SK142000A3

SK142000A3 - Erythromycin a oxime solvates

Info

Publication number: SK142000A3
Application number: SK14-2000A
Authority: SK
Inventors: Immaculada Bosch; Victor Centellas; Jose Diago
Original assignee: Biochemie Sa
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1998-07-06
Publication date: 2000-06-12
Also published as: BR9811674A; US6504017B1; WO1999002541A2; AU8973398A; ID24108A; WO1999002541A3; DE69824590D1; ATE269350T1; CA2295629A1; JP2001506281A; CN1157402C; KR100378434B1; ES2224425T3; CN1262686A; DE69824590T2; KR20010014150A; EP0994889B1; EP0994889A2; PT994889E

Description

Vynález sa týka syntézy antibakteriálnych makrolidov, ako sú erycromycín, napríklad erytromycín typu A, napríklad roxitromycín, diritromycín, claritromycín, azitromycín a podobné zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina použiteľná na prípravu antibakteriálnych makrolidov, ako sú makrolidy erytromycínového typu je napríklad opísaná v US patente č. 3 478 014, a to menovite zlúčenina vzorca I

OH

ďalej označovaná ako oxím erytromycínu A. Erytromycín A je napríklad známym antibakteriálnym činidlom.

Izolovaný oxím erytromycínu A, napríklad vo forme voľnej zásady, pripravený známym spôsobom sa môže získaú v nestabilnej forme, môže byt napríklad hygroskopický.

Podstata vynálezu

Teraz sa vynašiel oxím erytromycínu A vo forme voľnej zásady v stabilnej, napríklad nehygroskopickej forme, napríklad zlúčenina podľa predloženého vynálezu môže udržať konštantný obsah vody pri normálnych podmienkach okolia, napríklad pri normálnej vzdušnej vlhkosti, počas aspoň 24 hodín.

Podstatou vynálezu je zlúčenina vzorca I

- v bezvodej a stabilnej forme, alebo

- vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom, alebo

- vo forme hemihydrátu.

Nehalogénované organické rozpúšťadlo, ktoré je tu používané, je schopné tvoriť solvát so zlúčeninou vzorca I a je schopné tvoriť dvojfázový systém s vodou. Nehalogénovaným rozpúšťadlom sú napríklad alkylestery kyseliny octovej, výhodne s alkylovou časťou obsahujúcou viac ako 1 atóm uhlíka, napríklad s 2 až 8 atómami uhlíka, s 2 až 6 atómami uhlíka, ako sú napríklad etylacetát, propylacetáty a butylacetáty, ako sú izopropylacetát a n-butylacetát, a alkylketóny, napríklad dialkylketóny, napríklad metylbutylketóny, ako je metylizobutylketón. Je tiež možné použiť zmesi jednotlivých opísaných rozpúšťadiel.

Nehalogénovanými tu používanými organickými rozpúšťadlami sa myslí to, že chemický vzorec tohto organického rozpúšťadla neobsahuje atómy halogénov. Na rozdiel od toho halogénované organické rozpúšťadlo znamená, že jeho chemický vzorec obsahuje aspoň jeden atóm halogénu. Keď nie je uvedené inak, alkylovou skupinou sa tu myslí alkylová skupina s 1 až 12 atómami uhlíka, napríklad alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.

Pri oxíme erytromycínu A, napríklad vzorca I, vo forme hemihydrátu podľa predloženého vynálezu je možné stanoviť

- obsah vody (Karí Fischer) asi 1,6 % (teória: 1,19 %, monohydrát: 2,35 %) , ktorý môže zostať pod 2,35 %, napríklad 2 %, napríklad niekoľko, napríklad 24 hodín a viac, napríklad niekoľko dní, pri normálnych podmienkach okolia, napríklad pri normálnej vzdušnej vlhkosti,

- endoterm pri 136°C v diferenčnej skanovacej kalorimetrii (rýchlosť zohrievania 10°C/min.),

- stratu 1,15 % hmotnosti v rozsahu 100°C a 200°C pri tepelnej gravimetrickej analýze (teória: 1,19 %),

- vysoký obsah E izoméru a nízky obsah Z izoméru.

