KR20010014150A - 에리트로마이신 ａ 옥심 용매화물 - Google Patents

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Abstract

- 무수성의 안정한 형태
- 비할로겐화 유기 용매와의 용매화물 형태; 및
- 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심,
그의 제조방법: 및 에리트로마이신류로부터 반합성 매크롤라이드의 제조 용도.

Description

에리트로마이신 Ａ 옥심 용매화물{Erythromycin A oxime solvates}
에리트로마이신 타입과 같은 항균제 매크롤라이드, 즉 이후 에리트로마이신 A 옥심이라 칭하는 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 화합물은 예를들어 US 3,478,014 호에 기재되어 있다.
에리트로마이신 A는 예를들어 항균제로서 잘 알려져 있다.
예를들어 공지 방법에 따라 얻어진 유리-염기 형태의 분리된 에리트로마이신 A 옥심은 불안정한 형태로 얻어질 수 있으며, 예를들어 흡습성이 있을 수 있다.
본 발명은 에리트로마이신, 예를들어 에리트로마이신 A 타입(예, 록시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신 및 유사 화합물)과 같은 항균제 매크롤라이드의 합성에 관한 것이다.
본 발명자들은 안정한, 예를들어 비흡습성 형태의 에리트로마이신 A 옥심을 찾아냈다. 예를들어 본 발명에 따른 화합물은 정상 조건, 예를들어 정상 공기 습도, 주위 조건하에 적어도 24 시간 동안 일정한 함수율을 유지할 수 있다.
일예에서, 본 발명은 다음 형태의 화학식 I 화합물을 제공한다:
- 무수성의 안정한 형태, 또는
- 비할로겐화 유기 용매를 가진 용매화물의 형태; 또는
- 반수화물의 형태.
본 발명에서 사용된 비할로겐화 유기 용매는 화학식 I 화합물과 용매화물을 형성할 수 있으며 물과 2-상 시스템을 형성할 수 있다. 비할로겐화 용매로서 예를들어 아세트산 알킬 에스테르, 바람직하게는 C-원자 1 이상의 알킬, 예, C2-8, 이를테면 C2-6을 가진 에스테르, 이를테면 에틸, 프로필 및 부틸 아세테이트, 예를들어 이소프로필 아세테이트 및 n-부틸아세테이트; 및 알킬 케톤, 예를들어 디알킬 케톤, 예를들어 메틸-부틸 케톤, 이를테면 메틸-이소부틸케톤을 들 수 있다. 예를들어 상기에 기재된, 각 용매의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 비할로겐화 유기 용매는 이 유기 용매의 화학식이 할로겐 원자를 함유하지 않는다는 것을 의미한다. 이에 비해 할로겐화 유기 용매는 그의 화학식이 적어도 하나의 할로겐 원자를 함유한다는 것을 의미한다. 본 발명에서 달리 정의되지 않는다면 알킬은 (C1-12)알킬, 예를들어 (C1-8)알킬, 이를테면 (C1-6)알킬, 예를들어 (C1-4)알킬을 포함한다.
예를들어 화학식 I의 에리트로마이신 A 옥심에서, 반수화물의 형태는 본 발명에 따라 다음과 같이 결정될 수 있다:
- 정상 조건, 예를들어 정상 공기 습도, 주위 조건하에 수 시간, 예를들어 24 시간 이상, 예를들어 수일 후에 2.35%, 예를들어 2% 이하를 유지할 수 있는 약 1.6%(이론치: 1.19%; 일수화물: 2.35%)의 함수율(Karl Fischer)
- 시차주사열량계(속도 10℃/분으로 가열)에서 136℃에 흡열
- 열중량 분석에서 100℃와 200℃ 사이의 중량 손실 1.15%(이론치: 1.19%)
- 고함량의 E 이성체 및 저함량의 Z 이성체.
