JP2004131466A - フラビウイルス感染症の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療する方法が開示される。方法は、投与を必要とする対象者に有効な量の下式の化合物を投与することを含む。
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5であって、yおよびzのうち少なくとも1つは0でない)
【選択図】 なし
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、部分的にフラビウイルス感染症を治療するための治療薬としてヒ素含有化合物、アンチモン含有化合物、またはビスマス含有化合物を使用することに関する。
【0002】
【従来の技術】
フラビウイルス(科)はエンベロープを有しプラス一本鎖RNAを有するウイルス群である。フラビウイルス科にはC型肝炎ウイルス(HCV)、GBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、および黄熱ウイルスが含まれる。フラビウイルス感染症は世界的な健康問題である。
【0003】
【非特許文献1】
WHO (1997) Wkly Epidemiol Rec. 72:341−344
【非特許文献2】
Bartenschlager & Lohmann (2000) J Gen Virol. 81:1631−1648
【0004】
【非特許文献3】
Foster & Thomas (2000) Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 14:255−64
【0005】
【非特許文献4】
Glue et al. (2000) The Hepatitis C Intervention Therapy Group. Hepatology 32:647−53
【0006】
【非特許文献5】
Lindsay et al. (2001) Hepatology 34:395−403
【非特許文献6】
McHutchison et al. (1998) N Engl J Med. 339:1485−92
【0007】
【非特許文献7】
Handbook of Preparative Inorganic Chemistry Vol.1, G. Brauer Ed, 2nd ed., (1963) Academic Press, New York, p600
【0008】
【非特許文献8】
Blight et al. (2000) Science 290:1972−4
【非特許文献9】
Lohmann et al. (2001) J Virol. 75:1437−49
【0009】
【非特許文献10】
Malich et al. (1997) Toxicology 124:179−92
【非特許文献11】
Cory et al. (1991) Cancer Commun. 3:207−12
【0010】
【非特許文献12】
Yeh et al. (2001) J. of Virology 75:11017−11024
【0011】
【発明が解決しようとする課題】
例えば、慢性のHCV感染症の人は1億7千万人と推定されている(非特許文献1)。HCV感染症を原因とする肝臓障害を有する患者は、肝硬変や肝細胞癌のような慢性の肝臓病になる可能性がある(非特許文献2)。HCV感染症はインターフェロンαとリバビリン(1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド)との組合せを用いて治療される。たとえば非特許文献3を参照されたい。最新の治療法には優れた薬物動態学的性質を有する修飾インターフェロンαであるペグインターフェロンα−2bの使用が含まれる(非特許文献4,5)。しかしながらインターフェロンαとリバビリンとを用いた治療では限られた数の患者しか治らない(非特許文献6)。この治療法のその他の欠点は(i)重大な副作用、(ii)高コスト、(iii )米国において最も多く見られる遺伝子型HCV1bに対する応答性に乏しいことである。
【0012】
従って、HCVおよびその他のフラビウイルスによる感染症をより効果的に治療可能な治療法の開発が必要とされている。
【0013】
【課題を解決するための手段】
本発明は、部分的にフラビウイルス感染症を治療するための治療薬としてヒ素含有化合物、アンチモン含有化合物、またはビスマス含有化合物を使用することに関する。
【0014】
1つの態様では、本発明はフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療する方法を特徴とする。該方法は、投与を必要とする対象者(その治療を必要とすると認められた対象者を含む)に、有効な量の下式の化合物を投与することを含む。
【0015】
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5であって、yおよびzのうち少なくとも1つは0でない)。注意すべきことは、本発明において想定される変数の組合せは安定な化合物を形成するものに限られることである。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造可能な程度に十分な安定性を有し、本明細書に詳述する目的(例えば対象者への治療的投与または予防的投与)に利用するのに十分な期間化合物としての完全性を維持する化合物を意味する。本明細書に記載されているAs,Sb,Biには二価、三価、および五価のものが含まれることにも注意すべきである。
【0016】