Zlúčeninu podľa predloženého vynálezu, napríklad vzorca I, v bezvodej a stabilnej forme, a zlúčeninu vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom a zlúčeninu vzorca I vo forme hemihydrátu je možné získať nasledovne:

Oxím erytromycínu A, napríklad vzorca I

- je možné spracovať v zmesi vody a aromatického rozpúšťadla, alebo

- je možné extrahovať do nehalogénovaného rozpúšťadla, ktoré je schopné tvoriť solvát so zlúčeninou vzorca I a ktoré je schopné tvoriť dvojfázový systém s vodou, a zlúčeninu podľa vynálezu je možné izolovať, a izolovanú zlúčeninu podľa vynálezu spracovanú aromatickým rozpúšťadlom je možné sušiť pri teplote 50°C alebo vyššej.

Ďalej je podstatou vynálezu spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I vo forme solvátu, ktorý spočíva v tom, že sa

- zlúčenina vzorca I spracuje v zmesi vody a aromatického rozpúšťadla a izoluje sa zlúčenina vzorca I vo forme hemihydrátu, alebo

- sa extrahuje zlúčenina vzorca I do nehalogénovaného rozpúšťadla a izoluje sa zlúčenina vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom, a spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I v bezvodej a stabilnej forme spočíva v sušení zlúčeniny vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom pri teplotách 50°C alebo vyšších.

Pri spôsobe podľa vynálezu sa zlúčenina vzorca I vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli, napríklad hydrochloridu, a/alebo vo forme solvátu, ako je hydrát, výhodne vo forme soli môže uviesť do styku so zmesou obsahujúcou vodu a aromatické rozpúšťadlo pri príprave hemihydrátu vzorca I, alebo s nehalogénovaným rozpúšťadlom, napríklad ako je už definované pre prípravu zlúčeniny vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom, napríklad zlúčenina vzorca I sa môže rozpustiť alebo suspendovať v zmesi obsahujúcej vodu a aromatické rozpúšťadlo alebo nehalogénované rozpúšťadlo. Hodnota pH získanej zmesi môže byť na hodnote pH, pri ktorej je zlúčenina vzorca I prítomná vo forme voľnej zásady, vrátane napríklad pH 7,5 až 10,5, napríklad 9,0 až 10,0. Úprava pH napríklad na 7,5 až 10, napríklad ak je zlúčenina vzorca I vo forme soli, sa môže uskutočňovať napríklad použitím príslušnej zásady, napríklad pridaním k suspenzii alebo k roztoku zlúčeniny vzorca I v rozpúšťadle. Príslušnými zásadami sú zásady, ktoré sú schopné udržiavať voľnú zlúčeninu vzorca I vo forme soli, vrátane napríklad anorganickej zásady, ako sú hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany alkalických kovov, napríklad sodné, draselné, kovov alkalických zemín, napríklad vápenaté, horečnaté, a amónne, a organickej zásady, ako sú amoniak a amín, napríklad alkylamín, ako je trietylamín alebo diizopropylamín. Zásadou môže byť výhodne hydroxid, napríklad sodný alebo amónny, výhodne vo vodnom roztoku, napríklad v asi 10 % až 35 %, ako je napríklad 15 % až 30 % vodný roztok. Zásada sa môže pridať k roztoku alebo k suspenzii zlúčeniny vzorca I vo forme soli vo vode, napríklad v zmesi s aromatickým alebo nehalogénovaným rozpúšťadlom.

Ako aromatické rozpúšťadlo je možné uviesť aromatické organické rozpúšťadlo, ako je benzén, toluén, xylén, napríklad o-xylén, m-xylén, p-xylén, výhodne toluén alebo xylén, a aromatický rozpúšťadlový systém, napríklad zmesi jednotlivých aromatických rozpúšťadiel, napríklad ako je už skôr opísané. Výhodná je zmes o-xylénu a/alebo m-xylénu a/alebo p-xylénu, a zmes aromatického rozpúšťadla s jedným alebo viacerými ďalšími organickými rozpúšťadlami, napríklad s organickými rozpúšťadlami, ktoré sa používajú v organickej chémii.

Výhodne je v suspenzii alebo v roztoku zlúčeniny vzorca I prítomné nehalogénované rozpúšťadlo bez akýchkoľvek ďalších nehalogénovaných organických rozpúšťadiel, prípadne môže byť prítomné jedno alebo viac napríklad nehalogénovaných organických rozpúšťadiel miešateľných alebo nemiešateľných s vodou, s predpokladom, že je v zmesi rozpúšťadiel vytvorený dvojfázový systém s vodou a s predpokladom, že zlúčenina vzorca I vo forme voľnej zásady sa získa zo zmesi vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom. Výhodne je aromatické rozpúšťadlo prítomné bez akýchkoľvek ďalších organických rozpúšťadiel, prípadne môže byť prítomné organické rozpúšťadlo, napríklad ako organické rozpúšťadlo použiteľné v organickej chémii, výhodne rozpúšťadlo chemického vzorca, ktorý neobsahuje atóm halogénu, s predpokladom, že sa zlúčenina vzorca I vo forme voľnej zásady získa vo forme hemihydrátu po pridaní zásady, napríklad v izolačnom stupni.

