CN1244219A - 质量转运辅助光学分析的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

一种在样品中检测兴趣被分析物的光学分析装置,包括,一种含沟槽的载体,一种位于该载体上的光学功能层,并使该光学功能层和载体允许样品藉层流通过装置叠层,一种位于光学功能层上的连接层,以及位于连接层上的被分析物特异接收层。

Description

质量转运辅助光学分析的方法和装置
发明背景
本项发明涉及可用于分析测试的方法和装置。这些测试包括但不局限于医学诊断和环境测试。
以下是相关文献的讨论，但并不认为这些文献是本项发明的现有技术。
在美国专利4632901中，Valkirs等描述了一种滤过、或多孔分析装置。此法用于在滤膜或滤纸上进行免疫分析。该滤膜或滤纸上附着着抗体，能够将加到滤膜上的样品中的被分析物分离出来。视觉检测基于依赖于被分析物的、对二级试剂的捕获，该二级试剂作用于一种底物，产生有色颗粒产物，该产物在二级试剂存在处非特异地附着于滤膜。对这一基本设计的无数改动包括利用有色和/或与金属颗粒(美国专利：4775636)偶联的二级试剂进行视觉检测，以及采用层析而不是滤过技术(美国专利：5232835)。
美国专利5200312描述了一种滤膜分析系统。在这一系统中，有色、不溶产物被用来检测被分析物。这种有色不溶产物是一种酶与一种底物作用产生的，这种底物中有一种与酶作用时产生含发色团的不溶产物的试剂。这种产物产生可见的颜色变化。美国专利5395754描述了在滤膜表面形成用于生物学分析的对照或校正区的方法。
多孔抗反射膜的制备已有描述(66 J.Opt.Soc.Am.515-519，1976；J.Am.Ceramic Soc.302-307，1983)。抗反射膜具有可用于制备宽谱带AR(抗反射)层的陡峭的反射系数梯度。膜多孔，孔不规则但互相连通。孔将空气捕获于所形成AR材料中，帮助产生反射系数梯度。
质量转运，或称质量迁移，是一种熟知的现象。它可在浓度梯度、温度梯度、电场、重力等存在时发生。溶液中的质量迁移对溶液运动、流动或对流非常敏感。质量迁移还受溶液中物质的扩散系数或电荷影响。
在一个静态扩散制约反应中，浓度梯度会随着表面处扩散层的消失、被分析物的减少而形成。样品中高浓度区的被分析物必须扩散至表面去结合。只有表层附近的样品会被结合。向扩散层或势垒补充被分析物将限制结合反应。对流性质量迁移效应会破坏或改变扩散势垒。
在一个高度多孔或互相连通的表面中，溶液流动或质量迁移是紊乱的，产生塞流或对流特性。但是，在一个有沟槽的表面，流体动力学的质量迁移产生层流特性。塞流使溶液由于对流而混和，然后沿其途径前进，这就确保了当样品横向流过多孔材料时扩散势垒达到最小。在一个分析系统中，塞流会增加非被分析物质与显色试剂非特异吸附的概率。而对流会增加被分析物与可用结合位点的接触，因为新鲜溶液会循其路径反复接触可用结合位点。
流经或流过有沟槽物质的溶液遇到沟槽前与均一实心表面接触时基本上是静态的。流过沟槽产生层流。因此，当反应为扩散制约时，物质流受到影响以至于扩散势垒或扩散层被破坏。沟槽引起的对流不断将新的被分析物推向表面，从而消除了小孔附近的死层，同时也防止了适应于孔间静态条件的扩散势垒的形成。因此，层流不断将新的块物涌入扩散边界。通常认为，在克服扩散限制方面，塞流系统比层流系统更有效。申请人惊讶地发现，就本项发明的光学分析装置而言，层流系统比塞流系统更为有效。
在一静态溶液/固体反应中，扩散势垒在20秒之后为δ(t)＝2.8×10-3cm(δ(t)＝2(D0t)-1/2)。假定对于常见生物物质D0为1×10-7cm2/sec。在流体动力学质量转移的事例中，扩散势垒实际上与时间无关，δ(o)＝3.7×10-4cm(δ(o)＝1.61(D0)1/3(ωv1/6)-1/2)。这里，ω是基于流经具有角速度ω的假设固体的溶液的角频率，v是溶液粘稠度的函数(运动学粘稠度)。基于流经具有角速度ω的假设固体的溶液的v的值被定为0.01cm2sec-1(水)，运算按菲克定理进行。
发明概述
本发明描述了一种通过含有被分析物的样品流经或流过一个光学分析装置的层状体的层流而引入质量迁移的装置。
这样的装置(见图1)包括一个载体(含沟槽或多孔的)、一个光学功能层、一个连接层，或许还有一个被分析物特异的接受层。载体上的光学功能层可通过薄膜涂层方法制备。这一薄层含有在结合被分析物后产生信号所需的活性成分，这是根据所需的最终分析装置和解释分析结果所用的分析方法选定。这个薄层包括一个光学基层，基层上可覆盖或者没有覆盖一个抗反射层。光学功能层含AR材料时，最后分析装置可用作分析结果的视觉检测。光学功能层上覆盖连接层。采用连接层是为了提供一个固定被分析物接受材料的稳定环境或固定被分析物本身的一种手段。被分析物与连接层上的特异接受材料的结合是通过物理或化学吸附实现的。这种物理或化学吸附源自被分析物和被分析物特异表面之间的特异相互作用。或者，当被分析物与连接层非特异结合时。被分析物通过随后与一种被分析物特异结合试剂测定。
一个产生质量运转/层流的这种装置是通过提供一种含沟槽实心载体来实现的(见图2A)。含沟槽实心载体或者本身就有沟槽，或者通过去掉多达占载体15％的、分散而有限的部分来制备沟槽。用能够保留沟槽的方法将光学功能层加到含沟槽载体。这些薄层加在一起时可促进样品层流。
另一个获得流经或流过光学分析装置叠层的样品层流的方法是采用下面为多孔载体的、含沟槽的光学功能层(见图2B)。当多孔载体开口，液体流过时，不表现出沟槽流的特征和光学特性。因此，采用化学、机械、光化学、制版或其他方法将沟槽引入光学功能层。这种设计的一个要求是施加光学功能层，使得光学性质(主要是反射系数)基于光学基层，而不是基于光学基层和多孔载体的复合结构。
另一个选择是，光学功能层含分散的光学功能颗粒(珠、棒或纤维状)(见图2C)。这些颗粒与下面的多孔载体一起提供能够使样品以层流方式流经或流过分析装置的质量转运的沟槽。仔细控制颗粒大小和密度是获得所需的光学和流体特性所必需的。在含实心颗粒的光学功能层表面下的溶液具有对结合与检测过程无影响的塞流。
在分析装置叠层周围或下面放置吸附材料可调节通过和/或流经装置的质量转运/层流的速度。吸附材料产生吸湿作用，驱使液体通过或经过装置叠层。此外，尽管在无外力帮助下样品会流过装置，但是可以采用正压或负压使样品或者连续(在线采样)或者以一次一定体积的方式通过装置沟槽。
样品通过装置的质量转运/层流增加了样品与光学装置中发生被分析物结合的表面的接触，也改变了扩散势垒或破坏了扩散势垒处的浓度梯度体系。这种作用使得与装置接收层(或连接层)接触的可用被分析物的量有所增加。在溶液的全部表面接触期间，溶液层流将更多的被分析物引至接收层(或连接层)。在一个简单的扩散制约反应中，一旦扩散层消失，很少再有被分析物能够接触表面接收材料。
当本装置的叠层接触溶液或气体时，被分析物藉质量运转/层流移至表面。质量向表面运转受制于沟槽数目及分布、样品参数和装置叠层上面或里面的层流。沟槽可通过钻孔、蚀刻或颗粒在表面的附聚和/或固定制成。申请人发现，层流引起的质量转运作用靠减少液体样品中的浓度梯度、同时维持所需的光学特性消除了实心表面分析法的扩散限制。
为产生质量转运/层流效应而引入光学分析装置叠层的沟槽没有显著增加被分析物的结合面积。结合局限于含被分析物特异结合层的装置表面。电镜显示，没有物质在沟槽附近结合。而且，任何可能在沟槽内发生的结合事件不会为所采用的光学或质量检测方法所检测。任何测量薄膜与被分析物结合或反应后厚度、质量、光学质量或一些别的物理性质的改变的方法适用于直接的物理检测。这些方法可以是自动的、仪器的或简单的颜色测定。沟槽表面不是为留住被分析物或二级试剂以检测被分析物而设计的，而是为增加能与装置表面被分析物结合位点接触的样品体积而设计的。