上記の式により網羅される化合物のサブセット(一部)はwおよびzがそれぞれ0であることを特徴とする。一部の実施形態では、xは2でyは3である。典型的な化合物にはAs2O3,Sb2O3,Bi2O3が含まれる。他の実施形態では、xが2もしくは4でかつyが2,4,もしくは5であるか、またはxが1でyが1である。典型的な化合物にはAs2O5,AsS,As2S2,およびAs4S4が含まれる。化合物の別のサブセットはwが1,2,または3でかつzが0であることを特徴とする。一部の実施形態では、wは1でyは2である。典型的な化合物はNaAsO2である。化合物の第3のサブセットはyが0であることを特徴とする。これらの化合物では、Dがモノデント酸配位子で、BがAsまたはSbで、wが0,1,または2でありうる。典型的な化合物にはAsI3とスチボグルコン酸ナトリウム(すなわちオキソ(A)−グルコナト−2,3,4−ヒドロキソジソド酸アンチモン(V)ナトリウム塩)が含まれる。市販のスチボグルコン酸ナトリウムには、ペントスタム(登録商標、英国ロンドンに所在のグラクソウェルカム社)がある。
【0017】
本発明の方法を実施するために、−O−As(O−)−O−As(O−)−O−As(O−)−のようなヒ素、アンチモン、またはビスマスを含有する高分子化合物も使用可能である。これらの化合物は、対象者に投与する際には式(I)の化合物へと加水分解される。
【0018】
本明細書では、「モノデント酸配位子」という用語は原子Bにつながる部位を1つ有するイオンを表し、一価または二価を有しうる。モノデント酸の一価の配位子の例には、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アルコキシル、チオアルコキシル、硝酸、過塩素酸、カルボン酸、アミド(amide)、トリアルキルシリル、イソシアン酸、イソチオシアン酸、イミダゾール、リン酸、およびアルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸が含まれる。モノデント酸の二価の配位子の例には、酸素、硫黄、セレン化物、テルル化物、および硫酸が含まれる。「ビデント酸配位子」という用語は原子Bにつながる部位を2つ有する化合物を表す。ビデント酸配位子の例には、酒石酸およびポリオールタイプの配位子(例えばメグルミンまたは炭水化物)が含まれる。「トリデント酸配位子」という用語は原子Bにつながる部位を3つ有する化合物を表す。トリデント酸配位子の例には、クエン酸およびポリオールタイプの配位子(例えばメグルミンまたは炭水化物)が含まれる。上記の「アルキル」という用語は1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を表す。アルキル基の例にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、第三ブチル、およびn−ペンチルが含まれる。「アルコキシル」という用語は1〜6個の炭素原子と酸素ラジカルとを有する直鎖または分岐の基を表す。「アリール」という用語は少なくとも1つの芳香環を有する環式炭化水素を表す。アリール部分の例にはフェニル、ナフチル、およびピレニルが含まれるがこれらに限定されない。
【0019】
上記の方法はフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療することであり、フラビウイルス科のウイルスにはC型肝炎ウイルス、GBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスがありうる。「感染症を治療する」が意味する内容には、肝硬変、肝細胞癌、またはフラビウイルス感染により二次的に生じる他の疾患状態を予防または治療するために上記の化合物を使用することが含まれる。そのような治療を必要とする対象者は任意の診断法の結果に基づいて保健医療の専門家によって特定可能である。対象者に有効な量のリバビリンを同時投与することが可能である。有効な量のインターフェロンαを同時投与することも可能である。さらに、有効な量のインターフェロンαとリバビリンとを同時投与することも可能である。
【0020】
リバビリンは1−β−D−リボフラノシル−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミドであり、化学的に合成可能である。市販のリバビリンにはVILONA(登録商標)(カナダ国所在のICNファーマシューティカルズ)が含まれる。インターフェロンαの例は、非修飾型でも修飾型でもよいが、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、およびPEG化( ポリエチレングリコール修飾) されたインターフェロンα(例えばペグインターフェロンα−2b)がある。市販のインターフェロンにはROFERON(登録商標)−A(ニュージャージー州ナットレーに所在のロシュファーマシューティカルズ)、INTRON A(登録商標)(ニュージャージー州ケニルワースに所在のシェリングコーポレーション)、INFERGEN(登録商標)(カリフォルニア州サウザンドオークスに所在のアムジェン)、およびWELLFERON(登録商標)(ノースカロライナ州リサーチトライアングルパークに所在のグラクソ・ウェルカムインコーポレイテッド)が含まれる。代替例として、インターフェロンを合成手法によって(例えばペプチド合成機を用いて)調製した後インビトロで正しくフォールディングしたり、または大腸菌、酵母、昆虫細胞、植物細胞もしくは哺乳類の細胞を用いた組換え手法によって調製することも可能である。リバビリンとインターフェロンα−2bとの組合せはシェリングコーポレーションよりREBETRON(登録商標)として売られている。