Nehalogénované rozpúšťadlo sa môže použiť v množstve dostatočnom na rozpustenie zlúčeniny vzorca I, napríklad v priebehu extrakcie zlúčeniny vzorca I do organickej fázy, čo môže byť závislé na solubilizačných charakteristikách rozpúšťadla. Na 1 g zlúčeniny vzorca I sa použijú napríklad 2 ml až 20 ml a viac, napríklad 3 ml až 15 ml, ako 5 až 12 ml, nehalogénovaného organického rozpúšťadla. Množstvo nehalogénovaného organického rozpúšťadla vzhľadom na množstvo vody môže závisieť na chemickej povahe organického rozpúšťadla a na miešacích charakteristikách organického rozpúšťadla s vodou. Rozsah použitej vody a nehalogénovaného organického rozpúšťadla by malo byť také, aby sa vytvoril dvojfázový systém. Príslušné množstvá vody a nehalogénovaného organického rozpúšťadla je možné ľahko stanoviť.

Množstvo aromatického rozpúšťadla nie je kritické a zahŕňa rozsah napríklad asi 0,5 ml, ako 3 ml, až 20 ml na 1 g zlúčeniny vzorca I. Množstvo vody v prípade použitia aromatického rozpúšťadla nie je kritické a zahŕňa rozsah od stôp vody v aromatickom rozpúšťadle, napríklad ktoré môžu byť dostatočné pre tvorbu hemihydrátu oxímu erytromycínu A, až po množstvo vody, ktoré spôsobuje tvorbu dvojfázového systému s aromatickým rozpúšťadlom, alebo je možné použiť aj vyššie množstvá vody, ako od 0,1 do 100 dielov (obj./obj.) vody na 1 diel (obj./obj.) aromatického rozpúšťadla, napríklad 0,5 až 10 dielov (obj./obj.).

Teplota v zmesi zlúčeniny vzorca I s vodou a aromatickým alebo nehalogénovaným rozpúšťadlom môže byť nižšia ako je teplota miestnosti, alebo teplota miestnosti alebo teplota vyššia ako teplota miestnosti, ako je teplota od asi 0°C do asi 60°C, napríklad od 0°C do 60°C, ako od 10°C do 50°C, napríklad 20°C až 50°C v prípade aromatického rozpúšťadla, a napríklad teplota miestnosti v prípade použitia nehalogénovaného rozpúšťadla.

Oxím erytromycínu A vo forme soli, napríklad hydrochloridu, ak je napríklad použiteľný ako východisková látka pri spôsobe podľa vynálezu, je známy a je ho možné získať bežnými postupmi.

Zmes oxímu erytromycínu A, vody a aromatického alebo nehalogénovaného rozpúšťadla, ktorá sa môže pripraviť podľa vynálezu, je možné miešať, napríklad tak, aby sa pripravila rovnorodá zmes.

V prípade použitia nehalogénovaného organického rozpúšťadla a prípravy solvátu zlúčeniny vzorca I s nehalogénovaným rozpúšťadlom sa zlúčenina vzorca I môže extrahovať do organickej fázy, organickú fázu je možné oddeliť od vodnej fázy,

Ί napríklad bežným postupom a prípadne ju vysušiť bežným spôsobom, napríklad pridaním sušiaceho činidla, ako je síran sodný, napríklad bezvodý, a rozpúšťadlo je možné napríklad čiastočne odstrániť, napríklad destiláciou, napríklad pri zníženom tlaku. Môže dôjsť k vyzrážaniu zlúčeniny vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom a zrazeninu je možné izolovať bežným postupom, napríklad filtráciou. Je možné získať vysoko čistú pevnú zlúčeninu vzorca I vo forme solvátu, ktorá má nízky obsah Z-izoméra, napríklad v stabilnej, napríklad nehygroskopickej forme.