예를들어 무수성의 안정한 형태의 화학식 I 화합물, 비할로겐화 용매를 가진 용매화물 형태의 화학식 I 화합물 및 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 포함한 본 발명의 화합물은 다음과 같이 얻어질 수 있다:
예를들어 화학식 I의 에리트로마이신 A 옥심을
- 물과 방향족 용매의 혼합물에서 처리할 수 있거나;
- 화학식 I 화합물과 용매화물을 형성할 수 있고 물과 2 상 시스템을 형성할 수 있는 비활로겐화 용매로 추출할 수 있으며;
본 발명의 화합물을 분리할 수 있고;
방향족 용매로 처리된 발명의 분리된 화합물을 50℃ 또는 그 이상의 온도에서 건조시킬 수 있다.
다른 일예에서 본 발명은
- 물과 방향족 용매의 혼합물에서 화학식 I 화합물을 처리하고 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 분리하거나; 또는
- 화학식 I 화합물을 비할로겐화 용매로 추출하고 비할로겐화 유기 용매를 가진 용매화물 형태의 화학식 I 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하여 용매화물 형태의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법; 및
비할로겐화 용매를 가진 용매화물 형태의 화학식 I 화합물을 50℃ 또는 그 이상의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하여, 무수 및 안정한 형태의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에서 유리 염기 형태, 또는 염 형태, 예를들어 하이드로클로라이드, 및/또는 용매화물 형태, 이를테면 수화물, 바람직하게는 염 형태의 화학식 I 화합물을 화학식 I의 반수화물 제조시 물과 방향족 용매를 함유한 혼합물과 접촉시키거나, 예를들어 비할로겐화 용매를 가진 용매화물 형태의 화학식 I 화합물의 제조를 위해 상기에 정의된, 비할로겐화 용매에서 접촉시킬 수 있으며; 예를들어 화학식 I 화합물을 물과 방향족 용매를 함유한 혼합물 또는 비할로겐화 용매에서 용해시키거나 분산시킬 수 있다. 얻어진 혼합물의 pH는 예를들어 7.5 내지 10.5의 pH, 예를들어 9.0 내지 10.0의 pH를 포함하여, 화학식 I 화합물이 유리 염기 형태로 존재하는 pH일 수 있다. 예를들어 화학식 I 화합물이 염 형태로 존재하면, 적합한 염기를 이용하여, 예를들어 용매 중 화학식 I 화합물의 분산액 또는 용액에 첨가하여 pH를 예를들어 7.5에서 10으로 조정할 수 있다. 적합한 염기는 예를들어 나트륨-, 칼륨-과 같은 알칼리; 예를들어 칼슘-, 마그네슘-과 같은 알칼리 토류-; -하이드록사이드, -카보네이트, -바이카보네이트와 같은 무기 염기; 및 암모니아 및 아민과 같은 유기 염기, 예를들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 알킬 아민을 포함하여, 염 형태의 화학식 I 화합물을 유리할 수 있는 염기를 포함한다. 염기는 바람직하게는 수용액에서; 예를들어 약 10% 내지 35%, 이를테면 15% 내지 30%의 수용액에서 바람직하게는 히드록시드, 예를들어 나트륨과 암모니아일 수 있다. 예를들어, 염기는 물에서, 예를들어 방향족 또는 비할로겐화 용매와 혼합물에서, 염 형태의 화학식 I 화합물의 용액 또는 분산액과 혼합될 수 있다.