【0021】
インターフェロンαおよびリバビリンのいずれも医薬として許容可能な塩の形になり得る。例えば、そのような塩はインターフェロンαまたはリバビリン上の負にチャージした置換基(例えばカルボン酸)と陽イオンとの間に形成され得る。適当な陽イオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンを始めとするアンモニウム陽イオンが含まれるが、これらに限定されない。同様に、正にチャージした置換基(例えばアミノ)は負にチャージした対イオンとともに塩を形成し得る。適当な対イオンには塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、または酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
【0022】
本明細書中、「同時投与」とは上記の式の化合物とリバビリンとを混合物として投与すること、化合物とインターフェロンαとを混合物として投与すること、化合物とインターフェロンαとリバビリンとを混合物として投与すること、または各々を単独で同時もしくは治療期間中の別の時期に投与することを意味する。一般に、リバビリンは1日あたり10mgから約50,000mgの量を経口で投与される。インターフェロンαは1 週間あたり約10万から約5000万国際単位の量( 例えば週に3回) を非経口( 例えば筋肉内または皮内) で投与される。一方、前記化合物は経口、非経口(例えば筋肉内、皮内、もしくはクモ膜下)、吸入用噴霧器により、または埋め込み型リザーバーを用いて投与され得る。
【0023】
別の態様では、本発明は上記の化合物とリバビリンとを各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量含んだ医薬組成物を特徴とする。本発明は、1つまたはそれ以上の上記化合物およびインターフェロンαと、任意選択でリバビリンとを各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量含んだ医薬組成物も特徴とする。同様に、医薬としての活性を有することが未知である上記の化合物をフラビウイルス感染症を治療するのに有効な量含んだ医薬組成物も本発明の範囲内にある。
【0024】
さらなる態様では、本発明はフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するためのキットを特徴とする。キットは上記化合物のうちの1つとリバビリンとを各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量備える。代替案として、キットは化合物およびインターフェロンα、または化合物、インターフェロンα、ならびにリバビリンを、各々フラビウイルス感染症を治療するのに有効な量備える。
【0025】
同様に包装製品も本発明の範囲内にある。包装製品は、容器と、容器に入った上記化合物のうちの1つと、容器に添付されるフラビウイルス感染症治療のための化合物の投与について表示する説明文(例えばラベルまたは添付文書)とを備える。
【0026】
本発明のその他の特徴、目的、および利点については発明の実施の形態、図面、および特許請求の範囲において明らかにする。
【0027】
【発明の実施の形態】
本発明は、課題を解決するための手段に記載した式の化合物をフラビウイルス感染症を治療する治療薬として利用することに関する。化合物は1つの分子内に1つまたはそれ以上のヒ素原子、アンチモン原子、またはビスマス原子を含む。典型的な化合物は抗悪性腫瘍薬として知られている三酸化ヒ素である。例えば、三酸化ヒ素は2000年秋に米国食品医薬品局(FDA)により他の薬物療法に応答しない患者の急性骨髄球性白血病の治療について承認された。2001年には、FDAは三酸化ヒ素の注射を慢性骨髄性白血病と急性骨髄球性白血病のいずれの治療についても承認した。三酸化ヒ素は薬として市販されている。別例では、スチボグルコン酸ナトリウム(ペントスタム、登録商標)はカラアザール(内臓リーシュマニア症)およびカラアザール後遺性皮膚病変を治療する事実上唯一の物質として東アフリカの英語圏で用いられている。上記のヒ素含有化合物、アンチモン含有化合物、またはビスマス含有化合物は無機化学薬品から合成可能である。非特許文献7を参照されたい。
【0028】
本発明の1つの態様は、1つまたはそれ以上の上記化合物(または医薬として許容可能なそれらの誘導体、または化合物もしくはそれらの誘導体を含む組成物)を用いてフラビウイルス感染症を治療する方法である。該方法は投与を必要とする対象者に有効な量の化合物を投与することを含む。任意選択で、対象者は有効な量のインターフェロンα、またはリバビリン、またはインターフェロンおよびリバビリンを同時投与される。「治療する」という用語は、上記の化合物を単独またはインターフェロンα、もしくはリバビリン、もしくはインターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて含む組成物を、フラビウイルス感染症の対象者、フラビウイルス感染の徴候を有する対象者、フラビウイルス感染により二次的に生じる疾患状態にある対象者、またはフラビウイルスに感染しやすい対象者に対し、該感染症、感染の徴候、感染により二次的に生じた疾患状態、または感染しやすい傾向を治癒させ、緩和し、軽減し、修復し、防止し、または改善する目的で適用または投与することとして規定される。「有効な量」とは、投与を必要とする対象者に投与するにあたり該対象者に治療効果をもたらすために必要とされる、上記化合物、インターフェロンα、またはリバビリン(化合物単独またはインターフェロンαもしくはリバビリンとの組合せ、またはインターフェロンおよびリバビリン両方との組合せ)の量である。化合物の有効な量は約0.001mg/Kgから約1000mg/Kgの範囲にあり得る。インターフェロンαの有効な量は1 週間あたり約10万から約5000万国際単位(IU)の範囲にあり得る。リバビリンの有効な量は1日あたり約10mgから約50,000mgの範囲にあり得る。当業者には認識されるように、有効な量は、投与経路、賦形剤の使用、およびウルソデオキシコール酸を始めとするフラビウイルス感染症を治療するための他の薬剤と共に使用する可能性によって変動する。