Zlúčenina vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom podľa vynálezu môže byť skutočným solvátom zloženým z asi jednej molekuly rozpúšťadla na jednu molekulu zlúčeniny vzorca I a môže byť bezvodá a stabilná pri normálnych podmienkach okolia, napríklad pri podmienkach normálnej vlhkosti. Solvát podľa vynálezu poskytuje medziprodukt s vysokou čistotou, napríklad majúcu nízky obsah Z-izoméra, ako pod 2 %, a je použiteľný pri reakcii zlúčeniny vzorca I. Obsah vody môže byť pod 1 %, aj pod 0,3 %, ako 0,2 až 0,9 %, napríklad 0,3 až 0,6 %, a solvát môže byt nehygroskopický. Zlúčenina vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom podľa vynálezu môže byť stabilná a je možné ju sušiť, napríklad pri zníženom tlaku, napríklad pri teplotách pod 50°C, napríklad od 20°C do asi 45°C. Na sušenie solvátu s izopropylacetátom je výhodný teplotný rozsah od 20°C do 35°C a pre solvát s n-butylacetátom a metylizobutylketónom 30°C až 45°C pri zníženom tlaku. Keď sa solvát podľa vynálezu suší napríklad pri teplotách od 50°C a vyšších, napríklad pri zníženom tlaku, napríklad pri teplotách od 50°C do 90°C pri zníženom tlaku, ako je 60°C až 80°C, napríklad pre solvát s izopropylacetátom pri teplote 65°C až 75°C a pre solvát s n-butylacetátom a metylizobutylketónom pri teplote 50°C až 70°C, je možné získať zlúčeninu vzorca I, napríklad v nesolvátovej forme, v prekvapujúco stabilnej, napríklad nehygroskopickej a bezvodej forme.

Zlúčenina vzorca I v stabilnej a bezvodej forme je nová a môže vykazovať rôntgenový práškový difraktogram, napríklad závislý na type solvátu sušeného tak, že sa získa zlúčenina vzorca I v stabilnej a bezvodej forme.

Rôntgenový práškový difraktogram je v podstate uvedený ďalej v tabuľkách 1 a la (tabuľka la je detailnejšia ako tabuľka 1) , a to pre sušenie solvátu s izopropylacetátom, v tabuľkách 2a 2a (tabuľka 2a je detailnejšia ako tabuľka 2), a to pre sušenie solvátu s n-butylacetátom, a v tabuľkách 3 a 3a (tabuľka 3a je detailnejšia ako tabuľka 3) , a to pre sušenie solvátu s metylizobutylketónom.

Tabuľka 1

d(10^_1nm)	I/I_o	d(10^_1nm)	I/I_o
12,98	1,00	6,57	0,37
8,58	0,34	5,64	0,36
8,31 6,76	0,69 0,39	4,40	0,37

Tabuľka la

d(10^-1nm)	H l-l O	d(10^_1nm)	I/I₀
15,18	0,26	6,57	0,37
12,98	1,00	5,64	0,36
10,16	0,30	5,23	0,21
8,58	0,34	5,16	0,27
8,31	0,69	4,81	0,25
7,53 6,76	0,22 0,39	4,40	0,37

Tabuľka 2

d(10^_1nm)	I/I₀	d(10^_1nm)	l-l M O
11,72	0,71	5,90	0,68
11,00	0,48	5,75	0,54
6,27	0,94	5,46	0,49

Tabuľka 2a

d(10^-1nm)	I/I_o	ddO^nm)	I/I₀
18,90	0,36	6,27	0,94
12,64	0,40	5,90	0,68
11,72	0,71	5,75	0,54
11,00	0,48	5,46	0,49

Tabuľka 3

d(10^-1nm)	I/I_o	d (lO-^nm)	I/I_o
16,02	0,77	6,00	0,89
10,01	0,62	5,87	1,00
8,94	0,63	5,81	0,93
7,89 6,84	0,56 0,73	5,37	0,63

Tabuľka 3a

d(10^_1nm)	O H H	d(10^_1nm)	I/I_o
16,02	0,77	5,37	0,63
10,01	0,62	5,14	0,46
8,94	0, 63	4,93	0,44
7,89	0,56	4,57	0,40
6,84	0,73	4,33	0,39
6,65	0,46	4,24	0,34
6,00	0,89	4,18	0,29
5,87	1, 00	3,64	0,25
5,81	0, 93	3,60	0,28

Zlúčenina vzorca I v stabilnej a bezvodej forme podľa vynálezu môže byť nehygroskopická, napríklad môže držať obsah vody pod 1 % aj počas niekoľkých hodín, napríklad 24 hodín, pri normálnych podmienkach okolia, napríklad pri normálnej vzdušnej vlhkosti. Je to prekvapujúce, pretože známe zlúčeniny vzorca I nemôžu držať obsah vody pod 1 % pri normálnych podmienkach okolia, napríklad pri vzdušnej vlhkosti, ale môžu naberať vodu z okolia v priebehu krátkeho času, napríklad niekoľkých hodín, čo vedie k tomu, že obsah vody je nad 1 %.

