CN1251687C - 用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物、套组、及包装产品 - Google Patents

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Abstract

本发明有关一种用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，包括有效量之具有下列化学式之化合物做为活性成分：AwBxCyDz，其中A为Li、Na、K、Rb、或Cs；B为As、Sb、或Bi；C为氧或硫原子；D为单牙配位基、双牙配位基、或三牙配位基；w为0、1、2或3；x为1、2、3或4；y为0、1、2、3、4或5；及z为0、1、2、3、4或5；但是y与z之至少一者不为0。本发明又有关一种用于治疗黄病毒科病毒感染之套组及一种包装产品。

Description

用于治疗黄病毒科病毒感染之医药 组合物、套组、及包装产品
技术领域
本发明有关一种医药组合物，详言之，系一种用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其包括含砷、锑、铋之化合物做为活性成分。
背景技术
黄病毒科(Flaviviridae)为一大类有包膜的正链单链RNA病毒。其包括丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus；HCV)、GB病毒(GB virus)、登革热病毒(Denguevirus)、日本脑炎病毒(Japanese encephalitis virus)、圣路易脑炎病毒(St.Louisencephalitis virus)、西奈病毒(West Nile virus)、及黄热病病毒(Yellow fevervirus)。黄病毒科病毒感染为全球广泛之健康问题。
估计有1亿七千万人受到慢性HCV感染(WHO(公元1997年)WklyEpidemiol Rec.72：第341至344页)。患者因HCV感染导致肝损害，可发展成如肝硬化及肝细胞癌等慢性肝病(Bartenschlager & Lohmann(公元2000年)之J Gen Virol.81：第1631至1648页)。已有使用干扰素α(interferon α)与利巴伟林(ribavirin)(1-β-D-核呋喃糖基-1，2，4-三唑-3-羧酰胺(1-β-D-ribofuranosyl-1，2，4-triaZole-3-carboxamide))之组合以治疗HCV感染。参阅例如Foster & Thomas(公元2000年)之Baillieres Best Pract Res ClinGastroenterol.14：第255至264页。最新之治疗系使用改良之干扰素α，即，PEG化干扰素α-2b(peginterferon α-2b)，其具有优异之药物动力学性质。参阅Glue等人(公元2000年)之The Hepatitis C Intervention Therapy Group.Hepatology 32：第647至653页；及Lindsay等人(公元2001年)之Hepatology34：第395至403页。然而，在组合干扰素α及利巴伟林之药物治疗病人后，仅有部分之病人治愈(参阅McHutchison等人(公元1998年)之N Engl J Med.339：第1485至1492页)。而此组合之药物具有缺点，包括：(i)显著之副作用；(ii)成本高；及(iii)对HCV 1b(美国最普遍之基因型)较无效果。
因此，需要发展一种更有效之用于治疗HCV及其它黄病毒科病毒感染之医药组合物。
发明内容
本发明包括含砷、锑、铋之化合物做为用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物之一部分。
在一方面，本发明有关一种用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，包括有效量之具有下列化学式之化合物做为活性成分：
                     AwBxCyDz，(I)
其中，A为Li、Na、K、Rb、或Cs；B为As、Sb、或Bi；C为氧或硫原子；D为单牙配位基、双牙配位基、或三牙配位基；w为0、1、2、或3；x为1、2、3、或4；y为0、1、2、3、4、或5；及z为0、1、2、3、4、或5；但是y与z之至少一者不为0。注意到本发明所述之变量之组合仅为彼等可形成稳定化合物者。本文中所使用之「稳定」一词，指拥有足以允许制造具安定性及于一段充分之时间可维持化合物之完整以供本文中详述之目的之使用(例如投药给患者以治疗或预防)。又注意到本文所描述之As、Sb、及Bi，包括二价、三价、及五价形式。