【0029】
本発明の方法を実施するために、上記の化合物を、経口で、非経口で、吸入用噴霧器により、または埋め込み型リザーバーを用いて投与可能であり、インターフェロンαは非経口で投与可能である。本明細書中の「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液(滑膜)内、胸骨内、クモ膜下、病変部内および頭蓋内への注射だけでなく、肝内注入を始めとする種々の注入技術も含まれる。
【0030】
経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル剤、乳剤および水性の懸濁製剤、分散製剤ならびに液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口投与可能な剤形であり得る。錠剤に広く使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムを始めとする潤滑剤も一般に錠剤に添加される。カプセル剤として経口投与するための有効な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性の懸濁製剤または乳剤を経口投与するときは、活性成分を乳化剤もしくは懸濁剤とともに懸濁するかまたは油層に溶解することが可能である。望ましければ、ある種の甘味料、調味料、または着色料を添加してもよい。
【0031】
無菌の注射用組成物(例えば水性または油性の懸濁製剤)は、適当な分散剤または界面活性剤(たとえばTween80、登録商標)と懸濁剤とを用いて当業者に周知の技術により製剤化可能である。無菌の注射製剤は、非毒性の経口投与可能な希釈剤または溶媒を用いた無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール溶液でもよい。使用可能な許容できる媒体および溶媒には、マンニトール、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液(生理食塩水)がある。さらに、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として従来使用されている(例えば合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド)。オレイン酸およびそのグリセリドの誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油やヒマシ油のような(特にポリオキシエチレン化物の状態で)医薬として許容可能な天然の油と同様、注射剤の調合に有用である。これらの油剤または懸濁液は長鎖アルコールの希釈剤もしくは分散剤、またはカルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤を含んでもよい。
【0032】
吸入用組成物は医薬製剤業界でよく知られた技術により調合可能であり、ベンジルアルコールもしくはその他の適当な防腐剤、生体利用度を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、およびその他の当業界で周知の可溶化剤もしくは分散剤のうち少なくともいずれかを用いて生理食塩水中の液剤として調合可能である。
【0033】
医薬として許容可能な担体は通常上記の化合物またはインターフェロンαとともに用いられる。そのような担体は製剤の活性成分と相性が良く、治療を受ける対象者に対して有害でない。例えば、シクロデキストリン(化合物と特有でより溶解性の高い複合体を形成する)のような可溶化剤は、化合物の送達のための医薬賦形剤として利用可能である。三酸化ヒ素のような化合物を内包するためのカプセルも担体である。その他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、および黄色203号(D&C Yellow#10)が含まれる。
【0034】
C型肝炎ウイルスのRNA複製の阻害における上記の化合物の有効性、またはインターフェロンαと(種々の方法で)併せたときの有効性を評価するために、インビトロの試験法が使用可能である。有効性と用量とは、当業界でよく知られた手法で動物実験においてさらに評価可能である。有効性を評価する方法の例を以下に提示する。
【0035】
さらに詳述するまでもなく、以上の開示により本発明が十分に実施可能となると考えられる。従って、本明細書中に記載されるいかなる実施形態も単に例示であって、何であれ限定的なものではないと解釈されるべきである。本明細書で引用したすべての刊行物は引用によりその全体が本願に組み込まれる。
【0036】
(HCVのRNA複製の阻害)