Rôntgenový práškový difraktogram zlúčeniny vzorca

I v stabilnej bezvodej forme je iný ako rôntgenový práškový difraktogram známej zlúčeniny v nestabilnej, napríklad hygroskopickej bezvodej forme, čo je zrejmé z ďalej uvedenej tabuľky 4.

Tabuľka 4

d(10^-1nm)	I/I₀	d(10^_1nm)	I/I_o
15,13	0,27	6,39	0,38
12,96	0,21	6,01	0,65
9,92	0,47	5,71	0,34
8,78	0,46	5,08	0,56
7,61	1,00	4,88	0,32
6,93	0,34	4,58	0,28
6,76	0,39	4,35	0,23

V tabuľkách 1, la, 2, 2a, 3, 3a a 4 znamená d medzirovinnú vzdialenosť a Ι/Ιθ znamená relatívnu intenzitu.

V prípade použitia aromatického rozpúšťadla a prípravy zlúčeniny vzorca I vo forme hemihydrátu sa môže zmes oxímu erytromycínu A, vody a aromatického rozpúšťadla miešať napríklad tak, aby sa získala rovnorodá zmes. Môže sa vyzrážať oxím erytromycínu A vo forme hemihydrátu a je možné ho izolovať napríklad bežným postupom, napríklad filtráciou, centrifugáciou. Napríklad izolovaná zmes oxímu erytromycínu A vo forme hemihydrátu obsahujúca aromatické rozpúšťadlo, napríklad až do asi 30 % (hmotn./hmotn.) , ako je asi 1 až 15 % (hmotn./ hmotn.), je nová.

Izolovaná zmes hemihydrátu oxímu erytromycínu A a aromatického rozpúšťadla sa môže sušiť, napríklad pri stálych a miernych podmienkach, napríklad pri teplotách od 50°C a vyšších, napríklad pri zníženom tlaku, napríklad pri zníženom tlaku pri teplotách 50°C až 90°C, čím sa získa oxím erytromycínu A, napríklad zlúčenina vzorca I, vo forme hemihydrátu v stabilnej, nehygroskopickej forme, majúca napríklad vysoký obsah napríklad požadovaného E-izoméru a nízky obsah napríklad nežiaduceho Z-izoméru. Vysušený oxím erytromycínu A vo forme hemihydrátu, ktorý je možné pripraviť podľa predloženého vyná11 lezu môže obsahovať napríklad stopy, napríklad zvyšného aromatického rozpúšťadla, ako 0,01 %, napríklad 0,05 % až asi do %, napríklad asi 0,1 % (hmotn./hmotn.).

Ďalším znakom predloženého vynálezu je napríklad izolovaná zmes obsahujúca aromatické rozpúšťadlo, napríklad v množstve 0,01 % až 30 % hmotn./hmotn., a oxím erytromycínu A, napríklad vzorca I, vo forme hemihydrátu.

Výhody zlúčeniny vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom a spôsobu jej prípravy podľa vynálezu sú nasledujúce:

- Výťažky môžu byt vysoké. Zlúčenina vzorca I v stabilnej a bezvodej forme sa môže získať zo zlúčeniny vzorca I vo forme solvátu vo výťažku (analýza) vyššom ako 96 %, napríklad až do 99 % a viac. Zlúčenina vzorca I v stabilnej a bezvodej forme sa môže získať zo zlúčeniny vzorca I vo forme soli vo výťažku celkovo vyššom ako 88 %, napríklad až do 90 % a viac.

- Používajú sa nehalogenované organické rozpúšťadlá. Je možné použiť jedno jediné organické rozpúšťadlo.

- Je možné získať zlúčeninu vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom a v stabilnej a bezvodej forme s vysokou čistotou, napríklad s nízkym obsahom Z-izoméru.

- Zlúčenina vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom môže byť stabilná a nehygroskopická.

Zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme má nasledujúce výhody:

a) Môže mať obsah vody pod 1 %, aj pod 0,3 %, ako 0,2 % až 0,9 %, napríklad 0,3 až 0,6 t. To môže byť dôležité pri reakciách, keď je potrebné vyvarovať sa prítomnosti vody.

b) Môže byť stabilná, napríklad nehygroskopická, pričom udržiava obsah vody pod 1 % po dlhý čas pri normálnych pod12 mienkach okolia.

c) Je možné ju získať s vysokou čistotou, napríklad obsah Z-izoméru môže byť veľmi nízky, napríklad pod 2 %.

Spôsob podľa predloženého vynálezu s použitím aromatického rozpúšťadla a zlúčenina vzorca I vo forme hemihydrátu majú nasledujúce výhody:

- Zlúčenina vzorca I vo forme hemihydrátu môže byť stabilná a nehygroskopická, napríklad udržiavaním obsahu vody pod 2 % aj počas niekoľkých hodín, napríklad 24 hodín, pri normálnych podmienkach okolia, napríklad pri normálnej vzdušnej vlhkosti.

- Výťažky môžu byť vysoké, napríklad oxím erytromycínu A vo forme hemihydrátu je možné získať zo zlúčeniny vzorca I vo forme soli, napríklad hydrochloridu, vo výťažku vyššom ako 85 %, napríklad vyššom ako 90 %, ako aj 93 % a viac.

- Spôsob prípravy je jednoduchý a nevyžaduje dlhotrvajúce extrakčné a zahusťovacie stupne.

- Zlúčeninu vzorca I vo forme hemihydrátu je možné získať s vysokou čistotou, napríklad majúcu nízky obsah nežiaduceho Z-izoméru, napríklad nižší ako 2 %, a majúcu vysoký obsah E-izoméru, napríklad vyšší ako 95 %, napríklad aj vyšší ako 97 %.

Spôsob a zlúčeninu podľa predloženého vynálezu je možné použiť v priemyselnom meradle.

Zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť ako takú, napríklad ako medziprodukt pri príprave napríklad semisyntetických, napríklad farmaceutický účinných makrolidov, ako je erytromycín, napríklad typu A, ako sú roxitromycín, diritromycín, claritromycín a azitromycín, výhodne roxitromycín, claritromycín alebo azitromycín, napríklad cez ďalší medziprodukt alebo medziprodukty.

Podľa ďalšieho znaku predložený vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu, na použitie pri príprave makrolidu erytromycínového typu, a

ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu na prípravu makrolidu erytromycínového typu, a ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy makrolidu erytromycínového typu, ktorý spočíva v prevedení zlúčeniny vzorca I v stabilnej , bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu na makrolid erytromycínového, napríklad A typu.

Roxitromycín je možné získať z oxímu erytromycínu A napríklad alkyláciou hydroxyskupiny oxímu, napríklad bežným spôsobom, napríklad podľa postupu opísaného v ES 2 024 371, so zlúčeninou podľa predloženého vynálezu ako východiskovou látkou namiesto, napríklad známej nestálej, ako hygroskopickej, zlúčeniny vzorca I.

Ďalším znakom predloženého vynálezu je spôsob prípravy roxitromycínu, ktorý spočíva v alkylácii hydroxyskupiny oxímovej skupiny zlúčeniny vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu.

Claritromycín je možné získať z oxímu erytromycínu A napríklad metyláciou hydroxyskupiny v polohe 6 zlúčeniny vzorca I a deoximáciou, napríklad bežným spôsobom.

Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy claritromycínu zahŕňajúcej stupne

1) deoximáciu a

2) alkyláciu hydroxyskupiny v polohe 6 zlúčeniny vzorca I, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu použije napríklad ako medziprodukt, napríklad ako východisková látka, napríklad pri deoximácii a/alebo alkylácii hydroxyskupiny v polohe 6.

Azitromycín je možné získať zo zlúčeniny vzorca I Beckmanovým prešmykom a napríklad po redukcii sa získaný 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A môže metylovať v polohe 9a-aza, napríklad bežným spôsobom.

Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy azitromycínu, keď sa zlúčenina vzorca I prešmykne Beckmanovým prešmykom a po redukcii získaný 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromyc£n A sa metyluje v polohe 9a-aza, pričom tento spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu použije napríklad ako medziprodukt, napríklad ako východisková látka, napríklad pri reakcii Beckmanovho prešmyku.

Použitie oxímu erytromycínu v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu ako východiskovej látky pri príprave makrolidu podľa vynálezu môže mať nasledujúce výhody:

- Východisková látka môže byť stabilná.