본 발명에서 사용된 방향족 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 예를들어 o-크실렌, m-크실렌, p-크실렌과 같은 방향족 유기 용매; 바람직하게는 톨루엔 또는 크실렌; 및 방향족 용매 시스템, 예를들어 상기에 기재된, 각 방향족 용매의 혼합물; 바람직하게는 o-크실렌 및/또는 m-크실렌 및/또는 p-크실렌; 및 하나 이상의 다른 유기 용매, 예를들어 유기 화학에서 유용할 수 있는 유기 용매와 방향족 용매의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는 화학식 I 화합물의 분산액 또는 용액에서 비할로겐화 용매는 추가의 비할로겐화 유기 용매 없이 존재하며; 임의로 물과 혼합될 수 있거나 혼합될 수 없는 예를들어 하나 이상의 비할로겐화 유기 용매가 존재할 수 있으며; 단 용매의 혼합물에서 물과 2 상 시스템이 형성되고; 단 유리 염기 형태의 화학식 I 화합물이 비할로겐화 용매를 가진 용매화물의 형태로 혼합물로부터 얻어진다.
바람직하게는 방향족 용매는 추가의 유기 용매 없이 존재하며; 임의로 유기 화학에서 유용한 유기 용매와 같은 유기 용매, 바람직하게는 할로겐 원자를 함유하지 않는 화학식의 용매가 존재할 수 있으며; 단 유리 염기 형태의 화학식 I 화합물은 염기와 배합한 후; 예를들어 분리 단계에서 반수화물의 형태로 얻어진다.
비할로겐화 용매는 예를들어 화학식 I 화합물을 용매의 용해 특성에 따를 수 있는 유기상으로 추출하는 중에 화학식 I 화합물을 용해시키는데 충분한 양으로 사용될 수 있다. 비할로겐화 유기 용매를 화학식 I 화합물 1 그람 당 예를들어 2 ml 내지 20 ml 및 그 이상, 예를들어 3 ml 내지 15 ml, 이를테면 5 내지 12 ml로 사용할 수 있다. 물의 양에 관해 비할로겐화 유기 용매의 양은 유기 용매의 화학적 특성과 유기 용매의 수혼화성에 따를 수 있다. 사용된 물과 비할로겐화 유기 용매의 범위는 2 상 시스템이 형성되는 범위일 수 있다. 물의 적합한 양과 비할로겐화 유기 용매의 양은 쉽게 측정될 수 있다.
방향족 용매의 양은 임계적이지 않으며 화학식 I 화합물 1 그람당 예를들어 약 0.5 ml, 이를테면 3 ml 내지 20 ml의 범위를 포함하며; 방향족 용매를 사용하는 경우에 물의 양은 임계적이지 않으며, 예를들어 방향족 용매 중에서 에리트로마이신 A 옥심의 반수화물을 충분히 형성할 수 있는 미량의 물에서 방향족 용매와 2 상 시스템의 형성을 야기시키는 물의 양까지의 범위를 포함하거나; 또는 더 많은 양의 물, 이를테면 방향족 용매 1 부(v/v) 당 물 0.1 내지 100 부(v/v); 예를들어 0.5 내지 10 부(v/v)이다.
물 및 방향족 또는 비할로겐화 용매와 화학식 I 화합물의 혼합물에서 온도는 상온 이하, 상온 부근, 또는 상온 이상일 수 있으며; 이를테면 방향족 용매를 사용한 경우에 10℃ 내지 50℃; 예를들어 20℃ 내지 50℃이고; 비할로겐화 용매를 사용한 경우에 예를들어 상온이다.
본 발명의 공정에서 예를들어 출발물질로서 유용한, 염 형태의 에리트로마이신 A 옥심, 예를들어 하이드로클로라이드는 공지되어 있으며 종래 공정에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명에 따라 얻어질 수 있는 에리트로마이신 A 옥심, 물 및 방향족 또는 비할로겐화 용매의 혼합물은 예를들어 균일한 혼합물을 얻기 위하여, 교반될 수 있다.