在第一方面，本发明描述了一个具有下列部分的、检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置：一个含沟槽的载体；一个光学功能层，此层位于载体之上、并且光学功能层与载体一起使样品藉层流通过装置叠层；一个连接层，此层位于光学功能层之上；以及一个被分析物特异接受层，此层位于连接层之上。
“样品”指任何流动介质：气体或液体。溶解了很多固体的样品可不经处理而使用。含很多固体(不溶)的样品可以通过一个过滤器引入或用其他手工方法处理后使用。样品可以是气体、液体、悬液、提取或溶解的样品、或者超临界态液体。样品或提取液必须具有某些流体特性以使质量转运/层流成为可能。
被分析物可以是抗原、抗体、受体、配基、螯合物、蛋白质、酶、核酸、DNA、RNA、杀虫剂、除莠剂、无机或有机化合物或者任何可以发现特异结合试剂的物质。表面可用于多种被分析物。特定相互作用的鉴定可通过分离不同被分析物的表面类型来完成。
“含沟槽载体”指含沟槽或孔的载体。载体中的沟槽可以是已有的(这些沟槽本来就具有所需的直径和密度)。沟槽也可以通过去除载体中的部分材料制备而成(通过采用机械、光化学或化学等任一可在载体中蚀刻、钻孔、打洞或其他引入沟槽或孔的方法)。溶液流速受沟槽大小和密度以及其他样品特性(如粘稠度)的综合影响。
“光学功能层”指能够在被分析物与接收层结合时产生信号的一层。这一层可以有一或多个表面涂层，包括基层，基层上面可以有或没有抗反射层。抗反射层是用来改变载体材料的光学性质以使反射、透射和/或吸收度满足最终分析设计的需要。光学功能层可使一个、多个波长或一个波长范围内的光波衰减从而使得在被分析物结合时结果可在最终装置中肉眼观察或通过仪器检测。光衰减可包括比如在含AR表面涂层的分析装置中的特定波长光的减弱或增强以获得视觉可见的颜色改变，或者特定波长的光的强度在经最终分析装置的反射或透射时可发生变化。光学功能层还可改变装置的光学参数以使入射光的偏振状态或程度发生改变。
“层流”指这样一个过程，通过这样一个过程，光学分析装置表面附近的扩散层被减少、而与接收层(或连接层)接触或可用来接触的被分析物的量被增加。层流均一稳定，发生时好象不同层液体(片流)具有稳定的特征流速和单一净流向。
“通过装置叠层”指样品从装置表面经各层流向载体和样品流经装置任一层表面。
“连接层”指促进或增加接收材料与光学功能层结合的、任意一种或一类材料。同时，连接层在所有后继处理和分析过程中应能以足够的亲和力固定接收材料。连接层必须不降低接收材料的稳定性，但可以增加稳定性。不用接收层时，连接层非特异地结合被分析物。
“被分析物特异接收层”指具有足够亲和力结合被分析物、使被分析物被检测、并且与兴趣被分析物特异结合作用的一种或一类材料。
在第二方面，本发明描述具有下列部分的、检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置：一个含沟槽的载体；一个光学功能层，此层位于载体之上、并且光学功能层与载体一起使样品藉层流通过装置叠层；一个连接层，此层位于光学功能层之上。
在这个方面，连接层(不带接收层)必须能够非特异捕获被分析物。这类连接层的例子有硅烷、硅氧烷、各种聚合物、镍和类金刚石碳。被分析物采用被分析物特异结合试剂检测。
在第三方面，本发明描述具有下列部分的、检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置：一个多孔载体；一个光学功能层，此层含包埋在载体中的、分立的光学功能颗粒，并且光学功能层与载体一起使样品藉层流通过装置叠层；一个连接层，此层位于颗粒之上；一个被分析物特异接收层，此层位于连接层之上。
“多孔载体”指给溶液提供一个十分曲折的流径的材料。
“分立光学功能颗粒”指大小在10微米到1毫米之间、能够装入多孔载体、在多孔载体的局部形成折射率均一层的任何颗粒(珠状或柱状体)。
“包埋“指颗粒陷入多孔载体的基质之中。
在第四方面，本发明描述包括下列部分的、检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置：一个多孔载体；一个光学功能层，此层含包埋在载体中的、分立光学功能颗粒，并且光学功能层与载体一起使样品藉层流通过装置叠层；以及一个连接层，此层位于颗粒之上。
在第五方面，本发明描述包括下列部分的、检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置：一个多孔载体；一个在载体之上含有沟槽的光学功能层，并且光学功能层与载体一起使样品藉层流通过装置叠层；一个连接层，此层位于光学功能层之上；一个被分析物特异接受层，此层位于连接层之上。
“含有沟槽的光学功能层”指该光学功能层含具有合适孔径和密度的沟槽，从而可使样品层流通过装置叠层。沟槽可用化学、机械、光化学、刻板或其他普通技术人员所知道的方法引入。
在第六方面，本发明描述包括下列部分的、检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置：一个多孔载体；一个光学功能层，此层含位于载体之上的沟槽、并且光学功能层与载体一起使样品藉层流通过装置叠层；一个连接层，此层位于光学功能层之上。
在优选实施方案中，光学功能层包含一个抗反射层；连接层为镍；装置还包括在光学功能层周围或者位于载体之下的吸附材料；载体含有聚酯或聚碳酸酯，光学功能层含有位于一层无定型硅上的氮化硅以及连接层含有镍；载体含有聚酯或聚碳酸酯，光学功能层含有涂覆于一层锗上的一层类金刚石碳；光学功能层含有一层涂覆于一层锗上的类金刚石碳，以及连接层含有镍；光学功能层含有涂覆于一层无定形硅上的一层氮化硅；连接层含有类金刚石碳；被分析物为抗原、抗体、受体、配基、螯合物、蛋白质、酶、核酸、DNA、RNA、杀虫剂、除莠剂、无机或有机化合物。
抗反射层对于熟悉这行的人而言并不陌生。以下是一些适用于本发明的AR层的例子：氧化铝、氧化锑、氧化铋、氧化铟、氧化锡铟、氧化锡、一氧化硅、二氧化钛、氧化锆、氮化硅、氧氮化硅、氧化锗、氧化钴、碳、氧化钽以及大多数其它金属氧化物、碳化物、氮化物或氧氮化物、金刚石和类金刚石碳。
“吸附材料”指能够吸去(吸湿)并保留与之接触的表面的溶液的材料。这种材料可以在光学功能层周围和/或位于载体之下。结合使用增加或减少吸附的材料可以控制样品流动。
一个更有优选的实施方案采用聚碳酸酯作为载体，锗作为光学基层(＞300A)，类金刚石碳作为抗反射层及连接层(300-800A，取决于所选或所需的颜色变化)。
在第七方面，本发明描述一种检测样品中被分析物的存在或含量的方法，此法包括提供一个含有载体、载体上的光学功能层、光学功能层上的连接层和连接层上的被分析物特异吸收层的装置的步骤和将样品引入装置并藉层流流过或流经装置叠层，进而使被分析物结合被分析物特异接收层并造成装置表面的质量改变，从而指示样品中被分析物的存在和含量的步骤。
“通过和经过所有叠层”指根据装置设计和沟槽分布溶液垂直和/或水平流到或流过光学装置。
“质量改变”指在光学功能层上厚度、光学厚度(折射率X厚度)或物质沉积(质量或光学质量)的变化。质量改变可以是一种或多种表面物质的增加或减少。
在第八方面，本发明描述检测样品中被分析物存在或含量的方法，此法包括制备一个含有载体、载体上的光学功能层和光学功能层上的连接层的装置的步骤和将样品引入装置使样品藉层流过或流经装置叠层，进而使被分析物结合被分析物连接层，以及加入可与结合于连接层的被分析物结合的被分析物特异结合试剂并造成装置表面的质量改变，从而指示样品中被分析物存在和含量的步骤。