上述化学式所涵盖之化合物之子集之特征为w与z均为0。在若干具体实施例中，x为2及y为3。可举例之化合物包括As2O3、Sb2O3、及Bi2O3。在其它具体实施例中，x为2或4，及y为2、4、或5，或x为1及y为1。可举例之化合物包括As2O5、AsS、As2S2、及As4S4。另一个化合物之子集特征为w为1、2、或3及z为0。在若干具体实施例中，w为1及y为2。可举例之化合物为NaAsO2。化合物之第三子集特征为y为0。在此等化合物中，D可为单牙配位基、B可为As或Sb，及w可为0、1、或2。可举例之化合物包括AsI3及葡萄糖酸锑钠(即，氧代(A)-葡萄糖酸根-2，3，4-氢氧二钠锑(V)钠盐(oxo(A)-gluconato-2，3，4-hydroxodisodic antimony(V)sodium salt))。市售可得之葡萄糖酸锑钠包括Pentostam(英国伦敦市之Glaxo Wellcome公司)。
可使用含砷、锑、或铋之聚合化合物例如-O-As(O-)-O-As(O-)-O-As(O-)-以实施本发明。此等化合物，在投药给患者时，水解成式(I)之化合物。
本文中所使用之「单牙配位基」一词，指可与原子B以一个接点相接之离子，其可具有一或二价。单牙一价配位基之实例包括氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、硝酸根、过氯酸根、羧酸根、醯胺、三烷基硅烷基、异氰酸根、异硫氰酸根、咪唑、磷酸根、及烷基或芳基磺酸根。单牙二价配位基之实例包括氧、硫、硒化物、碲化物、及硫酸根。「双牙配位基」一词，指可与原子B以二个接点相接之离子。双牙配位基之实例包括酒石酸根及多醇型配位基(例如，葡甲胺(meglumine)或碳水化合物)。「三牙配位基」一词，指可与原子B以三个接点相接之离子。三牙配位基之实例包括柠檬酸根及多醇型配位基(例如，葡甲胺或碳水化合物)。上述所称之「烷基」一词，指含有1至6个碳原子之直链或支链烷基。烷基之实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、第三丁基、及正戊基。「烷氧基」一词指含有1至6个碳原子及一个氧自由基之直链或支链基。「芳基」一词指具有至少一个芳香环之烃环系统。芳基之实施例包括但不限于苯基、萘基、及芘基。
上述化合物系用于治疗黄病毒科病毒感染，黄病毒科病毒可为丙型肝炎病毒、GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒感染。「治疗黄病毒科病毒感染」之意思包括使用上述化合物防止或治疗肝硬化、肝细胞癌、或黄病毒科病毒感染之其它继发性疾病状态。需要此种化合物治疗之患者可依医疗保健专业人士基于任何诊断方法之结果而鉴别。患者可为同时接受有效量之利巴伟林投药者。亦可为同时接受有效量之干扰素α投药者。亦可为同时接受有效量之利巴伟林及干扰素α投药者。
利巴伟林为1-β-D-核呋喃糖基-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，可通过化学合成获得。市售可得之利巴伟林包括VILONA3(加拿大的ICN Pharmaceuticals公司)。干扰素α可为未改良或经改良之形式，实例包括干扰素α-2a、干扰素α-2b、及聚乙二醇化(pegylated)干扰素α(例如，聚乙烯化干扰素α-2b)。市售可得之干扰素包括ROFERON-A(美国纽泽西州Nutley市之罗素药厂(RochePharmaceuticals))、INTRON A3(美国纽泽西州Kenilworth市之Schering公司)、INFERGEN(加拿大千橡市之Amgen公司)、及WELLFERON3(美国北卡罗莱那州Research Triangle Park之Glaxo Wellcome股份有限公司)。另者，干扰素可藉由合成方法(例如藉由胜肽合成器)产生，然后在活体中适当折迭，或藉由大肠杆菌(E.coli)、酵母菌、昆虫细胞、植物细胞、或哺乳动物细胞以重组方法制备。利巴伟林与干扰素α-2b之组合系Schering公司所贩售，品名为REBETRON3。
干扰素α及利巴伟林二者亦均可为医药上可接受之盐类之形式。此种盐，可为干扰素α或利巴伟林上带负电之取代基(例如羧酸根)与阳离子一起形成者。适合之阳离子包括但不限于：钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、及铵阳离子，例如，四钾铵离子。同样，带正电荷之取代基(例如胺基)可与带负电荷之相对离子形成盐。适合之相对离子包括但不限于：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、或乙酸根。
本文中所述「同时接受投药」或「并用」之说法，指对需要之患者投予上述化学式之化合物及利巴伟林、投予该化合物及干扰素α、或投予该化合物、干扰素α、及利巴伟林，以混合物形式投予、或在治疗期间之相同时间或不同时间各别投予。典型之利巴伟林之口服剂量为10mg/天至约50,000mg/天。干扰素α是以非口服(parenterally)投药(例如，肌肉或皮内)，剂量为每周约0.1至约5千万国际单位(例如，每周三次)。另一方面，该化合物可为口服、非口服(例如，肌肉、皮内、或鞘膜内)、吸入喷雾、或经由植入式贮锭(implanted reservoir)之方式投药。
在另一方面，本发明提供一种包括化合物AwBxCyDz(其中A、B、C、D、w、x、y及z如上述定义)及利巴伟林之医药组合物，其中该化合物及利巴伟林之量为治疗黄病毒科病毒感染之有效量。本发明亦提供一种包括前述之化合物及干扰素α之医药组合物，其中该化合物及干扰素α为治疗黄病毒科病毒感染之有效量。本发明亦提供一种包括前述之化合物、利巴伟林及干扰素α之医药组合物，其中该化合物、利巴伟林及干扰素α为治疗黄病毒科病毒感染之有效量。在本发明之前并不知道该化合物拥有药学活性，且不知道可用于治疗黄病毒科病毒感染。