비할로겐화 용매를 사용하고 비할로겐화 용매와 화학식 I 화합물의 용매화물을 제조하는 경우에 화학식 I 화합물은 유기상으로 추출될 수 있으며; 유기상은 수성상으로부터, 예를들어 종래 방법과 같이 분리될 수 있으며 예를들어 종래의 방법과 같이, 예를들어 황산나트륨과 같은 건조제를 첨가하여 예를들어 무수성으로 임의로 건조시킬 수 있으며, 용매를 예를들어 증류에 의해, 예를들어 감압하에 예를들어 부분적으로 제거할 수 있다. 비할로겐화 용매와 용매화물 형태의 화학식 I 화합물이 침전될 수 있으며 침전물은 대개, 예를들어 여과에 의해 분리될 수 있다. 저함량의 Z-이성체를 가진 용매화물 형태의 고순도 고체인 화학식 I 화합물이 예를들어 안정하고, 예를들어 비흡습성인 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따라 비할로겐화 유기 용매와 용매화물 형태의 화학식 I 화합물은 화학식 I 화합물 1 분자당 용매 약 1 분자로 구성된 순수 용매화물일 수 있으며 보통 주위 조건, 예를들어 보통 공기 습도 조건하에 무수성 및 안정성이 있을 수 있다. 본 발명의 용매화물은 예를들어 낮은 Z-이성체 함량, 이를테면 2% 이하를 가진 중간체를 놀라울 정도의 고순도로 제공하며, 예를들어 화학식 I 화합물의 반응에서 그대로 유용하다. 함수량은 1% 이하, 심지어 0.3% 이하, 이를테면 0.2 내지 0.9%, 예를들어 0.3 내지 0.6%일 수 있으며, 용매화물은 비흡습성일 수 있다. 본 발명에 따라 비할로겐화 용매와 용매화물 형태로 화학식 I 화합물은 안정할 수 있으며, 예를들어 진공에서, 예를들어 50℃ 이하, 예를들어 20℃ 내지 약 45℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 20℃ 내지 35℃의 이소프로필 아세테이트 용매화물에 대한 건조 온도 및 진공에서 30℃ 내지 45℃의 n-부틸 아세테이트와 메틸 이소부틸 케톤 용매화물에 대한 건조 온도가 바람직하다. 본 발명에 따른 용매화물이 예를들어 50℃ 및 그 이상의 온도에서, 예를들어 진공에서, 예를들어 50℃ 내지 90℃, 이를테면 60℃ 내지 80℃의 진공에서, 예를들어 65℃ 내지 75℃의 이소프로필 아세테이트 용매화물 및 50℃ 내지 70℃의 n-부틸 아세테이트와 메틸 이소부틸 케톤 용매화물을 위해 건조시키면, 예를들어 비용매화물 형태로, 놀랍게도 안정하고, 예를들어 비흡습성, 및 무수성 형태로 화학식 I 화합물이 얻어질 수 있다.
안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물은 신규하며 예를들어 안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물을 얻도록 건조시킨 용매화물의 형태에 따라 X-선 분말 회절 패턴을 나타낼 수 있다.
X-선 분말 회절 패턴은 실질적으로
- 이소프로필 아세테이트 용매화물이 건조된다면, 표 1 및 1a(표 1a는 표 1 보다 더 상세함)에 제시된 바와 같고;
- n-부틸아세테이트 용매화물이 건조된다면, 표 2 및 2a(표 2a는 표 2 보다 더 상세함)에 제시된 바와 같고;
- 메틸-이소부틸케톤 용매화물이 건조된다면, 표 3 및 3a(표 3a는 표 3 보다 더 상세함)에 제시된 바와 같을 수 있다.
[표 1]
[표 1a]
[표 2]
[표 2a]
[표 3]
[표 3a]
본 발명에 따른 안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물은 비흡습성일 수 있으며, 예를들어 보통 조건, 예를들어 보통 공기 습도, 주위 조건하에 수시간, 예를들어 24 시간 후에도 함수량 1% 이하를 유지할 수 있다. 이와 같은 사실은 공지된 화학식 I 화합물이 보통 조건, 예를들어 공기 습도, 주위 조건하에 함수량 1% 이하를 유지할 수 없으므로 놀라운 일이나 단시간, 예를들어 몇시간내에 주위로부터 물을 흡수하여 1% 이상인 함수량을 얻게 한다.