“被分析物特异结合试剂”指与表面捕获的被分析物特异反应的试剂。
在优选实施方案中，载体含沟槽；载体多孔，光学功能层含颗粒；载体多孔，光学功能层含沟槽。
在第九方面，本发明描述一种制造具有层流特性的光学分析装置的方法，此法包括提供载体，提供在载体上的光学功能层，使得光学功能层和载体层能允许样品藉层流流经或流过装置叠层，提供光学功能层上的连接层和提供连接层上的被分析物特异吸收层的步骤。
光学功能层可通过与下面载体中的沟槽一致或通过其本身拥有直接被引入光学功能层的引导样品下流至多孔载体的沟槽或孔、或通过含有能形成使样品下流至多孔载体的沟槽或孔的颗粒而参与层流。
在第十方面，本发明描述一种制造具有层流特性的光学分析装置的方法，此法包括提供载体，提供载体上的光学功能层、并且使光学功能层与载体允许样品藉层流流经或流过装置叠层和提供光学功能层上的连接层的步骤。
在优选实施方案中，载体含沟槽；载体多孔，光学功能层含颗粒；载体多孔，光学功能层含沟槽。
在第十一方面，本发明描述用于促使样品藉层流通过装置的、含有一个载体和一个光学功能层的复合构造。
“促使样品层流”指使样品溶液在允许质量转运/层流发生的条件下流过或流经光学分析装置的材料、设计或过程。
在优选实施方案中，载体含沟槽；载体多孔，光学功能层含光学功能颗粒；载体多孔，光学功能层含沟槽；载体含有聚碳酸酯，光学功能层含一层非定形硅；载体含有聚碳酸酯，光学功能层含一层无定形硅以及涂覆在其上面的氮化硅；载体含有聚碳酸酯，光学功能层含有锗；载体含有聚碳酸酯，光学功能层含锗以及涂覆在其上面的类金刚石碳；载体含有聚酯，光学功能层含有无定形硅；载体含有聚酯，光学功能层含无定形硅以及涂覆在其上面的氮化硅；载体含有聚酯，光学功能层含有锗；载体含有聚酯，光学功能层含锗以及涂覆在其上面的类金刚石碳。
在第十二方面，本发明描述用作连接层的类金刚石碳组合物。
在第十三方面，本发明描述一个含有载体、载体上的含类金刚石碳的连接层的、检测兴趣被分析物的分析装置。
在第十四方面，本发明描述包括下列部分的、检测兴趣被分析物的光学分析装置：包括载体、载体上面的光学功能层、光学功能层上面的、含类金刚石碳的连接层。
“分析装置”指用于检测被分析物的装置。
“载体”指任何一个可进行被分析物分析的表面，包括、但不局限于微滴定板、陶瓷制品、金属、载玻片、比色杯、试管、表面等离激元共振衍射栅、滤膜、滤纸、硅、玻璃、共振或振荡研究中用的压电结构和任何相容的表面/检测系统组合。涂层可均匀涂敷于载体表面或载体的未封闭区。载体可以有多种形状和构型。
“连接层”指任何一种或一类促进或增加接收材料与载体或者，如果有的话，光学功能层结合的材料。如果未使用接收层，连接层则非特异结合被分析物。
“类金刚石碳”指含由下列材料构成的均匀薄层或致密填充的颗粒的一层：金刚石(合成的或天然的)、单晶金刚石、树脂型金刚石、多晶金刚石、类金刚石碳、具有金刚石性质(坚硬及表面能)的无定形碳、无定形氢化DLC或碳膜、具有金刚石性质的、非结晶至结晶碳膜或者化学成分从类石墨到金刚石的类金刚石材料。
“光学功能层”指能够在被分析物与接收层结合时产生信号或能够在被分析物与连接层非特异结合、同时与被分析物特异结合试剂结合时产生信号的一层。此层具有一至多层用来改变载体材料光学性质、使所需反射、透射和/或吸收度适合最终分析方法的涂料，有或无抗反射层。光学功能层可减弱一个或多个波长或一个波长范围的光、使在最后装置中被分析物结合时的结果可以肉眼观察或仪器检测。光衰减可包括比如在含AR表面涂层的分析装置中的特定波长光的减弱或增强以获得视觉可见的颜色改变，或者特定波长的光在经最终分析装置的反射或透射时可发生变化。光学功能层还可改变装置的光学参数以使入射光的偏振状态或程度发生改变。
在这些装置的优选实施方案中，被分析物特异接收层位于连接层之上；连接层非特异结合下面这样一些被分析物：抗原、抗体、受体、核酸、多糖、脂多糖、酶、蛋白质、微生物、微生物来源的片段、不完全抗原、药物、食品污染物，环境因子，诸如(但不局限于)二氧杂环己烷、过敏原、配基、螯合物和它们的类似物或衍生物；接收层包括选自下组的生物分子：抗原、抗体、受体、核酸、多糖、脂多糖、酶、蛋白质、微生物、微生物来源的片段、不完全抗原、药物、食品污染物，环境因子，诸如(但不局限于)二氧杂环己烷、过敏原、配基、螯合物和它们的类似物或衍生物；类金刚石碳在载体上涂覆厚度为50A；光学功能层上涂覆厚度为50A的类金刚石碳；载体上涂覆厚度为50至3000A的类金刚石碳；光学功能层上涂覆厚度为50至3000A的类金刚石碳；类金刚石碳通过下列过程之一涂覆于载体之上：休克合成技术、溅射、热射频和微波支持的等离子体、加热灯丝、直流等离子体(direct current plasma)、离子束技术、化学气相沉积、等离子体沉积和离子束枪；类金刚石碳通过下列过程之一涂敷于载体之上：休克合成技术、溅射、热射频和微波支持的等离子体、加热灯丝、直流等离子体、离子束技术、化学气相沉积、等离子体沉积和离子束枪；类金刚石碳含有工业金刚石。
涂敷类金刚石碳的工艺见Bachman等文(Chemical and EngineeringNews，page 24，May 15，1989)。
“生物分子”指兴趣被分析物或与兴趣被分析物特异结合的物质(即接收层)。生物分子包括抗原、抗体、受体、核酸、多糖、脂多糖、酶、蛋白质、微生物、微生物来源的片段、不完全抗原、药物、食品污染物，环境因子，诸如(但不局限于)二氧杂环己烷、过敏原、配基、螯合物和它们的类似物或衍生物。
本发明的第一个优点是，由于质量转运/层流作用增加了与被分析物特异接收材料接触的可用样品体积，灵敏度提高了。这个系统可将分析灵敏度至少提高40倍。
第二个优点是减少了分析操作时间。由于通过在简单扩散中没有的液体质量转运/层流将新被分析物送至表面，减少了保温时间。由于质量转运/层流有效地将材料送至表面，并且增加送至表面的样品的体积，每步需时从以分钟计算缩短到以秒计算。灵敏度和速度的提高对于检测诸如样品中的抗原或DNA特别有用。
第三个优点是，保温时间可以通过控制吸湿速度、压差、沟槽大小和样品粘稠度，而不是每步的手动控制来掌握。所有后续表面保温时间也在类似的时间范围内完成。另外，还可以采用多层具有不同毛细速率、可湿性速率或流体特性的吸湿材料控制保温时间。
第四个优点是制造方便。装置叠层所用材料适宜于连续在线网络处理。所有光学处理可以一步完成或在一连续操作中完成。由于可以处理大量片层材料，生产规模经济。此外，任何一个步骤的产率均优于生产装置的分立部件时每一步的产率。连接层(如镍、类金刚石碳)可在生产光学层时涂敷上。还有，采用这些材料使光学设计较为灵活，光学层可以很容易地改换，附加层材料(如AR，接收层)可以很容易地加上。
采用一个利用质量转运/层流特性的自动化系统的装置的第五个优点是，样品会流经表面，不需要会产生气溶胶、不利于隔断的真空或加压冲洗。
本发明的方法和装置与以前的分析方法不同。以前的方法依赖于膜或过滤材料中无数孔或纤维对被分析物特异试剂的吸附或捕获。在这些方法中，膜或过滤材料被用来固定特异结合试剂，将未反应的样品材料与已结合的被分析物分开并增加可用于结合试剂的表面。结合试剂位于表面和孔内，检测反应在多孔材料的一定深度范围内进行，这取决于所用的产生信号的方法。这些材料的总体孔积率为60％、孔径在0.45微米左右。孔或网状结构的表面高度复杂且相互连通，这就形成了塞式流动系统。与此不同，在本发明中，沟槽不超过任何一层总表面积的15％，同时是分散且互不连通的，产生具有层流特性的流动。还有一个区别是，被分析物在微孔或沟槽内的结合不多，对产生可测信号无贡献。