在又一方面，本发明提供一种用于治疗黄病毒科病毒感染之套组(kit)，该套组包括一上述之化合物及利巴伟林，其中该化合物及利巴伟林为治疗黄病毒科病毒感染之有效量。其中该套组可进一步包括治疗黄病毒科病毒感染有效量之干扰素α。本发明又提供一种用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，该套组包括一上述之化合物及干扰素α，其中该化合物及干扰素α为治疗黄病毒科病毒感染之有效量。
本发明又提供一种包装产品。该包装产品包括一容器、一上述之化合物在容器中、及一与该容器组合且指示该化合物对于治疗黄病毒科病毒感染之投药之说明(例如，标签或插入物)。
本发明之其它目的、特征、和优点从下列叙述及图式及申请专利范围中能更明显易懂。
实施方式
本发明系有关一种以上述化学式之化合物做为活性成分以治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物。该化合物在一分子中包括一或多个砷、锑、或铋原子。一例为三氧化二砷，其已知为抗癌用药。例如，三氧化二砷已在公元2000年秋天被美国食品与药物管理局(FDA)认可得以治疗无其它医疗方法可医治之急性前骨髓性白血病患者。在公元2001年，FDA亦认可注射三氧化二砷以治疗慢性骨髓性白血病及急性骨髓性白血病。三氧化二砷可在市面购得，做为药物。在另一实例，葡萄糖酸锑钠(Pentostam)事实上在英语系东非国家被用来做为治疗黑热病(kala-azar)及黑热病后皮肤性利什曼原虫病(post-kala-azardermal leishmaniasis)之唯一物质。上述之此等含砷、锑、或铋之化合物可自无机化学药品合成。参阅例如 Handbook of PreparativeInorganic Chemistry第一册，G.Brauer编辑，第二版，(公元1963年)，Academic Press出版，纽约市，第600页。
本发明之一方面，有关一种用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，包括有效量之上述之化合物(或其医药上可接受之衍生物，)做为活性成分。患者可为同时接受干扰素α、或利巴伟林、或干扰素α及利巴伟林之投药者。「治疗」一词之定义为，以治愈、缓和、解除、治疗、防止、或改善黄病毒科病毒感染、黄病毒科病毒感染之症状、黄病毒科病毒感染之继发性疾病状态、或对黄病毒科病毒感染之倾向之目的，将包括上述之化合物之医药组合物单独或与干扰素α、或利巴伟林、或干扰素α及利巴伟林组合施用或投药至患者，该患者具有黄病毒科病毒感染、黄病毒科病毒感染之症状、黄病毒科病毒感染之继发性疾病状态，或对黄病毒科病毒感染之倾向。「有效量」为在将上述之化合物、干扰素α、或利巴伟林(该化合物单独或与干扰素α、或利巴伟林组合、或与干扰素α及利巴伟林二者组合)投药给需要之患者时，对患者赋予疗效所需之量。该化合物之有效量范围在约0.001mg/Kg至约1000mg/Kg。干扰素α之有效量范围在每周约0.1至约5千万国际单位(IU)1000mg/Kg。利巴伟林之有效量范围在约10mg/天至约50,000mg/天。有效量如彼等熟习此技艺者所认知者，依该患者年龄、性别、体重、投药途径、赋形剂之使用、及与其它治疗黄病毒科病毒感染之药剂(例如，熊脱氧胆酸)共同使用等等之可能性而异。
本发明之医药组合物可以口服、非口服、吸入喷雾、或经由植入式贮锭之方式投药；及干扰素α可以非口服之方式投药。本文中所使用之「非口服」一词包括皮下、皮内、静脉内、肌肉、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘膜内、损害部位内、及颅内、以及各种输注技术(例如肝内输注)。
口服投药用之医药组合物可为任何口服可接受之剂量形式，包括但不限于锭剂、胶囊、乳剂、及水性悬浮剂、分散剂、及溶液。通常锭剂使用之载剂包括乳糖及玉米淀粉。典型上亦将润滑剂例如硬脂酸镁添加至锭剂中。对于胶囊形式之口服投药，可使用之稀释剂包括乳糖及干燥玉米淀粉。当口服投药的是水性悬浮剂或乳剂时，活性成份可与乳化剂或悬浮剂一起组合而悬浮或溶解于油相中。若需要，可添加特定之甘味剂、风味剂、或着色剂。
无菌可注射之组合物(例如，水性或油性悬浮剂)可依据习知技艺使用适合之分散剂或湿润剂(例如，Tween 80)及悬浮剂调配。无菌可注射之制剂亦可为在无毒之非口服可接受之稀释剂或溶剂中之无菌可注射之溶液或悬浮剂，例如在1，3-丁二醇中之溶液。可使用之赋形剂及溶剂其中为甘露糖醇、水、林格氏溶液(Ringer＇s solution)、及等张氯化钠溶液。此外，无菌、固定油类为习用做为溶剂或悬浮媒介者(例如，人造甘油一酸酯或甘油二酸酯)。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于可注射之制剂，天然医药上可接受之油类例如橄榄油或蓖麻油亦可，尤其是经过聚氧乙基化者。此等油溶液或悬浮剂亦可含有长链醇之稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似之分散剂。