안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물의 X-선 분말 회절 패턴은 다음 표 4에 제시되는 불안정하고, 예를들어 흡습성 무수물 형태의 공지 화합물의 X-선 분말 회절 패턴과 다르다:
[표 4]
표 1, 1a, 2, 2a, 3, 3a 및 4에서, d는 결정면간 거리를 의미하며, I/I0는 상대 세기를 의미하고 Å은 옹스트롬을 의미한다.
방향족 용매를 사용하고 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 제조하는 경우에, 에리트로마이신 A 옥심, 물 및 방향족 용매의 혼합물을 예를들어 균일한 혼합물을 얻기 위하여, 교반할 수 있다. 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심은 침전될 수 있으며, 옐르들어 종래의 방법과 같이, 예를들어 여과, 원심분리에 의해 분리될 수 있다. 예를들어 약 30%(w/w) 이하, 이를테면 약 1 내지 15%(w/w)의 방향족 용매를 함유한 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심의 분리된 조성물은 신규하다.
에리트로마이신 A 옥심 반수화물과 방향족 용매의 분리된 조성물을 예를들어 급속하고 온화한 조건하에, 예를들어 50℃ 이상의 온도에서, 예를들어 진공에서, 예를들어 진공에서 50℃ 내지 90℃의 온도에서, 건조시켜 에리트로마이신 A 옥심, 예를들어 원하는 E-이성체를 고함량으로 함유하고 예를들어 원하지 않는 Z-이성체를 저함량으로 함유한 안정하고, 비흡습성인 형태에서 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 제공할 수 있다. 본 발명에 따라 얻어질 수 있는 반수화물 형태의 건조된 에리트로마이신 A 옥심은 예를들어 잔류의, 방향족 용매를 미량으로, 이를테면 0.01%, 예를들어 0.05% 내지 약 1% 이하, 예를들어 약 0.1%(w/w)로 함유할 수 있다.
또다른 일예에서 본 발명은 방향족 용매 예를들어 0.01% 내지 30%의 양, 및 반수화물 형태의, 예를들어 화학식 I의 에리트로마이신 A 옥심을 함유한 예를들어 분리된 조성물을 제공한다.
비할로겐화 용매와 용매화물 형태의 화학식 I 화합물 및 본 발명에 따른 그 제조방법에 대한 장점은 다음과 같을 수 있다:
- 수율은 높다. 안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물은 96% 이상, 예를들어 99% 이하 등의 수율(분석)로 용매화물 형태의 화학식 I 화합물로부터 얻을 수 있다. 안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물은 전체 수율 88% 이상, 예를들어 90% 이하 등으로 염형태의 화학식 I 화합물로부터 얻을 수 있다.
- 비할로겐화 유기 용매가 사용된다. 하나의 단일 유기 용매가 사용될 수 있다.
- 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태 및 안정한 무수성 형태의 화학식 I 화합물은 고순도로, 예를들어 Z-이성체 저함량으로 얻을 수 있다.
- 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태의 화학식 I 화합물은 안정하고 비흡습성이다.
안정한, 무수성 형태의 화학식 I 화합물은 다음 장점을 가지고 있다:
a) 함수량이 1% 이하, 심지어 0.3% 이하, 이를테면 0.2% 내지 0.9%, 예를들어 0.3 내지 0.6%일 수 있다. 이와 같은 사실은 물이 존재해서는 안되는 반응에서 중요할 수 있다.
b) 보통의 주위 조건하에 장시간 동안 함수량을 1% 이하로 유지하면서, 안정하고, 예를들어 비흡습성일 수 있다.
c) 고순도로 얻을 수 있으며, 예를들어 Z-이성체의 함량이 매우 낮을 수 있으며, 예를들어 2% 이하일 수 있다.
