℃下，对于乙酸正丁基酯和甲基异丁基酮溶剂化物来说，在50℃至70℃下，将本发明溶剂化物真空干燥，可得到非溶剂化物形式的、意外稳定，例如非吸湿性的和无水形式的式I化合物。
稳定和无水形式的式I化合物是新的并且可显示例如依赖于干燥得到稳定和无水形式的式I化合物的溶剂化物类型的X-射线粉末衍射图案：
X-射线粉末衍射图案可基本上如下显示在
-表1和1a中(表1a比表1更详细)，如果干燥的是乙酸异丙基酯溶剂化物的话；
-表2和2a中(表2a比表2更详细)，如果干燥的是乙酸正丁基酯溶剂化物的话；和
-表3和3a中(表3a比表3更详细)，如果干燥的是甲基异丁基酮溶剂化物的话：
             表1
 d()    I/I0   d()    I/I012.98    1.00    6.57     0.378.58     0.34    5.64     0.368.31     0.69    4.40     0.376.76     0.39
              表1a
 d()    I/I0   d()    I/I015.18    0.26    6.57     0.3712.98    1.00    5.64     0.3610.16    0.30    5.23     0.218.58     0.34    5.16     0.278.31     0.69    4.81     0.257.53     0.22    4.40     0.376.76     0.39
              表2
 d()    I/I0   d()    I/I011.72    0.71    5.90     0.6811.00    0.48    5.75     0.546.27     0.94    5.46     0.49
             表2a
 d()    I/I0   d()    I/I018.90    0.36    6.27     0.9412.64    0.40    5.90     0.6811.72    0.71    5.75     0.5411.00    0.48    5.46     0.49
            表3
 d()    I/I0   d()    I/I016.02    0.77    6.00     0.8910.01    0.62    5.87     1.008.94     0.63    5.81     0.937.89     0.56    5.37     0.636.84     0.73
            表3a
 d()    I/I0   d()    I/I016.02    0.77    5.37     0.6310.01    0.62    5.14     0.468.94     0.63    4.93     0.447.89     0.56    4.57     0.406.84     0.73    4.33     0.396.65     0.46    4.24     0.346.00     0.89    4.18     0.295.87     1.00    3.64     0.255.81     0.93    3.60     0.28
本发明稳定和无水形式的式I化合物可以是非吸湿性的，例如在正常环境条件，例如在正常空气湿度下，甚至在几小时，例如24小时后，它可以保持水含量低于1％。这是令人惊讶的，因为已知的式I化合物在正常环境条件，例如在正常空气湿度下不能保持水含量低于1％，而是可在短时间，例如几小时内从环境中吸收水，导致水含量高于1％。
稳定的无水形式的式I化合物的X-射线粉末衍射图案与不稳定，例如吸湿的无水形式的已知化合物的X-射线粉末衍射图案是不同的，后者示于下表4中：
              表4
 d()     I/I0    d()     I/I015.13     0.27     6.39      0.3812.96     0.21     6.01      0.659.92      0.47     5.71      0.348.78      0.46     5.08      0.567.61      1.00     4.88      0.326.93      0.34     4.58      0.286.76      0.39     4.35      0.23
在表1，1a，2，2a，3，3a和4中，d表示面间距，I/I0表示相对强度并且表示埃。
在使用芳族溶剂并制备半水合物形式的式I化合物的情况下，可将红霉素A肟、水和芳族溶剂的混合物搅拌以得到均匀的混合物。可将半水合物形式的红霉素A肟沉淀并且可按照常规方法，例如通过过滤、离心而分离。分离出的含至多约30％(w/w)，如大约1-15％(w/w)芳族溶剂的半水合物形式的红霉素A肟的组合物是新的。
例如，可在快速和温和条件下，例如在50℃和更高，如50℃至90℃的温度下，将分离出的红霉素A肟半水合物和芳族溶剂的组合物真空干燥，得到红霉素A肟，例如半水合物形式、稳定的非吸湿形式的式I化合物，其含有高含量的所需E-异构体和低含量不需要的Z-异构体。例如，可按照本发明得到的半水合物形式的干燥红霉素A肟可包含痕量如0.01％，例如0.05％-大约1％，例如大约0.1％(w/w)的残留芳族溶剂。
另一方面，本发明提供一种分离的组合物，它包含0.01％-30％w/w量的芳族溶剂和半水合物形式的式I红霉素A肟。