吸入式医药组合物可依据制药技艺中已知之技术制备，及可制成盐水溶液，使用苯甲醇或其它适合之防腐剂、吸收促进剂(以加强生物可利用性)、氟碳化物、及/或其它技艺中已知之溶解剂或分散剂。
习惯上将医药上可接受之载剂与上述之化合物或干扰素α一起使用。此种载剂与调配剂之活性成份相容且对于接受治疗之患者无毒性。例如，可使用助溶剂做为医药赋形剂以递送该化合物，其中例如环糊精，其与该化合物形成特定且溶解性更高的错合物。包覆该化合物(例如三氧化二砷)之胶囊亦为载剂。其它载剂之实例包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠、及D&C黄色#10。
可使用试管试验以评估上述化合物(或与各种不同形式之干扰素α一起)在抑制丙型肝炎病毒RNA复制之效力。可进而使用动物实验，以技艺中熟知之步骤，评估该效力与剂量。提供效力评估方法之实例于下述。
相信上述以详述本发明。因此，本文中所描述之任何具体实施例应仅解释为说明而非限制。本文中所引述之出版物均全文并入本文以供参考。
实施例
HCV RNA复制之抑制
提供含有HCV亚基因组复制子(HCV sub-genomic replicons)(Ava.5)之Huh-7细胞，美国密苏里州圣路易市之Apath，LLC公司制。参阅例如，Blight等人(公元2000年)之Science 290：第1972至1974页。在含有5％之CO2之湿气中，将细胞维持于含有10％加热去活之胎牛血清(FCS)之Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)。培养基亦含有1mg/mL G418(自美国威斯康星州Promega市获得之胺基配糖体类抗生素)做为维持HCV复制子RNA复制之选择性压力。参阅例如Lohmann等人(公元2001年)之J.Virol.75：第1437至1449页。人类干扰素α(IFN-I)、三氧化二砷(As2O3)、及三氧化二锑(Sb2O3)系自美国密苏里州圣路易市之Sigma市获得。亚砷酸钠(NaAsO2)、碘化砷、酒石酸锑钾(PAT)、及三氧化二铋(Bi2O3)亦自Sigma公司获得。将IFN-α分成数小份贮存于-20℃下。将As2O3粉末溶解于1N NaOH溶液以制备As2O3(10mM)储存溶液。将Sb2O3或Bi2O3粉末溶解于HCl/H2O(1∶1)溶液以制备Sb2O3(10mM)或Bi2O3(10mM)储存溶液。将PAT或NaAsO2粉末溶解于H2O以制备PAT(50mM)或NaAsO2(10mM)储存溶液。
以各种不同浓度之As2O3(0至1μM)、Sb2O3(0至5μM)、或As2O3(0至100nM)与IFN-α(0至1IU/mL)之组合处理细胞。然后，在24及/或72小时之处理后收取细胞。然后，如下述萃取细胞之RNA及定量总数。
使用RNeasy Mini Kit(QIAGEN)萃取全部细胞之RNA。以260nm波长之吸收度测量总RNA之浓度。然后将全部RNA(1μg)与50微微莫耳(picomoles)之HCV特定反向引物(reverse primer)：A9412，5′-GATGGCCTATTG GCCTGG AGGGG-3′(SEQ ID NO：9)(Lohmann等人(公元2001年)之J.Virol.75：第1437至1449页)混合。在RNA中添加不含RNase之ddH2O至10.5μL之最终体积，并在65℃反应10分钟使其变性。使用总体积20μL之含有先前变性引物-RNA混合物、1mM各脱氧核糖核苷酸三磷酸(dNTPs)、50单位反转录酶、及20单位RNase抑制剂(美国威斯康星州Madison市之Promega公司)之Expand-RT(德国Mannheim之Roche Biochemicals公司)，在42℃下进行反转录(RT)反应达1小时。
以LightCycler-DNA Master使用SYBR Green 1做为双链DNA(dsDNA)(德国Mannheim之Roche Diagnostics GmbH)之实时侦测，以进行定量PCR(Q-PCR)。记录对于PCR循环数之荧光强度，及对应于标准曲线计算HCVRNA之相对量。标准曲线系在供应厂商推荐之准则下自DNA参考品之五个系列稀释及HCV RNA之对应cDNA导出。
使用下列引物组以Q-PCR测定HCV RNA及持家基因(house-keepinggene)、3-磷酸甘油醛脱氢酶(GADPH)、或肌动蛋白之相对复制数：
HCV引物(正链)：
正向：5′-ACCAGAATACGACTTGGAGTTGATAA-3′(SEQ ID NO：1)
反向：5′-CACCCTTTTGCCAGATGCAT-3′(SEQ ID NO：2)
HCV引物(负链)：
正向：5′-CTCGACGTTGTCACTGA-3′(SEQ ID NO：3)
反向：5′-CCATCCGAGTACGTGC-3′(SEQ ID NO：4)
GADPH引物：
正向引物：5′-GAAGGTGAAGGTCGGAGTC-3′(SEQ ID NO：5)
反向引物：5′-GAAGATGGTGATGGGATTTC-3′(SEQ ID NO：6)