방향족 용매와 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 사용한 본 발명에 따른 방법은 다음 장점을 가질 수 있다:
- 반수화물 형태의 화학식 I 화합물은 보통, 예를들어 보통 공기 습도, 주위 조건하에 수시간, 예를들어 24 시간 후에도 함수량을 2% 이하로 유지하면서, 안정하고 비흡습성일 수 있다.
- 수율은 높으며; 예를들어 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심은 염형태(예를들어 하이드로클로라이드)의 화학식 I 화합물로부터 수율 85% 이상, 예를들어 90% 이상, 이를테면 93%; 등으로 얻을 수 있다.
- 제조방법은 간단하며 시간 소모적 추출 및 농축 단계를 필요로 하지 않는다.
- 원하지 않는 Z-이성체가 저함량, 예를들어 2% 이하이고; E-이성체가 고함량, 예를들어 95% 이상, 예를들어 97% 이상인 고순도로 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 방법과 화합물은 공업적 규모로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가 중간체를 거쳐, 에리트로마이신, 예를들어 A 타입과 같은 예를들어 반합성, 예를들어 약리학적으로 활성인 매크롤라이드, 이를테면 록시트로마이신, 디리트로마이신, 클라리트로마이신 및 아지트로아미신, 바람직하게는 록시트로마이신, 클라리트로마이신, 또는 아지트로마이신의 제조에서 중간체로서 그대로 사용될 수 있다.
다른 일예에서 본 발명은 에리트로마이신 타입의 매크롤라이드를 제조하는데 사용하는 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 제공하며; 또다른 일예에서 에리트로마이신 타입의 매크롤라이드의 제조에서 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물의 용도를 제공하며; 또다른 일예에서 에리트로마이신, 예를들어 A 타입으로부터 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 매크롤라이드로 전환시키는 것을 특징으로 하는 에티트로마이신 타입의 매크롤라이드의 제조방법을 제공한다.
에리트로마이신 A 옥심으로부터 예를들어 옥심의 히드록시 그룹을 알킬화하거나, 종래의 방법, 예를들어 공지의 불안정한, 이를테면 흡습성인 화학식 I 화합물 대신에, 출발물질로서 본 발명에 따른 화합물로서 ES 2,024,371 호에 기재된 방법에 따라 록시트로마이신을 얻을 수 있다.
추가의 일예에서 본 발명은 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물의 옥심 그룹 중 히드록시 그룹을 알킬화하는 것을 특징으로 하여 록시트로마이신을 제조하는 방법을 제공한다.
에리트로마이신 A 옥심으로부터 예를들어 화학식 I 화합물의 6-번 위치에서 히드록시 그룹을 메틸화하고 탈옥심화하여, 예를들어 종래 방법에 의해 클라리트로마이신을 얻을 수 있다.
추가의 일예에서 본 발명은 예를들어 중간체로서, 예를들어 출발물질로서, 예를들어 탈옥심화 반응 및/또는 6-번 위치의 히드록시 그룹의 알킬화에서 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하여 다음 단계를 포함하는 클라리트로마이신의 제조방법을 제공한다:
(i) 탈옥심화하고
(ii) 화학식 I 화합물의 6-번 위치에서 히드록시 그룹을 알킬화한다.
아지트로마이신은 베크만(Beckmann) 전위반응에 의해 화학식 I 화합물로부터 얻어질 수 있으며, 예를들어 환원 후에, 얻어진 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 예를들어 종래 방법에 의해 9a-아자 위치에서 메틸화할 수 있다.
추가의 일예에서 본 발명은 예를들어 중간체로서, 예를들어 출발물질로서, 예를들어 베크만 전위 반응에서 안정하고, 무수성인 형태, 또는 비할로겐화 용매와 용매화물의 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하여, 화학식 I 화합물을 베크만 전위 반응에 의해 전위시키고 환원 후에 얻어진 9-데옥소-9a-아자-9a-호모-에리트로마이신 A를 9a-아자 위치에서 메틸화하는 아지트로마이신의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 매크롤라이드의 제조에서 출발물질로서 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태로 에리트로마이신 A 옥심의 용도는 다음 장점을 가질 수 있다:
- 출발물질은 안정할 수 있다
- 출발물질은 예를들어 Z-이성체 2% 미만을 함유하여, 순수할 수 있다.