HCVのサブゲノムレプリコン(Ava.5)を有するHuh−7細胞をアパス社(ミズーリ州セントルイスに所在のApath,LLC)より入手した。非特許文献8を参照のこと。細胞は10%の加熱不活化したウシ胎児血清(FCS)を添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で5%CO2を含む加湿条件下で維持した。培地にはHCVレプリコンのRNA複製を維持する選択圧として1mg/mLのG418(ウィスコンシン州に所在のプロメガ(Promega)社より入手したアミノグリコシド系抗生物質)も含有させた。非特許文献9を参照のこと。ヒトインターフェロンα(IFN−α)、三酸化ヒ素(As2O3)、および三酸化アンチモン(Sb2O3)はシグマ社(ミズーリ州セントルイス)より入手した。亜ヒ酸ナトリウム(NaAsO2)、ヨウ化ヒ素、酒石酸アンチモンカリウム(PAT)、および三酸化ビスマス(Bi2O3)もシグマ社より入手した。IFN−αは少量に分けて−20℃で保存した。As2O3のストック溶液(10mM)はAs2O3粉末を1N NaOHに溶解して調製した。Sb2O3またはBi2O3のストック溶液(いずれも10mM)はSb2O3粉末またはBi2O3粉末をHCl/H2O(1:1)に溶解して調製した。PATのストック溶液(50mM)またはNaAsO2のストック溶液(10mM)は、PAT粉末またはNaAsO2粉末をH2Oに溶解して調製した。
【0037】
細胞を、As2O3(0〜1μM)、種々の濃度(0〜5μM)のSb2O3、またはAs2O3(0〜100nM)とIFN−α(0〜1IU/mL)との組合せを用いて処理した。次いで、細胞を処理24時間後および72時間後の少なくともいずれかにおいてハーベストした。続いて、以下のように細胞の全RNAを抽出および数値化した。
【0038】
細胞の全RNAをRNeasy(登録商標)ミニキット(キアゲン社)を用いて抽出した。全RNAの濃度を260nmにおける吸光度により測定した。次に全RNA(1μg)を50ピコモルのHCV特異的リバースプライマーA9412(5’−GATGGC CTATTG GCCTGG AGGGG−3’)(非特許文献9)と混合した。RNAにRNaseを含まないddH2Oを添加して終容量10.5μLとし、65℃で10分間変性させた。変性済みのプライマー−RNA混合物、各1mMのデオキシヌクレオチド三リン酸(dNTPs)、50ユニットの逆転写酵素、および20ユニットのRNase阻害剤(ウィスコンシン州マディソンに所在のプロメガ社)を含む総量20μL中でExpand−RT(商品名)(ドイツ連邦共和国マンハイムに所在のロシュ・バイオケミカルズ社)を用いて、逆転写(RT)反応を42℃で1時間実施した。
【0039】
定量PCR(Q−PCR)を、二本鎖DNA(dsDNA)をリアルタイムで検出するためにサイバーグリーン1(SYBR(登録商標) Green 1)を用いたLightCycler(登録商標)−DNA Master(ドイツ連邦共和国マンハイムに所在のロシュ・ダイアグノスティックス社)により実施した。蛍光強度をPCRのサイクル数に対して記録し、標準曲線に対応させてHCV RNAの相対量を算出した。標準曲線は、供給業者が推奨する基準に基づいて基準とするDNA(HCV RNAに対応するcDNA)の5段階希釈から得た。
【0040】
HCV RNAおよびハウスキーピング遺伝子(グリセルアルデヒド−3−リン酸デヒドロゲナーゼ(GADPH)またはアクチン)の相対的なコピー数を以下のプライマーセットを用いてQ−PCRにより測定した:
【0041】
HCVプライマー(プラス鎖):
フォワード:5’−ACCAGAATACGACTTGGAGTTGATAA−3’(配列番号1)
リバース:5’−CACCCTTTTGCCAGATGCAT−3’(配列番号2)
HCVプライマー(マイナス鎖):
フォワード:5’−CTCGACGTTGTCACTGA−3’(配列番号3)リバース:5’−CCATCCGAGTACGTGC−3’(配列番号4)
【0042】
GADPHプライマー:
フォワード:5’−GAAGGTGAAGGTCGGAGTC−3’(配列番号5)
リバース:5’−GAAGATGGTGATGGGATTTC−3’(配列番号6)
アクチンプライマー:
フォワード:5’−ATCCGCAAAGACCTGT−3’(配列番号7)
リバース:5’−GTCCGCCTAGAAGCAT−3’(配列番号8)
【0043】
PCRを以下のように実施した:(i )変性条件:95℃、60秒間;(ii)増幅条件:95℃に上昇、0秒間;64℃、10秒間;72℃、10秒間。増幅反応の個別条件は65℃から95℃の温度範囲で融解曲線分析を実施することにより決定した。
【0044】
HCV RNAのコピー数を、標準化する(一定の基準に揃える)ために同一試料中の対応するGADPHのコピー数で除した。HCV RNAの複製に対する薬剤処理の効果を、薬剤処理したHCV RNAのコピー数と薬剤処理していないHCV RNAのコピー数とを比較することにより得られる「相対的コピー数」で表した。後者を100%として表した。統計上の有意性を得るため全ての測定を2連または3連で実施した。
【0045】
As2O3はHCV RNAのプラス鎖(図1A)およびマイナス鎖(図1B)のいずれの複製も用量依存的に阻害した。レプリコン細胞(レプリコンを有する細胞)を1μMのAs2O3に24時間暴露したとき、予想外なことにHCVRNAのプラス鎖が15.6%、マイナス鎖が14.1%しか検出されなかった。同様に予想外なことに、レプリコン細胞を1μMのAs2O3に72時間暴露したときはHCV RNAのプラス鎖RNAは6.1%、マイナス鎖は2.6%しか検出されなかった。さらに、レプリコン細胞を2□MのSb2O3に24時間暴露したとき、わずか20%のHCV RNAしか検出されなかった(図2)。
【0046】