肌动蛋白引物：
正向引物：5′-ATCCGCAAAGACCTGT-3′(SEQ ID NO：7)
反向引物：5′-GTCCGCCTAGAAGCAT-3′(SEQ ID NO：8)
如下述反应条件进行PCR：(i)变性条件：95℃，60秒；(ii)扩增条件：升温至95℃，0秒；64℃，10秒；72℃，10秒。以65℃至95℃之温度范围进行解链曲线(melting curve)分析以测定扩增反应之专一性。
将HCV RNA复制数除以相同样品中其对应之GADPH复制数以正规化。以「相对之复制数」表示药物处理对HCV RNA复制之效应。相对之复制数系将有药物处理之HCVRNA复制数对无药物处理之HCVRNA复制数比较所得。将后者记为100％。全部测量均重复二或三次以达统计上之意义。
As2O3对HCV RNA之正链(第1A图)及负链(第1B图)二者复制之抑制与剂量有关。当复制子细胞暴露至1μM As2O3达24小时时，仅侦测到HCVRNA之15.6％之正链与14.1％之负链。当复制子细胞暴露至1μM As2O3达72小时时，仅侦测到HCV RNA之6.1％之正链与2.6％之负链。进一步，当复制子细胞暴露至2μM Sb2O3达24小时时，仅侦测到HCV RNA之20％(第2图)。
此外当As2O3与IFN-α组合时，可获得额外之抑制效果(表1及2)。在此等实验中，将复制子细胞以As2O3单独或与IFN-α组合处理达72小时。在As2O3及IFN-α不存在下，将相对之HCV RNA量记为100％。
     表1As2O3与IFN-α对HCV RNA复制(正链)之效应
Figure C0313869400161
     表2As2O3与IFN-α对HCV RNA复制(负链)之效应
Figure C0313869400162
细胞生长抑制试验
将含有HCV亚基因组复制子(Ava.5)之Huh-7细胞维持在含有5％之CO2之湿气环境中之含有10％FCS之DMEM中。如Malich等人(公元1997年)之Toxicology 124：第179至192页所述，使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧苯基)-2-(4-磺酸苯基)-2H-四唑正离子(3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium)之惰性盐(MTS)测定细胞活性。在啡啉甲基硫酸酯(PMS)之存在下，MTS产生水溶性甲臜(formazan)产物，其于磷酸盐缓冲液(PBS)中在490至500nm波长下有最大吸收度。参阅Cory等人(公元1991年)之Cancer Commun.3：第207至212页。
MTS与PMS均为粉末形式，自Sigma或Promega公司购得。将MTS溶解于PBS(2mg/mL)及将PMS(0.38mg/mL)溶解于ddH2O中做为储存溶液。以各种浓度之As2O3处理96-孔微量滴定盘中培养之细胞。在试验之前，将2mL含有MTS及PMS(20∶1)之MTS/PMS溶液添加至具有8mL不含酚红之DMEM之细胞中。将细胞培养液抽除，以PBS洗涤，及在各孔中添加100μL之MTS/PMS混合物。在室温培养2小时后，以96孔微量滴定盘判读器测量样品在OD490之光密度。对于各药物处理均重复六次以获得数据。
以上述之MTS试验法测定As2O3对HCV亚基因组复制子细胞株之细胞毒性。分别测得以As2O3处理24小时及72小时之IC50值(即，在将细胞以As2O3处理后导致50％细胞死亡之As2O3浓度)，为8.5μM及4.8μM。在不同时间区间之As2O3之EC50(即，如上述Q-PCR测定的抑制50％HCV RNA复制的As2O3有效浓度)及治疗指数(therapeutic index)(TI＝IC50/EC50)示于表3。
                表3As2O3于细胞生长之效应
  测量   EC50(μM)   治疗指数
  正链(24小时)   0.26   8.5/0.26＝32.7
  正链(72小时)   0.19   4.8/0.19＝25.3
  负链(24小时)   0.27   8.5/0.27＝31.5
  负链(72小时)   0.16   4.8/0.16＝30.0
使用如Yeh等人(公元2001年)之J.of Virology 75：第11017至11024页所述之Epstein-Barr以病毒为准之细胞体外复制系统进行另一个HCV复制抑制测试。结果显示300nm As2O3能够完全抑制复制。
藉由相同方法，亦可使用Ava5细胞测得亚砷酸钠、碘化砷、三氧化二锑、酒石酸锑钾、及三氧化二铋处理24小时之EC50及IC50值(表4)。
                    表4抗HCV效应
  化合物名称   化学式   EC50 a   IC50 b  注
  三氧化二砷   As2O3   200nM   6μM
  亚硝酸钠   NaAsO2   250nM   10μM
  碘化砷   AsI3   1μM   10μM
  三氧化二锑   Sb2O3   800nM   12.5μM
  酒石酸锑钾(PAT) C8H4O12Sb2K2 N.A.c 35μM  在5μM PAT处理下抑制75％HCV复制