- 출발물질은 단지 하나의 단일, 예를들어 잔류 유기 용매를 함유할 수 있다.
- 출발물질은 경제적이고 생태학적인 방법으로 공업적 규모로 제조될 수 있다.
다음 실시예는 비제한적이며 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 ℃로 제공되며 보정되지 않는다.
출발물질 및 비할로겐화 용매와 에리트로마이신 A 옥심의 용매화물 및 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심(분석) 중의 에리트로마이신 A 옥심 함량은 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정된다. 비할로겐화 용매와 에리트로마이신 A 옥심의 용매화물 중 용매 함량과 안정한 형태 및 반수화물 형태의 화학식 I 화합물 중 방향족 용매 함량은 (공간) 기체 크로마토그래피에 의해 측정된다.
<실시예 1 및 2>
(실시예 1과 관련하여 실시예 2의 차이는 괄호에 제시된다)
유리 염기 77.0%(82.6%)를 기초로 한 에리트로마이신 A 옥심 함량으로서 히드로클로라이드 형태의 에리트로마이신 A 옥심 20 g(10 g)을 물 110 ml(50 ml)와 톨루엔 125 ml(크실렌 120 ml)의 혼합물에 분산시킨다. 혼합물을 30℃ 내지 40℃(25℃ 내지 30℃)로 가열하고 25% w/w 암모니아수를 첨가하여 혼합물의 pH를 9.0 내지 9.5로 조정한다. 얻어진 분산액을 40℃에서 2 시간(30 분) 이내로 교반하고 pH를 9.0 내지 9.5로 재조정한다. 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심이 침전되고, 이를 여과시키고, 물과 톨루엔(크실렌)으로 세척한다음 65℃에서 건조시킨다. 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심 14.58 g(7.83 g)을 얻으며, 이 양은 이론치의 93%(92%)이다.
HPLC 함량(분석): 98.5% (97.9%) 무수물 기준. 함수량-칼 피숴(Karl Fischer): 1.6%(1.6%).
보통의 주위 조건에서 3 일 후의 함수량: 1.6%(1.6%)
열비중계 분석: 100℃와 200℃ 사이의 중량 손실: 1.15%
<실시예 3 내지 6>
일반 과정
A) 다음 표 4에서 "용매"란에 제시된 용매와의 용매화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심
"Start(g)"(다음 표 4에서 "E-A %"란에 제시된 유리 염기를 기초로 한 에리트로마이신 A 옥심 함량)란으로 다음 표 4에 제시된 히드로클로라이드 형태의 에리트로마이신 A 옥심의 양(g)을 다음 표 4에서 "물"란에 제시된 물의 양(ml)과 다음 표 4에서 "용매"란에 제시된 용매의 다음 표 4에서 "S(ml)"란에 제시된 양의 혼합물에 다음 표 4에서 "T℃"란에 제시된 온도(℃)에서 분산시킨다. 25%(w/w) 암모니아수를 첨가하여 pH를 pH 9.3 내지 9.5로 조정한다. 혼합물을 교반하고 2 상 시스템을 얻는다. 상을 분리하고 유기상을 무수 황산나트륨에서 건조시킨다. 고체를 여과시키고 여과액을 감압하에 농축한다. 다음 표 4에서 "용매"란에 제시된 용매와 용매화물 형태의 고체 에리트로마이신 A 옥심이 침전되고, 이를 여과시키고 다음 표 4에서 "DT℃"란에 제시된 온도(℃)에서 진공하에 밤새 건조시키고, 다음 표 5에서 "S-cont"란에 제시된 %로 다음 표 4에서 "용매"란에 제시된 용매의 용매 함량을 가진, 다음 표 4에서 "수율"란에 제시된 수율(g)로 얻는다. 다음 표 4에서 "용매"란에 제시된 용매와 에리트로마이신 A 옥심의 몰비는 약 1:1이다.