- Východisková látka môže byť čistá, obsahuje napríklad menej ako 2 % Z-izoméru.

- Východisková látka môže obsahovať len jedno jediné, napríklad zvyškové organické rozpúšťadlo.

- Východiskovú látku je možné pripravovať v priemyselnom meradle v ekonomickom a ekologickom postupe.

Nasledujúce nelimitujúce príklady vynález bližšie objasňujú. Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia a sú nekorigované.

Obsah oxímu erytromycínu A vo východiskovej látke a v solváte oxímu erytromycínu A s nehalogénovaným rozpúšťadlom a v oxíme erytromycínu A vo forme hemihydrátu sa stanoví kvapalinovou chromatografiou (HPLC). Obsah rozpúšťadla v solváte oxímu erytromycínu A s nehalogénovným rozpúšťadlom a obsah aromatického rozpúšťadla v zlúčenine vzorca I v stabilnej forme a vo forme hemihydrátu sa stanoví plynovou chromatografiou head space.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady 1 a 2 (Rozdiely v príklade 2 vzhľadom na príklad 1 sú uvedené v zátvorkách) .

g (10 g) oxímu erytromycínu A vo forme hydrochloridu s obsahom oxímu erytromycínu A vztiahnutým na voľnú zásadu 77,0 % (82,6 %) sa suspenduje v zmesi 110 ml (50 ml) vody a 125 ml toluénu (120 ml xylénu). Zmes sa zohrieva na 30°C až 40°C (25°C až 30°C) a pH zmesi sa upraví na 9,0 až 9,5 pridávaním 25 % hmotn./hmotn. vodného amoniaku. Získaná suspenzia sa mieša pri 40°C počas 2 hodín (30 minút) a pH sa znova upraví na 9,0 až 9,5. Vyzráža sa oxím erytromycínu A vo forme hemihydrátu, odfiltruje sa, premyje sa vodou a toluénom (xylénom) a suší sa pri 65°C. Získa sa 14,58 g (7,83 g) oxímu erytromycínu A vo forme hemihydrátu, čo je 93 % (92 %) teórie. HPLC obsah: 98,5 % (97,9 %) bezvodej zásady. Obsah vody - Karí Fischer: 1,6 % (1,6 %).

Obsah vody po 3 dňoch pri normálnych podmienkach okolia: 1,6 % (1,6 %). Termogravimetrická analýza: strata hmotnosti v rozsahu 100° a 200°: 1,15 %.

Príklady 3 až 6

Všeobecný postup

A) Oxím erytromycínu A vo forme solvátu s rozpúšťadlom v tabuľke 5 ďalej v stĺpci označenom ako rozp

Množstvo oxímu erytromycínu A vo forme hydrochloridu v gramoch je uvedené ďalej v tabuľke 5 v stĺpci označenom ako vých.1.(g) (obsah oxímu erytromycínu A vztiahnutý na voľnú zásadu, ako je označené v stĺpci E-A% v tabuľke 5 ďalej) sa suspenduje v zmesi množstva vody v ml v stĺpci označenom ako voda v tabuľke 5 ďalej a množstvo rozpúšťadla v ml v stĺpci označenom ako rozp.(ml) v tabuľke 5 ďalej, pričom rozpúšťadlo je uvedené v tabuľke 5 ďalej v stĺpci rozp, pri teplote v stupňoch Celzia, ako je uvedené v stĺpci T°C v tabuľke 5 ďalej. Hodnota pH sa upraví na 9,3 až 9,5 pridaním 25 % (hmotn./hmotn.) vodného amoniaku. Zmes sa mieša a získa sa dvojfázový systém. Fázy sa rozdelia a organická fáza sa suší nad bezvodým síranom sodným. Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Vyzráža sa pevný oxím erytromycínu A vo forme solvátu s rozpúšťadlom, ako je uvedené v stĺpci rozp v tabuľke 5 ďalej, zrazenina sa odfiltruje a suší sa cez noc pri zníženom tlaku pri teplote v stupňoch Celzia, ako je uvedená v stĺpci DT°C v tabuľke 5 ďalej a získaný výťažok v gramoch je uvedený v stĺpci výt v tabuľke 5 ďalej, pričom obsah rozpúšťadla uvedeného v stĺpci rozp v tabuľke 5 ďalej v % je uvedený v stĺpci rozp-obs v tabuľke 6 ďalej. Molárny pomer rozpúšťadla zo stĺpca rozp v tabuľke 5 ďalej a oxímu erytromycínu A je asi 1:1.