さらに、As2O3をIFN−αと組み合わせた場合、さらなる阻害効果が達成された(表1,2)。これらの実験では、レプリコン細胞をAs2O3単独またはIFN−αと組み合わせて72時間処理した。As2O3およびIFN−αの非存在下における相対的なHCV RNAの測定値を100%として表した。
【0047】
【表1】
【表2】
【0048】
(細胞増殖阻害試験)
HCVのサブゲノムレプリコン(Ava.5)を有するHuh−7細胞を、10%のFCSを添加したDMEM中で5%CO2を含む加湿条件下で維持した。細胞の生存率を非特許文献10に記載されているように3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム分子内塩(MTS)を用いて測定した。MTSは、フェナジンメト硫酸(PMS)の存在下において、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で490−500nmに最大の吸光度を有する水溶性のホルマザン産物を産生した。非特許文献11を参照のこと。
【0049】
いずれも粉末状のMTSおよびPMSは、シグマ社またはプロメガ社より入手した。ストック溶液としてMTSをPBSに溶解し(2mg/mL)、PMSをddH2Oに溶解した(0.38mg/mL)。96ウェルのマイクロタイタープレートで培養した細胞を種々の濃度のAs2O3で処理した。試験の前に、MTSおよびPMS(20:1)を含む2mLのMTS/PMS溶液を8mLのフェノールレッドを含まないDMEMとともに細胞に添加した。次いで細胞培養の培地を吸引除去し、PBSで洗浄し、100μLのMTS/PMS混合液を各ウェルに添加した。室温で2時間インキュベーションした後、各試料の吸光度を96ウェルマイクロタイタープレートリーダーを用いてOD490で測定した。データは各薬剤処理につき6回取得した。
【0050】
HCVサブゲノムレプリコンの細胞株に対するAs2O3の細胞毒性を、先ほど説明したMTS試験により測定した。24時間および72時間のAs2O3処理についてのIC50値(すなわち細胞をAs2O3で処理した後に50%の細胞が死滅するAs2O3濃度)はそれぞれ8.5μMおよび4.8μMと決定された。異なる処理時間におけるAs2O3のEC50値(すなわち上記のQ−PCRにより決定されたHCV RNAの複製を50%阻害する効果を示すAs2O3濃度)および治療係数(TI=IC50/EC50)を表3に示す。
【0051】
【表3】
【0052】
別のHCV複製阻害試験を、非特許文献12に記載されているエプスタイン・バーウイルスを基にした染色体外の複製系を用いて実施した。結果から300nMのAs2O3により複製を完全に阻害できることが示された(データは示さない)。
【0053】
同じ方法により、亜ヒ酸ナトリウム、ヨウ化ヒ素、三酸化アンチモン、酒石酸アンチモンカリウム、および三酸化ビスマスを用いた24時間処理についてのEC50値およびIC50値もAva5細胞を用いて測定した(表4)。
【0054】
【表4】
【0055】
(他の実施形態)
本明細書で開示された全ての特徴は、任意の組み合わせで組み合わせることが可能である。本明細書で開示された各々の特徴を、同一の、同等の、または類似の目的を果たす別の特徴で置き換えることが可能である。従って、特に明示のないかぎり、開示された各特徴は、一般的な一連の同等または類似の特徴のうちの単なる一例である。
【0056】
以上の説明から、当業者は本発明の本質的な特徴を簡単に確認することが可能であり、その趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な利用および状態に合わせて本発明の種々の変形形態および修正形態を作製することが可能である。例えば、課題を解決するための手段に記載された化合物についての類縁化合物も本発明を実施するために作製し使用することが可能である。従って、他の実施形態も本明細書に記載の請求項の範囲内にある。
【0057】
【配列表】
SEQUENCE LISTING
<110> National Health Research Institutes <120> TREATMENT OF FLAVIVIRUS INFECTION
<130> 12563−014EP1
<140> JP 2003−158552
<141> 2003−06−03
<150> US 60/385,031
<151> 2002−06−03
<160> 9
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 1
accagaatac gacttggagt tgataa 26
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 2
cacccttttg ccagatgcat 20
<210> 3
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 3
ctcgacgttg tcactga 17
<210> 4
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 4
ccatccgagt acgtgc 16
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 5
gaaggtgaag gtcggagtc 19
<210> 6
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 6
gaagatggtg atgggatttc 20
<210> 7
<211> 16
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 7