三氧化二铋 Bi2O3 N.A.c ＞10μM  在2μMBi2O3处理下抑制35％HCV复制
aEC50：Ava5细胞系在24小时药物处理后收取。然后，将全部细胞RNA萃取及定量。HCV RNA(正链)及持家基因、GADPH、或肌动蛋白之对照用mRNA之量以Q-PCR测量。将各实验之HCV RNA量除以个别(respective)之GADPH及肌动蛋白mRNA量以获得正规化(normalized)之HCV RNA量。
bIC50：在24小时之处理后，以MTS试验法测定化合物对Ava.5细胞之细胞毒性。
cN.A.：未测定。
其它具体实施例
本发明之专利说明书中所揭示之全部特征可以任何组合予以组合。本发明之专利说明书中所揭示之各特征可有另一个具有相同、均等、或类似之目的之特征所取代。因此，除非另有述明，否则所揭示之各特征仅为具有均等或类似特征之一般系列之实例。
熟习此技艺者由上述能够轻易确认本发明之基本特征，且能够将本发明赋予各种变化及修饰以适用于各种用途及条件，不会背离本发明之精神与范畴。例如，亦可制造及使用与上述化合物类似之化合物以实施本发明。因此，其它具体实施例亦在申请专利范围内。
图式简单说明
第1A图显示三氧化二砷抑制正链丙型肝炎病毒RNA之复制。
第1B图显示三氧化二砷抑制负链丙型肝炎病毒RNA之复制。
第2图显示三氧化二锑(2μM）制丙型肝炎病毒RNA之复制。
序列表
<110>财团法人卫生研究院
<120>用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物、套组、及包装产品
<140>
<141>
<150>US60/385,031
<151>2002-06-03
<160>8
<210>1
<211>26
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>1
accagaatac gacttggagt tgataa 26
<210>2
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>2
cacccttttg ccagatgcat 20
<210>3
<211>17
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>3
ctcgacgttg tcactga 17
<210>4
<211>16
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>4
 ccatccgagt acgtgc 16
<210>5
<211>19
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>5
gaaggtgaag gtcggagtc 19
<210>6
<211>20
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>6
gaagatggtg atgggatttc 20
<210>7
<211>16
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>7
atccgcaaag acctgt 16
<210>8
<211>16
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>8
gtccgcctag aagcat 16
<210>9
<211>23
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>引物
<400>9
gatggcctat tggcctggag ggg 23

Claims (62)

1.一种用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，包括有效量之具有下列化学式之化合物做为活性成分：
                       AwBxCyDz，
其中
A为Li、Na、K、Rb、或Cs；
B为As、Sb、或Bi；
C为氧或硫原子；
D为单牙配位基、双牙配位基、或三牙配位基；
w为0、1、2、或3；
x为1、2、3、或4；
y为0、1、2、3、4、或5；及
z为0、1、2、3、4、或5；
但是y与z之至少一者不为0。
2.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中w及z均为0。
3.如权利要求2所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中x为2及y为3。
4.如权利要求3所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中B为As。
5.如权利要求4所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
6.如权利要求4所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
7.如权利要求4所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林并用。