B) Oxím erytromycínu A v stabilnej a bezvodej forme

Oxím erytromycínu A vo forme solvátu s rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci rozp v tabuľke 5 ďalej získaný podľa stupňa A) sa suší pri teplote uvedenej v stĺpci DDT⁰C v tabuľke 6 ďalej počas (asi) v hodinách uvedených v stĺpci hod v tabuľke 6 ďalej . Oxím erytromycínu A v stabilnej a bezvodej forme sa získa vo výťažku v gramoch uvedenom v stĺpci Dvýť v tabuľke 6 ďalej, pričom obsahuje oxím erytromycínu A v % (test) ako je uvedené v stĺpci test v tabuľke 6 ďalej a obsah vody v %, ako je uvedené v stĺpci voda % v tabuľke 6 ďalej . Celkový výťažok, vztiahnuté na oxím erytromycínu A vo forme hydrochloridu použitého ako východisková látka, v % je uvedený v stĺpci označenom ako celk.výť v tabuľke 6 ďalej. Rôntgenový práškový difraktogram uvedený v tabuľkách už skôr je uvedený v stĺpci tab.č.¹¹ v tabuľke 6.

Tabuľka 5

pr.	rozp.	vých.1. (g)	E-A%	voda	rozp. (ml)	T°C	DT°C	výť.
3	izopropylacetát	63,2	80,9	380	560	20	25-30	52,9
4	n-butylacetát	50	84,4	300	575	25	35-40	41,2
5	metylizobutylketón	62	83,9	380	430	20	35-40	45,6
6	etylacetát	130	77,1	400	920	t .m.	-	101,5

Tabuľka 6

Pr-	rozp. obs.	DDT°C	hod.	D výú.	test	voda %	celk. výť.	tab.č.
3	11	70	8	46,6	98,4	0,4	89,2	1+la
4	10,8	70	8	36,3	97,1	0,5	83,2	2+2a
5	10,4	60	8	40,4	95,6	0,5	74,3	3+3a
6	9	60-65	9	93,11	96,7	0,6	88,5	1+la

Claims

1. Oxím erytromycínu A vzorca I

- v bezvodej a stabilnej forme, alebo

- vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom, alebo

- vo forme hemihydrátu.

2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 v stabilnej a bezvodej forme.

3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom, ktoré je schopné tvoriť dvojfázový systém s vodou.

4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 vo forme hemihydrátu.

5. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1 vo forme solvátu, vyznačujúci sa tým, že

- sa spracuje zlúčenina vzorca I, ako je definovaná v nároku 1, v zmesi vody a aromatického rozpúšťadla a izoluje sa zlú19 čenina vzorca I vo forme hemihydrátu, alebo - sa extrahuje zlúčenina vzorca I, ako je definovaná v nároku

1, do nehalogénovaného rozpúšťadla a izoluje sa zlúčenina vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným organickým rozpúšťadlom.

6. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I v bezvodej a stabilnej forme, vyznačujúci sa tým, že sa suší zlúčenina vzorca I vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom pri teplotách 50°C alebo vyšších.

7. Zmes obsahujúca aromatické rozpúšťadlo v množstve 0,01 % až 30 % hmotn./hmotn. a oxím erytromycínu A vo forme hemihydrátu .

8. Zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu na použitie pri príprave makrolidu erytromycínového typu.

9. Použitie zlúčeniny vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu pri príprave makrolidu erytromycínového typu.

10. Spôsob prípravy makrolidu erytromycínového typu, vyznačujúci sa tým, že sa prevedie zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu na makrolid erytromycínového typu.

11. Spôsob prípravy roxitromycínu, vyznačujúci sa tým, že sa alkyluje hydroxyskupina oxímovej skupiny zlúčeniny vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu.

12. Spôsob prípravy claritromycínu zahŕňajúci stupne

1) deoximácie a

2) alkylácie hydroxyskupiny v polohe 6 zlúčeniny vzorca I, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu.

13. Spôsob prípravy azitromycínu, pri ktorom sa prešmykne zlúčenina vzorca I Beckmanovým prešmykom a získaný 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycín A sa po redukcii metyluje v polohe 9a-aza, vyznačujúci sa tým, že sa použije zlúčenina vzorca I v stabilnej, bezvodej forme alebo vo forme solvátu s nehalogénovaným rozpúšťadlom alebo vo forme hemihydrátu .