B) 안정하고 무수성인 형태의 에리트로마이신 A 옥심
단계 A)에 따라 얻어진 다음 표 4에서 "용매"란에 제시된 용매와 용매화물의 형태인 에리트로마이신 A 옥심을 다음 표 5에서 "DDT℃"란에 제시된 온도에서 다음 표 5에서 "시간"란에 제시된 시간(약) 동안 건조시킨다. 안정하고 무수성인 형태의 에리트로마이신 A 옥심을 다음 표 5에서 "D 수율"란에 제시된 수율(g)로 얻으며, 에리트로마이신 A 옥심의 함량은 다음 표 4에서 "분석"란에 제시된 %(분석)이며 함수량은 다음 표 5에서 "Wat%"란에 제시된 %이다. 출발물질로서 사용된 에리트로마이신 A 옥심 히드로클로라이드를 기초로 한 전체 수율(%)은 다음 표 5에서 "OverY"란에 제시된 것과 같다. X-선 분말 회절 패턴은 상기 표에 제시된 바와 같으며 이것은 다음 표 5에서 "TNo."란에 제시되어 있다.
[표 4]
[표 5]

Claims (13)

  1. - 무수성의 안정한 형태, 또는
    - 비할로겐화 유기 용매와의 용매화물 형태; 또는
    - 반수화물 형태인 다음 화학식 I의 에리트로마이신 A 옥심:
  2. 제 1 항에 있어서, 안정하고 무수 형태인 화학식 I 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 물과 2-상 시스템을 형성할 수 있는 비할로겐화 유기 용매와의 용매화물 형태인 화학식 I 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 반수화물 형태인 화학식 I 화합물.
  5. - 제 1 항에서 정의된 화학식 I 화합물을 물과 방향족 용매의 혼합물에서 처리하고 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 분리하거나; 또는
    - 제 1 항에서 정의된 화학식 I 화합물을 비할로겐화 용매로 추출하고 비할로겐화 유기 용매와의 용매화물 형태로 화학식 I 화합물을 분리하는 것을 특징으로 하여, 용매화물 형태인 제 1 항에 따른 화학식 I 화합물을 제조하는 방법.
  6. 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태의 화학식 I 화합물을 50 ℃ 이상의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하여, 무수성 및 안정한 형태의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법.
  7. 방향족 용매 0.01% 내지 30% (w/w) 및 반수화물 형태의 에리트로마이신 A 옥심을 함유한 조성물.
  8. 에리트로마이신 타입의 매크롤라이드를 제조하는데 사용하기 위한 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물.
  9. 에리트로마이신 타입의 매크롤라이드 제조를 위한 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물의 용도.
  10. 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 에리트로마이신 타입의 매크롤라이드로 전환시키는 것을 특징으로 하여 에리트로마이신 타입의 매크롤라이드를 제조하는 방법.
  11. 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물의 옥심 그룹 중 히드록시 그룹을 알킬화하는 것을 특징으로 하여 록시트로마이신을 제조하는 방법.
  12. 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하여,
    (i) 탈옥심화하고
    (ii) 화학식 I 화합물의 6-번 위치에서 히드록시 그룹을 알킬화하는 단계를 포함하는 클라리트로마이신의 제조방법.
  13. 안정한, 무수성 형태, 또는 비할로겐화 용매와의 용매화물 형태, 또는 반수화물 형태의 화학식 I 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하여, 화학식 I 화합물을 베크만(Beckmann) 전위반응에 의해 전위시키고 환원 후에 얻어진 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A를 9a-아자 위치에서 메틸화하는 아지트로마이신의 제조방법.
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