已经有人将微孔引入抗反射层以改变此层的光学性质并形成反射系数梯度。与此不同，在本发明中，在光学功能层中引入沟槽只是为了使样品藉层流通过分析装置。此外，用来制备宽谱带AR膜的、非常不规则、高度多孔的薄膜与本发明所需装置不相容。在生物学分析中，这类多孔AR薄膜易使大部分结合事件发生在多孔薄膜内部而不是在AR膜的表面。另外，宽谱带AR膜在有相应厚度或质量改变时产生微弱的颜色改变。本发明中的装置使用可产生极强颜色变化的窄谱带AR膜。厚度变化很小时即可产生颜色变化。
本申请中描述的材料和方法可用来满足多种测试需要。采用这些工艺过程制备的装置在医学诊断领域特别有用。这些装置适合基于被分析物捕获的多种应用，包括但不局限于，传染病检测、癌症诊断、毒品检测、环境测试、治疗药物检测、DNA测试和心脏测试。使用这些材料和方法制造的装置可用于从医学诊断、环境检测到食品检测等多个领域。
下面的关于优选实施例的说明和权利要求将显示本发明的其他特点和优势。本申请中引用的文章和出版物引入本文作为参考。优选实施方案的说明
附图简要说明。附图
图1是一个含沟槽的光学装置各层图解。这样一种装置的任一具体形式并不需要包括图示的所用各层。沟槽位置未标。
图2A-C是使样品藉层流通过装置的载体和光学功能层的可能组合的图解。图2A是通过含沟槽载体材料产生在最后分析装置中所需的流体特性的装置。图2B是一个在多孔载体上的含沟槽的光学功能层。图2C表示由所选多孔载体和通过致密填充给予最后装置光学功能的分立颗粒而成的沟槽所构成的一种组合。
图3是一个比较类金刚石碳(DLC)与T聚合物对稀释了1000倍的衣原体特异的脂多糖(LPS)的捕获的图。Y轴表示校正背景(无LPS)后TMB底物转变为产物的吸收值读数。X轴表示不同货号的DLC。黑条为T聚合物。斜线条为DLC。
图4是一个比较类金刚石碳(DLC)与T聚合物对稀释了5000倍的衣原体特异的脂多糖(LPS)的捕获的图。Y轴表示校正背景(无LPS)后TMB底物转变为产物的吸收值读数。X轴表示不同货号的DLC。黑条为T聚合物。斜线条为DLC。
载体
很多材料适合于制造沟槽载体，包括醋酸纤维素、PETE、聚酯、聚碳酸酯、玻璃颗粒、硅粒、氧化钛颗粒、金属及非金属颗粒、编织及非编织材料、尼龙、滤纸、膜、聚砜、多孔玻璃、聚丙烯、聚氨酯或任何聚合物、塑料、金属或或非金属。载体应提供在最后装置中形成质量转运/层流所需的、分布及大小有限的(贯穿表面结构的)沟槽。
沟槽大小应为0.01至14微米，必须不超过总表面面积的15％。沟槽在表面的分布应均匀。沟槽可以是所选载体固有的，也可以是引入载体的。载体可以通过化学、光化学、机械或电化学方法进行改造。例如，双向微孔网屏可以这样制备。首先对融解板之间的聚酯或聚碳酸酯网状材料进行轰击，再在热碱浴中进行一段时间的侵蚀以获得所需大小的沟槽。沟槽厚度可以在10到30微米之间。有限沟槽密度的好处是，可以获得在随后的沉积步骤中较低的排气需求并减少在沟槽结构中物质残留的无曲径沟槽。制备的沟槽是分散而互不连通的。
对于载体而言没有什么限制，只要光学基层能均匀涂覆在其整个表面(在光学测定被分析物时光学基层必须保持完整)且不干扰加到最终装置最上层表面的样品溶液的质量转运/层流就行。
载体本身不需要具有特别的光学性质。可是，在较薄的光学基层涂敷在载体上后，一个吸光的载体提供一个便于肉眼观察的光学叠层，因为它能吸收散射光和消除从背后通向前面的光。
载体应对提取液中所用的溶剂或兴趣被分析物的辅佐溶剂具有化学惰性。例如，优先选用便宜耐用的载体，包括聚酯和聚碳酸酯，它们不受目前各种应用中所用溶剂的影响。
实心载体的沟槽可以控制，因而不必使用吸湿或纤维垫料增加通过装置的液体流动。但是，严格控制的流动可以通过将载体沟槽与纤维衬垫配合使样品体积驻留时间维持在一个特定时间范围内获得。流经或流过装置的液流的控制只是为了确保反应时间在给定时间参数范围内保持恒定。在载体的一端或下面可以放吸附垫，防止溶液扩散、确保吸湿材料决定的流速在溶液体积饱和时保持恒定。
当载体为高度多孔的曲径材料时，光学基层和AR层可用来控制沟槽效应。高度多孔材料与本发明的光学装置可能不相容，这样的载体会产生散射或其他不需要的作用。在多孔载体上的光学基层应厚到足以使其折射率在装置中占主导地位。光学功能层
光学功能层含基层，可能还有一个AR层。
光学基层的作用是提供产生合适的反射、抗反射、吸收或透射性质的光学特性。光学基层必须有足够的厚度以消除从载体背面透过或散射过来的杂散光。这种材料的折射率必须大于3.0以使其能控制总的百分反射率。这些会影响AR的选择，这种选择应考虑折射率和对仪器形式的适用性，考虑控制反射或透射等。如果基层太薄，那么有效折射率可能基于光学基层和载体的综合折射率。在注意了上面这些限制因素之后，可能的基层厚度范围还是很宽的。
较厚的基层材料会增加百分反射率。低反射率对于肉眼观察颜色变化是重要的。而在自动化体系中，高反射率对于仪器探测微小厚度变化是重要的。
任何基层光学材料均可以用来制造这种新装置。涂敷在沟槽实心载体表面、或者包埋于多孔载体中的球、柱体或纤维上的各种薄层可以由下列材料(但不局限于这些材料)制成：无定形硅、多晶硅、碲化铝、钛、锗、钴、镓、碲、氧化铁或铬。已经发现，改变载体上基层光学薄膜厚度可控制在自动系统中和为不同装置选配光学表面方面有用的光学表面的总反射率。但它对于基于颜色变化的分析方法没有多少影响。
光学基层可适应于载体中的沟槽，沟槽也可以直接引入光学基层，或者，可使用不需要底下有沟槽载体的颗粒。
在光学基层之上可以加上一层或多层抗反射(AR)层。这些AR层可以含下列物质：氧化铝、氧化锑、氧化铋、氧化铟、氧化锡铟、氧化锡、一氧化硅、二氧化钛、氧化锆、氮化硅、氧氮化硅、氧化锗、氧化钴、碳、氧化钽以及大多数其它金属氧化物、碳化物、氮化物或氧氮化物、金刚石和类金刚石碳。所有的AR材料可以用普通技术人员熟悉的工艺涂敷。
对于一个视觉分析装置而言，该装置必须有一个折射率高于将在基层相对的一面涂敷的AR层的光学基层。优选实施方案是采用具有大约为AR层折射率的平方的实折射率的光学基层。光学基层的虚折射率不必符合任何特定函数。
AR层的实折射率必须约为光学基层实折射率的平方根。此外，AR层的虚折射率应较低以使这层的光吸收达到最小。但是，AR层的吸收特性可用来增强波长响应以用于自动检测体系，如反射或散射测量或消光参数的测量。AR层数目可以在1和4之间而不至于破坏光学特性。但是，较少层数具有易于制备的好处。
至于层间相容性，只要求它们之间能够粘得足够紧、使检测结果可以看见，并且，如果可能的话，结果能够保持较久。叠层均采用较高折射率材料时，具有对被分析物特异层的较小厚度变化有较高衬比颜色改变的优点。
特异被分析物附着于表面时的首选颜色变化是从金色或黄色到蓝色。促成这样的颜色变化所需的被分析物薄膜的厚度和显色色强受叠层材料控制。
在含沟槽材料上涂敷AR层时，AR材料不应填满沟槽使其堵塞。可控制厚度消除堵塞。使用诸如聚酯、聚碳酸酯等含沟槽载体的另一个理由是，无曲径材料不象曲径材料那么易堵。
在使用测量反射率的仪器时，可以调整AR层使得当被分析物特异表面与被选被分析物作用时反射率的最明显改变发生在一个特定波长。
如果是视觉检测，可选择层厚使厚度变化产生敏感的显色。因为在抗反射条件下金色变兰色是对比最强的颜色变化(对于人眼而言)，因此，AR层应涂敷成使上述颜色变化成为敏感颜色变化。其他颜色组合可能会为这种分析方式提供易读性或灵活性。所有这些都可以通过改变材料组合和/或厚度很容易地做到。
层流效果还可以通过将涂敷于AR层和生物结合层(接收层)的小颗粒植于多孔载体获得。AR涂敷的颗粒还可以以层析方式使用，易于重复，保持载体的通透性。AR涂敷的珠粒必须致密排列成膜以获得足够的密度和均匀折射率，防止由于入射光的散射或吸收造成的信号损失。颗粒大小应在1到3微米之间，必须很好地装进多孔载体以给出均匀致密的光学表面。