atccgcaaag acctgt 16
<210> 8
<211> 16
<212> DNA
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<223> Primer
<400> 8
gtccgcctag aagcat 16
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<211> 23
< 212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 9
gatggcctat tggcctggag ggg 23
【図面の簡単な説明】
【図1】(A)三酸化ヒ素によるC型肝炎ウイルスRNAのプラス鎖複製の阻害を示す図。(B)三酸化ヒ素によるC型肝炎ウイルスRNAのマイナス鎖複製の阻害を示す図。
【図2】三酸化アンチモン(2μM)によるC型肝炎ウイルスRNAの複製の阻害を示す図。
Claims (66)
- 投与を必要とする対象者に有効な量の下式の化合物:
AwBxCyDz
(式中、
AはLi,Na,K,Rb,またはCs;
BはAs,Sb,またはBi;
Cは酸素原子または硫黄原子;
Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;
wは0,1,2,または3;
xは1,2,3,または4;
yは0,1,2,3,4,または5;
zは0,1,2,3,4,または5;および
yおよびzのうち少なくとも1つは0でない)
を投与することから成るフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療する方法。 - wおよびzがそれぞれ0である請求項1に記載の方法。
- xは2でyは3である請求項2に記載の方法。
- BはAsである請求項3に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項4に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項4に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項4に記載の方法。
- 対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項4に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項8に記載の方法。
- BはSbである請求項3に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項10に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項10に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項10に記載の方法。
- 対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項10に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項14に記載の方法。
- BはBiである請求項3に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項16に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項16に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項16に記載の方法。
- 対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項16に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項20に記載の方法。
- yは0である請求項1に記載の方法。
- Dはモノデント酸配位子である請求項22に記載の方法。
- BはAsまたはSbであり、wは0,1,または2である請求項23に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項24に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項24に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項24に記載の方法。
- 対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項24に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項28に記載の方法。
- xおよびyがそれぞれ1である請求項2に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルス、GBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項30に記載の方法。
- xが2または4でかつyが2,4,または5である請求項2に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルス、GBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項32に記載の方法。
- wが1,2,または3でかつzが0である請求項1に記載の方法。