8.如权利要求4所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之干扰素α并用。
9.如权利要求4所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林及干扰素α并用。
10.如权利要求3所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中B为Sb。
11.如权利要求10所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
12.如权利要求10所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
13.如权利要求10所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林并用。
14.如权利要求10所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之干扰素α并用。
15.如权利要求10所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林及干扰素α并用。
16.如权利要求3所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中B为Bi。
17.如权利要求16所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
18.如权利要求16所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
19.如权利要求16所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林并用。
20.如权利要求16所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之干扰素α并用。
21.如权利要求16所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林及干扰素α并用。
22.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中y为0。
23.如权利要求22所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中D为单牙配位基。
24.如权利要求23所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中B为As或Sb，及w为0、1、或2。
25.如权利要求24所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
26.如权利要求24所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
27.如权利要求24所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林并用。
28.如权利要求24所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之干扰素α并用。
29.如权利要求28所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林及干扰素α并用。
30.如权利要求2所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中x与y均为1。
31.如权利要求30所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒、GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
32.如权利要求2所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中x为2或4，及y为2、4、或5。
33.如权利要求32所述之用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒、GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
34.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中w为1、2、或3及z为0。
35.如权利要求34所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中w为1及y为2。
36.如权利要求35所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中B为As。
37.如权利要求36所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中A为Na及C为氧原子。