本发明与非卤代溶剂形成溶剂化物形式的式I化合物及其制备方法的优点如下：-产率高。可从溶剂化物形式的式I化合物得到稳定和无水形式的式I化合物，产率(测定值)高于96％，例如高达99％和更高。可从盐形式的式I化合物得到稳定和无水形式的式I化合物，总产率高于88％，例如高达90％和更高。-使用非卤代有机溶剂。可使用一种单一的有机溶剂。-可以高纯度，例如低Z-异构体含量得到与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式以及稳定和无水形式的式I化合物。-与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物可以是稳定和非吸湿性的。
稳定和无水形式的式I化合物具有下列优点：
a)水含量可以低于1％，甚至低于0.3％，如0.2％-0.9％，例如0.3％-0.6％。这对应该避免水存在的反应来说是重要的。
b)它可以是稳定的，例如是非吸湿性的，并且在正常环境条件下长时间保持水含量低于1％。
c)它可以以高纯度获得，例如Z-异构体的含量非常低，如低于2％。
本发明应用芳族溶剂和半水合物形式的式I化合物的方法具有下列优点：-半水合物形式的式I化合物是稳定的和非吸湿性的，例如在正常环境条件，如正常的空气湿度下，甚至在几小时，例如24小时后，保持水含量低于2％-产率高；例如可从盐形式如盐酸盐形式的式I化合物得到半水合物形式的红霉素A肟，产率高于85％，例如高于90％，甚至为93％；和更高-制备方法简单并且不需要费时的萃取和浓缩步骤-可以高纯度得到半水合物形式的式I化合物，例如具有低含量不需要的Z-异构体，例如低于2％；并且具有高含量的E-异构体，例如高于95％，甚至高于97％。
本发明方法和化合物可在工业化生产中使用。
本发明化合物可直接使用，例如在制备半合成的，如具有药物活性的大环内酯，如红霉素类，例如红霉素A类大环内酯，如罗红霉素、地红霉素、6-甲氧基红霉素和阿齐霉素，优选罗红霉素、6-甲氧基红霉素或阿齐霉素时用作中间体，例如，通过其它中间体。
另一方面，本发明提供一种用于制备红霉素类大环内酯的稳定的、无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物；并且另一方面，本发明提供稳定的、无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物在制备红霉素类大环内酯中的用途；并且另一方面，本发明提供一种制备红霉素类大环内酯的方法，它包括将稳定的、无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物转化为红霉素类，例如红霉素A类大环内酯。
例如，按照常规方法，如按照ES 2,024,371中所描述的方法，可通过用本发明化合物作为原料代替已知不稳定的，如吸湿性的式I化合物，将肟的羟基烷基化，从红霉素A肟得到罗红霉素。
另一方面，本发明提供一种制备罗红霉素的方法，它包括将稳定的、无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物肟基上的羟基烷基化。
例如，按照常规方法，可通过将式I化合物6-位上的羟基甲基化并去肟化(deoximation)，从红霉素A肟得到6-甲氧基红霉素。
另一方面，本发明提供一种制备6-甲氧基红霉素的方法，它包括如下步骤(i)去肟化和(ii)将式I化合物6-位的羟基烷基化，其特征在于例如将稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物在去肟化和/或6-位羟基烷基化中用作中间体，例如用作原料。
例如，可通过贝克曼重排由式I化合物得到阿齐霉素，并且在例如还原后，可按照常规方法将得到的9-脱氧(deoxo)-9a-氮杂-9a-高红霉素A在9a-氮杂位甲基化。
另一方面，本发明提供一种制备阿齐霉素的方法，其中通过贝克曼重排将式I化合物重排并且将还原后得到的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A在9a-氮杂位甲基化，其特征在于将稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物在贝克曼重排反应中用作中间体，例如用作原料。
在制备本发明大环内酯中，将稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的红霉素A肟用作原料具有下列优点：-原料可以是稳定的-原料可以是纯净的，例如包含少于2％的Z-异构体-原料可以仅包含一种单一的，例如残留的有机溶剂-可通过经济和生态学方法以工业规模制备原料。
下列非限定性实施例用于说明本发明。所有的温度都是摄氏度并且是未校正的。
通过液相色谱法(HPLC)测定原料中，红霉素A肟与非卤代溶剂形成的溶剂化物中和半水合物形式的红霉素A肟中红霉素A肟的含量(测定值)。通过(液上)气相色谱法测定红霉素A肟与非卤代溶剂形成的溶剂化物中溶剂的含量和在稳定形式和在半水合物形式的式I化合物中芳族溶剂的含量。实施例1和2(在括号中显示出实施例2与实施例1的不同)
将20g(10g)盐酸盐形式的红霉素A肟(红霉素A肟的含量基于游离碱为77％(82.6％))悬浮在110ml(50ml)水和125ml甲苯(120ml二甲苯)的混合物中。将该混合物温热至30℃-40℃(25℃-30℃)并通过加入25％w/w的氨水将该混合物的pH调至9.0-9.5。将得到的悬浮液在40℃下搅拌2小时(30分钟)并将pH再次调至9.0-9.5。半水合物形式的红霉素A肟沉淀，过滤出来，用水和甲苯(二甲苯)洗涤并在65℃下干燥。得到14.58g(7.83g)半水合物形式的红霉素A肟，它是理论值的93％(92％)。HPLC含量(测定值)：基于无水物，98.5％(97.9％)。水含量-Karl Fischer：1.6％(1.6％)。在正常环境条件下3天后水含量：1.6％(1.6％)。热重分析：在100℃-200℃之间失重：1.15％。实施例3-6通用方法A)与下表4“溶剂”下所示溶剂形成溶剂化物形式的红霉素A肟