颗粒通过使液体介质流经颗粒进入多孔或吸收载体帮助促成液体介质藉质量转运/层流流至光学装置的表面。此外，使用颗粒提供了可采用层析形式的灵活性。在这种形式中，被分析物与颗粒结合，液体推动颗粒经曲折或非曲折路径到达固化或浓缩区去被检测。连接层
光学功能层可用硅烷、硅氧烷和许多聚合物进行多种多样的化学修饰。这些物质可以用气相沉积、喷雾或浸渍等方式涂敷。可以用溶液化学将其它物质加至表面。这些物质是用来促进和增强被分析物特异结合试剂与光学功能层的吸附或者提供非特异捕获被分析物的表面的。就非特异捕获而言，被分析物的特异鉴别是通过与被捕获被分析物作用的被分析物特异试剂实现的。当使用表面改变剂乳胶连接被分析物特异结合层时，它们对整个光学表面有少许影响，但它们对于整个装置的设计是恰当的。因此，可调整一层、最好是AR层，以补偿这些增加材料的影响。
对每一特异捕获分子或被分析物，连接层厚度要优化，连接层不会对沟槽有明显影响。连接层厚度不到AR层厚度的10倍。金属也可能帮助稳定微弱结合在AR层上的分子。
连接层本身对于叠层的光学性质不起太大作用。连接层也可以改变以适应视觉或仪器方式。就仪器方式而言，应控制连接层形态以微调反射特性、达到最好的灵敏度和选择性。改变形态可以控制薄膜的吸收特性。
连接层必须结合蛋白质或者在捕获被分析物时本身发生厚度变化。连接层不必具有某种特定的物理性质。这一层的状况给叠层设计提供了较大的灵活性。很多材料适合用作连接层，包括化学修饰剂，如硅烷、硅氧烷或聚合物。此外，类金刚石碳可作为疏水连接层。
令人惊讶的是，被分析物特异试剂的无机连接层在这些光学分析装置中工作很好。具有这种作用的物质包括：铂、镍、金、臬各姆(80％镍，20％铬)和镀金氧化铋，其中氧化铋是用来促进金层的粘附。这些材料可以通过真空气相沉积、溅射、光还原等方法涂敷，或者，如果AR层是半导体或导体的话，可通过电化学还原沉积。半导体材料的例子有二氧化钛和氧化硅。导电材料的例子有氧化铟锡(ITO)或氧化锡。优选方案是采用真空沉积涂敷金属层。真空气相沉积的好处是涂敷厚度可严格掌握，网状材料可快速处理。厚度范围可以从不到1纳米至5纳米而不至于严重影响AR层或反射。如果下面的AR层厚度在最佳范围内但偏薄时，可用镍、臬各姆和铂制备大于5纳米的涂层而不会明显影响AR的状况。但是较厚的金属层会由于吸收而减弱反射强度，因此，应在促使更多生物分子吸附的同时，尽可能做得薄一些。此层厚度应为10-100A。此外，可使用退火和其他处理改变无机吸附层的形态。
首推的特异捕获分子的连接取决于这些分子与AR涂层表面镍层的相互作用。镍层厚度在1-10纳米之间。镍层沉积最好采用真空气相沉积。真空气相沉积使厚度及不同批号之间的重复性得以严格掌握。
由金刚石或类金刚石碳(DLC)-一种具有金刚石的许多特性以及石墨的一些特性的涂层材料构成的薄膜很有名。DLC被用来描述由下列材料组成的含均一薄膜或致密填充的颗粒的一层：金刚石(合成或天然的)、单晶金刚石、树脂类金刚石、多晶金刚石、类金刚石碳、具有金刚石性质(坚硬和表面能)的无定形碳、无定形氢化DLC或碳膜、具有金刚石性质的非结晶至结晶碳膜或化学组成介于与石墨接近到与金刚石接近之间的类金刚石材料。DLC极为坚硬，具有化学抗性(惰性)、光学通透性、纯金刚石涂层的热性质及低摩擦性质。DLC在硬度及成分上可变化：从无定形碳到单晶类金刚石碳到单晶金刚石。DLC膜可用下列技术制备于载体上：化学气相沉积、溅射、离子束沉积方法、等离子体沉积、离子束枪、热射频或微波支持的等离子体、加热灯丝、直流等离子体和休克合成技术。
石墨含sp2杂化碳原子形成的环状结构。金刚石含共价键合的脂肪族sp3杂化碳原子。根据沉积方法，DLC可具有不同程度的sp2和sp3特征。DLC中的一些键可能终止于氢。Sp2和sp3特征的相对丰度决定膜的总体性质。膜定性可用下列方法进行：接触角测量(测量疏水性)、电子能量损失光谱学(EELS)、反射高能电子衍射(RHEED)和傅里叶变换红外光谱学(FTIR)。Sp3杂化碳的喇曼峰位于1332cm-1，而sp2杂化碳的峰位于1345和1540cm-1。含两种碳的混合物可能呈现这些喇曼峰的组合。sp2和sp3特征的量也决定膜的硬度。改变气体中氢的含量会影响膜的电子密度、硬度和其他性质，如疏水性。
DLC涂敷领域的普通技术人员知道，DLC可以涂敷于各种载体材料上，如硅、硅化载体、塑料、塑料硅混合物、陶瓷、金属或者这些材料组合而成的混合物。DLC可在低温(100℃以下)或高温条件下制备。DLC可在有氢或无氢条件下从甲烷、烯烃气体、一氧化碳中制备。含碳气体沉积过程可因工艺的不同，温度、气体组成、非碳材料的量和其他反应条件的差异而产生各种不同的DLC膜。
已经发现，在硅、聚碳酸酯或其他表面上的DLC膜能够紧密吸附生物学分子(生物分子)，如抗体、抗原、多糖、脂多糖、核酸和其他物质。DLC涂层已经有很多方法制备(所有方法对本发明均适用)，而采用离子束技术直接沉积是提供用于生物连接涂层的氢化DLC膜的首选方法。膜可在室温或接近室温的条件下制备，因而可以使用前面说过的许多种底物材料。
可以采用使甲烷通过感偶射频离子枪制备DLC涂层，在离子枪里甲烷被分解形成氢化无定形金刚石膜，工艺参数和材料决定被涂表面的表面特性。
为了改变DLC(氢化DLC)的氢含量，DLC的疏水性可通过改变sp2/sp3性质而改变。
用于生物吸附的DLC膜的典型硬度范围在毫微压痕计上为15-50Gpa。这些膜的典型折射率范围为Gaertner椭圆表上读数1.5到2.2。在上述材料硬度和折射率范围内，生物分子的连接似乎是相同的。尽管没有任何理论依据，通常认为，较低硬度的无定形氢化碳膜具有较高的疏水特性，较硬薄膜由于表面具有更多的sp2特征(C＝C)而含较多的富电子位点。
疏水特性被认为是吸附生物分子的主要机制。然而，富电子区也可能促进静电作用。DLC表面的疏水性和电子密度可以调节以适应要固定的生物分子类别。这可以根据分析表面sp2/sp3性质和生物分子特性来实现。例如，DLC表面的sp3特征越多，疏水性越高；sp2特征越多，电子密度(静电表面)越大。搞这一行的人熟悉测定生物分子疏水性和电子密度的技术。
或者，可以通过经验获得最适于留住生物分子的表面/生物分子匹配。为了通过试验寻找DLC表面与生物分子的匹配，需制备各种DLC表面。如果分子是疏水的，那么，DLC要涂敷得使表面具有不同程度的疏水性。谙熟此行的人懂得改变下列参数以获得疏水特性不同的表面的技术：沉积过程、温度、涂敷时间、含碳气体的类型和量、有否非碳气体或其含量、或容器总压力。用相同组成、离子强度、pH和生物分子含量的溶液将生物分子涂敷于各种试验DLC表面。在相同温度下对所有表面涂敷相同时间。然后，冲洗并弄干表面。检测在不同组成表面上吸附的生物分子的量。如果有抗生物分子抗体，可将其与辣根过氧化物酶(HRP)缀合来评价表面。将一定量稀释了的抗生物分子抗体HRP缀合物加到每一试验表面，保温一段时间，再洗、干。然后将可溶TMB底物溶液加到试验DLC表面，保温一段时间。取一定量溶液，置于含一定量终止液的微滴定孔中，读取吸收值。测得的吸收值与DLC表面吸附生物分子的能力是相关的。
或者，可以通过测定表面接触角来检查生物分子的结合。因此，接触角(在生物分子吸附前后的)变化可用来评价吸附生物分子的量。其他表面分析技术，如EELS、FTIR、RHEED也能用来评价DLC表面生物分子的吸附。
类似方法可用来评价不同电子密度DLC表面对生物分子的静电吸附。本领域普通技术人员懂得改变下列参数以获得电子密度不同的DLC表面的技术：沉积过程、温度、涂敷时间、含碳气体的类型和量、有否非碳气体或其含量、或容器总压力。