- wは1でyは2である請求項34に記載の方法。
- BはAsである請求項35に記載の方法。
- AはNaでありCは酸素原子である請求項36に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項37に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項37に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項37に記載の方法。
- 対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項37に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項41に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項1に記載の方法。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項1に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項1に記載の方法。
- 対象者に有効な量のインターフェロンαを同時投与する請求項1に記載の方法。
- 対象者に有効な量のリバビリンを同時投与する請求項46に記載の方法。
- 下式の化合物
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5;およびyおよびzのうち少なくとも1つは0でない)と、
リバビリンと、
リバビリンと化合物とが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成る医薬組成物。 - 化合物はAs2O3,NaAsO2,またはSb2O3である請求項48に記載の組成物。
- 下式の化合物
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5;およびyおよびzのうち少なくとも1つは0でない)と、
インターフェロンαと、
インターフェロンαと化合物とが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成る医薬組成物。 - 化合物はAs2O3,NaAsO2,またはSb2O3である請求項50に記載の組成物。
- 前記感染症を治療するために有効な量のリバビリンからさらに成る請求項51に記載の組成物。
- 化合物はAs2O3,NaAsO2,またはSb2O3である請求項52に記載の組成物。
- 下式の化合物
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5;およびyおよびzのうち少なくとも1つは0でない)と、
リバビリンと、
化合物とリバビリンとが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成るフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するためのキット。 - 化合物はAs2O3,NaAsO2,またはSb2O3である請求項54に記載のキット。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項54に記載のキット。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項54に記載のキット。
- 下式の化合物:
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5;およびyおよびzのうち少なくとも1つは0でない)と、
インターフェロンαと、
化合物とインターフェロンαとが各々フラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するのに有効な量であることと、から成るフラビウイルス科のウイルスによる感染症を治療するためのキット。 - 化合物はAs2O3,NaAsO2,またはSb2O3である請求項58に記載のキット。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項58に記載のキット。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項58に記載のキット。
- 前記感染症を治療するために有効な量のリバビリンからさらに成る請求項58に記載のキット。
- 容器と、
下式の化合物
AwBxCyDz
(式中、AはLi,Na,K,Rb,またはCs;BはAs,Sb,またはBi;Cは酸素原子または硫黄原子;Dはモノデント酸配位子、ビデント酸配位子、またはトリデント酸配位子;wは0,1,2,または3;xは1,2,3,または4;yは0,1,2,3,4,または5;zは0,1,2,3,4,または5;およびyおよびzのうち少なくとも1つは0でない)と、
容器に添付されるフラビウイルス科のウイルスによる感染症の治療のための化合物の投与について表示する説明文とから成る包装製品。 - 化合物はAs2O3,NaAsO2,またはSb2O3である請求項63に記載の包装製品。
- フラビウイルス科のウイルスはC型肝炎ウイルスである請求項63に記載の包装製品。
- フラビウイルス科のウイルスはGBウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、または黄熱ウイルスである請求項63に記載の包装製品。
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