在下表4“T℃”下所示以摄氏度为单位的温度下，将下表4“原料(g)”下所示以克为单位量的盐酸盐形式的红霉素A肟(红霉素A肟的含量基于游离碱如下表4“E-A％”下所示)悬浮在下表4“水”下所示以ml为单位量的水和如下表4“S(ml)”下所示以ml为单位量的如下表4“溶剂”下所示溶剂的混合物中。通过加入25％(w/w)的氨水，将pH调至pH9.3-9.5。将该混合物搅拌并得到两相体系。分离各相并将有机相用无水硫酸钠干燥。将该固体过滤并将滤液减压浓缩。与下表4“溶剂”下所示溶剂形成溶剂化物形式的固体红霉素A肟沉淀出来，过滤并在下表4“DT℃”下所示以摄氏度为单位的温度下真空干燥过夜，所得产率以克为单位显示于下表4“产率”下，下表4“溶剂”下所示溶剂的溶剂含量以％为单位示于下表5“溶剂含量”下。下表4“溶剂”下所示溶剂与红霉素A肟的摩尔比大约为1∶1。B)稳定和无水形式的红霉素A肟
将步骤A)所得到的与下表4“溶剂”下所示溶剂形成的溶剂化物形式的红霉素A肟在下表5“DDT℃”下所示温度下干燥下表5“小时”下所示以小时为单位的时间(大约)。得到稳定和无水形式的红霉素A肟，产率以克为单位示于下表5“D产率”下，红霉素A肟的含量以％(测定值)为单位示于下表4“测定值”下并且水含量以％为单位示于下表5“水％”下。基于用作原料的红霉素A肟盐酸盐的总产率以％为单位示于下表5“总产率”下。在下表4“表序号”中所示上述表中提供X-射线粉末衍射图案。
                                 表4
实施例 溶剂 原料(g)  E-A％ 水 S(ml) T℃ DT℃ 产率
3 乙酸异丙基酯  63.2  80.9 380 560 20   25-30 52.9
4 乙酸正丁基酯  50.0  84.4 300 575 25   35-40 41.2
5 甲基异丁基酮  62.0  83.9 380 430 20   35-40 45.6
6 乙酸乙酯  130  77.1 400 920 室温   - 101.5
                                     表5
实施例 溶剂含量 DDT℃ 小时 D产率 测定值 水％ 总产率 表序号
3  11.0 70 8  46.6  98.4  0.4  89.2 1+1a
4  10.8 70 8  36.3  97.1  0.5  83.2 2+2a
5  10.4 60 8  40.4  95.6  0.5  74.3 3+3a
6  9.0 60-65 9  93.11  96.7  0.6  88.5 1+1a

Claims (13)

1、式I的红霉素A肟
Figure A9880701000021
-呈无水和稳定形式，或
-呈与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式；或
-呈半水合物形式。
2、根据权利要求1的式I化合物，呈稳定和无水形式。
3、根据权利要求1的式I化合物，呈与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式，所述溶剂能够与水形成两相体系。
4、根据权利要求1的式I化合物，呈半水合物形式。
5、一种制备根据权利要求1的溶剂化物形式的式I化合物的方法，它包括
-将权利要求1中所定义的式I化合物在水和芳族溶剂的混合物中处理并分离半水合物形式的式I化合物；或
-将权利要求1中所定义的式I化合物萃取到非卤代溶剂中并分离与非卤代有机溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物。
6、一种制备无水和稳定形式的式I化合物的方法，它包括在50℃或更高的温度下，将与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式的式I化合物干燥。
7、一种含0.01-30％w/w量的芳族溶剂和半水合物形式的红霉素A肟的组合物。
8、一种用于制备红霉素类大环内酯的稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物。
9、一种稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物在制备红霉素类大环内酯中的应用。
10、一种制备红霉素类大环内酯的方法，它包括将稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物转化为红霉素类大环内酯。
11、一种制备罗红霉素的方法，它包括将稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物肟基上的羟基烷基化。
12、一种制备6-甲氧基红霉素的方法，它包括如下步骤(i)去肟化和(ii)将式I化合物6-位的羟基烷基化，其特征在于使用稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物。
13、一种制备阿齐霉素的方法，其中通过贝克曼重排将式I化合物重排并且将还原后得到的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A在9a-氮杂位甲基化，其特征在于使用稳定的无水形式，或与非卤代溶剂形成的溶剂化物形式，或半水合物形式的式I化合物。
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