某些用途可能需要在表面固定有限数量的生物分子作为捕获试剂。可以控制DLC膜表面化学以限制被固定的捕获试剂的量。
涂敷在表面上可增进生物分子吸附的DLC的最小厚度应在50-500A范围内。但是，这不代表上限。吸附生物分子的DLC薄层厚度为50A是合适的。这在DLC与AR层结合使用的视觉检测装置中尤为有用。但是，对于依赖于示踪物产生信号的方法来说，上限可以高很多，可在微米范围。可涂敷的表面包括多种构型，从而使得通过DLC将生物分子吸附在这些表面成为可能。因而DLC可用来在各种各样形式的传感器、电极、ELISA、RIA和其他生物分析方法中固定生物分子。
如果在一个光学免疫分析装置中DLC同时用作抗反射层和连接层的话，它必须满足下列条件。可用于干涉分析方法中的材料的折射率必须在2.0附近。DLC在可见光范围内的折射率为2至3，同时还有一些复折射率成分，这就能产生较好的光输出、改善产色。当复折射率较小时，入射光的吸收较少。在一些应用中，DLC必须是光学透明的。DLC覆层与含AR膜的可调节层的结合适合产生可见的干涉效果。一个可能的组合可以是氮化硅膜(450A，nf＝2.0)加上一个50A的DLC覆层(nf＝1.7)。谙熟此行的人能够制备其他合适的DLC覆层。接收层
被分析物特异结合试剂可以是螯合物、抗体、抗原、受体、配基、蛋白质、核酸、DNA、RNA、酶、能够结合特异被分析物的任何生物分子或它们的类似物或衍生物，或者聚合物层。
涂敷结合试剂可通过在一个含试剂的容器中浸渍底物或将试剂喷洒在底物上再冲洗一下完成。点涂、喷墨、气刷或其他技术也可使用。涂好后，若要保存试剂，可以再涂敷一稳定层，也可不涂。
可以采用非特异捕获机制检测被分析物。在这种分析形式中，被分析物可藉多种化学相互作用吸附于表面。一旦被分析物结合到光学装置上，特异试剂可用来检测被分析物的存在(例如，特异结合被分析物的抗体、被分析物还可连上增加质量的物质)。聚酯或聚碳酸酯，无定形硅，氮化硅和镍
一个特定沟槽载体包含具有随机分布特点、大小在0.01-14微米的沟槽的聚酯或聚碳酸酯。表面沟槽密度大约为1-15％，为达到最优性能，应在5％以下。这样做可以防止由于沟槽存在造成的有效折射率的减小。沟槽载体可涂上厚度为300-5000A的无定形硅。可以调节光学基层的厚度和填充密度以控制基层的折射率，这又可以反过来控制总折射率，并使其可以针对具体用途优化。光学涂层材料可能要适应沟槽载体。使用无定形碳时，这一点就不是那么必要。沟槽载体必须较为均一，沟槽密度尽管随机，必须保证在单位面积上有大约相同的百分比。
氮化硅层可经过反应加至无定形硅层上，厚度可在30-70纳米之间。可以控制厚度以达到对某种应用最适的反差。采用气相沉积涂敷现有光学层的一个好处是控制折射、反差及产色，使每一表面可满足某种应用的需要。在自动和视觉检测方案之间表面结构存在最大的区别。
装置基层采用无定形硅有许多优点。第一，无定形硅比多晶硅有着更高的折射率；第二，由于在可见波长范围内的吸收的增加，无定形硅膜可以做得较薄；第三，由于形成无定形硅无需表面加热，无定形硅可以涂敷于低温载体，如纸和塑料。无定形硅比其他一些高折射率材料具有更好的结合和机械稳定性。
有许多理由使一薄层的镍作为连接层之首选。第一，镍对于上面提到AR层、特别是氧化硅的吸附很好；此外，镍的折射率为1.78。尽管其消光系数为7.4×105，镍薄层不显著影响AR层的折射率。与天然氧化硅相比，镍似乎可增加生物分子的吸附。这可能是由于特异相互作用，如氢键、Pi反馈键和金属硫化键的形成。
实施例实施例1：采用吸附材料评价流体特性
在用醋酸纤维素或其他纤维或多孔吸湿材料做衬垫时，含0.6、1和5微米沟槽的聚碳酸酯载体的流体特性表现出所需的流体特性。所需流体特性包括流经和/或流过表面的液体流速、光学表面液体的保留和样品溶液在整个表面的均匀流动。假定样品体积为160-1000μL，流速应能保证反应时间。表面的最适流动和干燥可这样获得：亲水沟槽载体用一极薄疏水膜作为衬垫，其下面再垫另一亲水性吸附材料以防止表面干燥后样品倒流。干燥虽然不是肉眼检测光学信号所必须的步骤，但确实产生更易检测的信号，因为空气的折射率较液体介质为低(除非介质为气体)，这就大大缩短了总分析时间。实施例2：相对于非沟槽载体的分析时间的缩短
在非沟槽载体(硅)和沟槽载体(聚碳酸酯)上制备可与A型链球菌特异多糖抗原反应的试验表面。硅制试验装置可以买到。沟槽载体是具有1微米沟槽的聚碳酸酯。其上依次涂敷无定形硅、氮化硅。然后按照实施例3，用DCDMS硅烷化。硅烷化后，表面上吸附A型链球菌抗体后，进行改进的A型链球菌OIA分析。在需时一分钟的提取步骤中提取抗原，提取液用一试剂中和，试剂中也含有用于沉淀形成固体膜酶产物的抗A型链球菌抗体与HRP的偶联物。全部250μl提取液体积(可超过300μl)加到沟槽装置表面。对于实心非沟槽装置而言，样品限制在大约35μl。样品在大约30秒内流过装置表面，洗二次，各10秒。实心非沟槽装置需要保温2分钟，然后再洗一次，约20秒。将酶底物加进沟槽装置，保温一分钟，可少至30秒(特别是在高抗原浓度时)。冲洗、干燥，然后观察。实心装置在洗、干、读之前需要与酶底物保温2分钟。与实心载体相比，沟槽载体缩短总分析时间1.5分钟或约为总分析时间的一半。与标准实心光学载体相比，以样品质量转运/层流为特征的沟槽装置给出同样的分析水准，但提高了速度。实施例3：A型链球菌OIA分析的比较
含1微米构槽的聚碳酸酯载体覆盖一层厚度为2000A的无定形硅的光学基层。AR层为氮化硅，厚度为420A，折射率为2.0。光学层采用工业标准参数通过离子束沉积方式涂敷。连接层为DCDMS，用其2％的1，1，1-三氯乙烷溶液通过气相沉积涂敷于载体上，不用催化剂，在室温下处理10分钟。抗A型链球菌抗体用含0.1 M HEPES，pH8.0，6μg/ml抗体的溶液涂敷在装置上，45℃保温2小时。装置经无离子水洗后，立即使用。采用360μl预先提取的抗原标准加上40μl缀合物，混合物加至光学装置。对每一抗原标准施加差压(真空)2分钟，约100μl水洗二次。然后加入底物。4分钟后按上述洗涤步骤水洗，差压干燥，记录可视变化。使用这一特定抗体制备进行评估，构槽装置给出的临界水平为：400μl样品稀释至1∶96000。采用实心(无构槽)载体的装置给出的临界水平：同样抗原样品稀释至1∶2400。因此，采用构槽载体使灵敏度增加了40倍。使用差压只是为了控制液流使操作步骤耗时与A型链球菌OIA分析(非构槽载体)相当。使用差压并非是必要的。装置本身可使样品发生质量转运/层流。
在另一个实验中，300μl稀释至1∶2400的抗原标准样品与缀合物结合后加到构槽光学载体样品上，采用差压将全部样品在30秒内吸过装置。100μl洗三次，每次5秒。洗后，加入底物，保温1分半。保温不到30秒即可观察到颜色出现。最后，200μl冲洗构槽光学载体10秒钟。使用构槽光学载体的整个分析时间为2分25秒。相比之下，实心载体的时间为8分钟(在1∶2400水平)。这一数据表明，采用构槽载体可以将分析时间缩短至2分25秒、同时维持与实心载体系统可比的灵敏度(1∶2400水平)。这一灵敏度已被证明具有很好的临床使用价值。实施例4：DLC涂敷的薄膜与T聚合硅氧烷涂敷的薄膜的比较
按美国专利5468606的方法，硅片涂敷氮化硅后再涂敷T聚合硅氧烷。DLC涂层厚度为50A。将许多不同的DLC涂层和T聚合物表面作了比较。在这个例子中评估的不同DLC表面制备是用离子束沉积法做成的。沉积工艺参数有所变化，产生略有不同的DLC涂层。可以改变的参数包括温度、涂敷时间、含碳气体的种类和用量、有无非碳气体或非碳气体用量和容器总压力。本领域普通技术人员知道如何改变这些以及其他参数以改变DLC表面特性。在这个例子中，DLC通过直接离子束沉积，采用甲烷和氩气混合物、直流感偶射频离子枪制成。甲烷分子断裂形成等离子体，在表面上沉积成一氢化无定形金刚石薄膜。薄膜在约25℃制备。被涂底物温度对产生的DLC的硬度和疏水性也会有很大影响。