38.如权利要求37所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
39.如权利要求37所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
40.如权利要求37所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林并用。
41.如权利要求37所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之干扰素α并用。
42.如权利要求37所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林及干扰素α并用。
43.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
44.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
45.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林并用。
46.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之干扰素α并用。
47.如权利要求1所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之医药组合物，其系与有效量之利巴伟林及干扰素α并用。
48.如权利要求1所述的医药组合物，其中该化合物为As2O3、NaAsO2、或Sb2O3。
49.如权利要求48所述的医药组合物，进一步包括利巴伟林。
50.一种用于治疗黄病毒病毒感染之套组，包括：
对于治疗黄病毒科病毒感染为有效量之具有下列化学式之化合物：
                        AwBxCyDz，
其中A为Li、Na、K、Rb、或Cs；B为As、Sb、或Bi；C为氧或硫原子；D为单牙配位基、双牙配位基、或三牙配位基；w为0、1、2、或3；x为1、2、3、或4；y为0、1、2、3、4、或5；及z为0、1、2、3、4、或5；但是y与z之至少一者不为0；及
对于治疗黄病毒科病毒感染为有效量之利巴伟林。
51.如权利要求50所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，其中该化合物为As2O3、NaAsO2、或Sb2O3。
52.如权利要求50所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
53.如权利要求50所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
54.一种用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，包括：
对于治疗黄病毒科病毒感染为有效量之具有下列化学式之化合物：
                       AwBxCyDz，
其中A为Li、Na、K、Rb、或Cs；B为As、Sb、或Bi；C为氧或硫原子；D为单牙配位基、双牙配位基、或三牙配位基；w为0、1、2、或3；x为1、2、3、或4；y为0、1、2、3、4、或5；及z为0、1、2、3、4、或5；但是y与z之至少一者不为0；及
对于治疗黄病毒科病毒感染为有效量之干扰素α。
55.如权利要求54所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，其中该化合物为As2O3、NaAsO2、或Sb2O3。
56.如权利要求54所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
57.如权利要求54所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
58.如权利要求54所述的用于治疗黄病毒科病毒感染之套组，进一步包括对于治疗黄病毒科病毒感染为有效量之利巴伟林。
59.一种包装产品，包括：
一容器；
一具有下列化学式之化合物于该容器中：
                       AwBxCyDz，
其中A为Li、Na、K、Rb、或Cs；B为As、Sb、或Bi；C为氧或硫原子；D为单牙配位基、双牙配位基、或三牙配位基；w为0、1、2、或3；x为1、2、3、或4；y为0、1、2、3、4、或5；及z为0、1、2、3、4、或5；但是y与z之至少一者不为0；及
一与该容器组合且指示该化合物对于治疗黄病毒科病毒感染之投药说明。
60.如权利要求59所述的包装产品，其中该化合物为As2O3、NaAsO2、或Sb2O3。
61.如权利要求59所述的包装产品，其中该黄病毒科病毒为丙型肝炎病毒。
62.如权利要求59所述的包装产品，其中该黄病毒科病毒为GB病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、西奈病毒、或黄热病病毒。
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