氢化无定形碳膜的表面能与这些膜的疏水性相关。强亲水性的碳膜具有60°的水接触角和49尔格/cm2的表面能。疏水表面具有110°的水接触角和23-24尔格/cm2的表面能。
在这个例子以及其他例子里制备的薄膜具有71°的水接触角和45尔格/cm2的表面能。在此例以及下面的例子里的无定形氢化碳膜含氢量在12-23％之间。
此分析方法包括将表面与一定体积、含1∶1000或1∶5000稀释的从衣原体的原粒体制备的脂多糖(LPS)抗原或负对照保温。LPS非特异吸附于DLC或T聚合物表面后，抗LPS抗体HRP缀合物加至表面，保温10分钟。接着，取100μl可溶TMB底物，加入含100μl样品的微滴定孔中，记录在450纳米处的吸收值。这种方法可对DLC涂层和T聚合物表面对LPS的捕获作半定量比较。图3和图4将不同DLC涂层与T聚合物表面的性能作了比较。作图数值是信号减去背景(负对照结果)。LPS稀释至1∶1000时，在DLC表面产生的信号与相应的T聚合物的值可比，在某些情况下更高(见图3)。这表明，可以成功地改变DLC表面，使LPS的结合减少至所需水平。LPS稀释至1∶5000时的结果与稀释至1∶1000时相近，但在某些情况下，结合到DLC上的量明显改善了(见图4)。在别的情况下，DLC捕获LPS的能力明显较低。再次表明，DLC的这种能力可调节至所需的生物分子吸附程度。实施例5：用DLC表面检测流感病毒A或B
硅片涂敷约450A厚的氮化硅和50A厚的DLC以获得折射率2.0。复合薄膜厚度的测量结果表明薄片上的涂层厚度为493.8±5.8A，折射率为2.058±0.003。
流感病毒A和B的单抗分别点样至DLC表面。每个点加5μl不同抗体浓度的样品(每个点上有等量、标示浓度的每种抗体)。保温10分钟，洗涤、干燥。15μl缀合物(抗流感病毒A和抗流感病毒B抗体与辣根过氧化物酶(HRP)结合)与75μl稀释至不同浓度(按表1中稀释倍数)的病毒A或B混合。所用流感病毒A为香港A(HK A)，流感病毒B为巴拿马B。10μl混合液加至表面，室温保温5分钟。将该混合物从表面润湿，并渗干。加一滴HRP底物至表面，保温5分钟以使沉淀形成。洗掉底物、吸干。结果见表1。表中比较了在两种病毒的不同稀释度下PBS负对照、香港(流感病毒A)或巴拿马(流感病毒B)的吸附。表面抗体点样量为5μg(0.005ml X1mg/ml X1000μg/mg)时，两种病毒捕获较好。
                               表1
  [抗体]斑(mg/ml) PBS  1/10HK A病毒  1/10PN B病毒  1/100HK A病毒  1/100PN B病毒  1/250HK A病毒  1/250PN B病毒  1/500HK A病毒  1/500PN B病毒
    1  -     4+     4+     2+     2+     1+     1+   -   -
    0.5  -     4+     4+     2+     2+     1+     1+   -   -
    0.05  -     4+     4+     2+     2+     1+     1+   -   -
    0.01  -     2+     2+     -     -     -     -   -   -
    0.005  -     2+     2+     -     -     -     -   -   -
实施例6：在受体涂敷的工业级金刚石上检测配基
受体固定于购自Key Industrial Diamond Corporation的0.2微米工业级金刚石上。受体用1mg/ml储存液涂敷于金刚石上：100μl受体和10μl金刚石混合。受体在室温下保温过夜。2μl上述样品加至表面，保温15分钟。水洗实心载体，在氮气流下吹干。这就制成了DLC/受体涂敷的表面。
为了检查DLC/受体表面的性能，加入15μl可与受体反应的配基样品，保温5分钟，洗去未结合配基，在氮气流下吹干。加入抗配基抗体/HRP缀合物，保温5分钟，然后湿润，干燥。结果肉眼可读。所有阳性样品都被检测了(未示数据)。虽然未优化条件，这个实验表明工业金刚石可用来固定生物分子，可以制备一个固定生物分子的涂层薄膜。实施例7：DLC表面捕获DNA
用无离子水将一个生物素标记的14碱基寡聚核苷酸(14mer)稀释至1μM/ml。从这一储存液将14mer进一步稀释至10pmole/ml。在每个稀释度取1μl样品加至DLC涂敷的氮化硅/聚酯表面。干30分钟。洗掉未结合的14mer。干燥表面。在每一个DNA加样点覆盖100μl抗生物素抗体-HRP缀合物，室温保温10分钟，然后湿润，干燥。DNA/缀合物点再覆盖约100μl可形成沉淀的TMB底物，保温5分钟，然后湿润，干燥。DNA加样点相对于光学背景的颜色变化表明DNA吸附在DLC表面上。这个实验表明，10 fmoles DNA被固定在DLC表面上，并通过形成沉淀的酶反应被观察到(未示数据)。实施例8：DLC表面DNA∶DNA杂合体的检测
如同前一个例子，使用DLC/氮化硅/聚酯载体。10纳摩尔生物素标记的14mer与10纳摩尔互补14mer混合，在20 mM Tris，pH7.5，15 mMMgCl2和50 mM NaCl(终体积为22μl)中室温退火15分钟。取出4μl杂交液，与1μl S1核酸酶、22μl水和3μl S1缓冲液混合。室温保温15分钟，降解单链DNA。加1μl杂合体样品至DLC表面，干燥。将表面进行洗涤，干燥。加入抗生物素抗体/HRP缀合物，保温10分钟，洗、干。加入HRP沉淀底物，保温5分钟，表面洗、干，观察。采用这一技术，60 pmoles生物素标记的探针被检测到了(未示数据)。没有互补链或没有DNA时无信号。不用S1核酸酶处理时，生物素标记的探针或杂合体的捕获均给出信号。实施例9：DLC膜疏水性的检测
为了增加DLC薄膜的疏水性，可将更多的sp3特征引入薄膜或增加DLC薄膜中氢化碳的含量。在这个例子中，DLC膜中氢化碳的量被增加。离子束沉积是许多可用的涂敷工艺之一。一个以25A/分钟涂敷氢化无定形DLC的适中的涂敷工艺采用下列设置：
参数                         设置
射频功率，正向               300W
射频功率，反向               0W
束电压                       100mAmp
加速电压                     200V
电流电压                     8.2mAmp
                             恒定
栅温                         170℃
台板温度                  85-90℃
流速(甲烷)                40sccm*
源                        8cm-关*标准立方厘米/分钟。
以50W为一档改变正向射频功率并改变甲烷流速以使射频反向保持为零可改变DLC膜的疏水性。所有其他参数在涂敷容器的正常限制范围内保持恒定。若要制备更象石墨的DLC，气体可变为甲烷和乙烯的混合物或纯乙烯。按照上面所列参数设置，改变两种气体之比可得到一系列疏水性不同的DLC膜。对于纯乙烯气体，上面所列参数设置也可以使用。本领域普通技术人员会懂得别的沉积工艺也可作类似修改以产生一系列DLC。根据上面对离子束沉积的讨论，可以对诸如化学气相沉积、等离子体沉积等沉积工艺作类似改变。
其他实施方案包含于下列权利要求中。

Claims (50)

1.一种检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种含通道的载体；
一种光学功能层，此层位于所说载体之上，使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上；
一种被分析物特异的接收层，此层位于所说连接层之上。
2.一种检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种含通道的载体；
一种光学功能层，此层位于所说载体之上、使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上。
3.一种检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种多孔载体；
一种光学功能层，此层含有包埋于所说载体的、分立的光学功能颗粒，使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
一种连接层，此层位于所说颗粒之上；
一种被分析物特异的接收层，此层位于所说连接层之上。
4.一种检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种多孔载体；
一种光学功能层，此层含有包埋于所说载体的、分立光学功能颗粒，使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
一种连接层，此层位于所说颗粒之上。
5.一种检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种多孔载体；
一种光学功能层，此层含有位于所说载体之上的槽沟，使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上；
一种被分析物特异的接收层，此层位于所说连接层之上。
6.一种检测样品中兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种多孔载体；
一种光学功能层，此层含有位于所说载体之上的槽沟，使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上。
7.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说光学功能层还含一抗反射层。
8.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说连接层为镍。
9.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说光学功能层周围或载体下面还含吸附材料。
10.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说载体含有聚酯或聚碳酸酯；所说光学功能层含有位于一层无定形硅上的一层氮化硅；所说连接层含有镍。
11.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说载体含有聚酯或聚碳酸酯；所说光学功能层含有一层锗及其上面的一层类金刚石碳。
12.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说光学功能层含有一层锗及其上面的一层类金刚石碳；所说连接层含有镍。
13.一种检测样品中被分析物的存在和含量的方法，包括下列步骤：提供包括下列部分的一种装置：
一种载体；
一种光学功能层，此层位于所说载体之上；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上；
一种被分析物特异的接收层，此层位于所说连接层之上；
将所说样品加样至所说装置的表面，使所说样品藉层流流经和/或流过所说装置叠层；
所说被分析物与所说被分析物结合层结合，造成所说装置的所说表面上的质量改变，从而指示所说样品中所说被分析物的存在或含量。
14.一种检测样品中被分析物的存在和含量的方法，包括下列步骤：提供包括下列部分的一种装置：
一种载体；
一种光学功能层，此层位于所说载体之上；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上；
将所说样品加样至所说装置的表面，使所说样品藉层流流经和/或流过所说装置叠层；
所说被分析物与所说连接层结合；
提供与结合在所说连接层上的所说被分析物结合的被分析物特异
结合试剂，造成在所说装置表面质量变化，从而指示所说样品中所说被分析物的存在或含量。
15.权利要求13或14所述的方法，其中所说载体含构槽。
16.权利要求13或14中的方法，其中所说载体是多孔的；所说光学功能层含颗粒。
17.权利要求13或14中的方法，其中所说载体是多孔的；所说光学功能层含构槽。
18.制备具有层流特性的光学装置的方法，含下列步骤：
提供一种载体；
提供一种位于所说载体之上的光学功能层，使得所说光学功能层和所
说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
提供一种位于所说光学功能层之上的连接层；
提供一种位于所说光学功能层之上的被分析物特异接收层。
19.制备具有层流特性的光学装置的方法，含下列步骤：
提供一种载体；
提供一种位于所说载体之上的光学功能层，使得所说光学功能层和所说载体允许所说样品以层流形式流过所说装置的叠层；
提供一种位于所说光学功能层之上的连接层。
20.权利要求18或19中的方法，其中所说载体含构槽。
21.权利要求18或19中的方法，其中所说载体是多孔的，所说光学功能层含颗粒。
22.权利要求18或19中的方法，其中所说载体是多孔的，所说光学功能层含构槽。
23.一种含载体和光学功能层的结构，此结构可用于增进样品藉层流流过所说叠层。
24.权利要求23中的结构，其中所说载体含构槽。
25.权利要求23中的结构，其中所说载体是多孔的，所说光学功能层含光学功能颗粒。
26.权利要求23中的结构，其中所说载体是多孔的，所说光学功能层含构槽。
27.权利要求23中的结构，其中所说载体含有聚碳酸酯，所说光学功能层含无定形硅。
28.权利要求27中的结构，其中所说光学功能层在无定形硅上面还含一层氮化硅。
29.权利要求23中的结构，其中所说载体含有聚碳酸酯，所说光学功能层含有锗。
30.权利要求29中的结构，其中所说光学功能层在所说锗之上还含一层类金刚石碳。
31.权利要求23中的结构，其中所说载体含有聚酯，所说光学功能层含有无定形硅。
32.权利要求31中的结构，其中所说光学功能层在无定形硅之上还含有一层氮化硅。
33.权利要求23中的结构，其中所说载体含有聚酯，所说光学功能层含有锗。
34.权利要求33中的结构，其中所说光学功能层在锗之上还含有一层类金刚石碳。
35.一种可用作连接层的类金刚石碳的非惰性结构。
36.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说被分析物选自下列一组物质：抗原、抗体、受体、配基、螯合物、蛋白质、酶、核酸、DNA、RNA、杀虫剂、除莠剂、无机和有机化合物。
37.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说光学功能层含有在一层无定形硅上的一层氮化硅。
38.权利要求1、2、3、4、5或6中任意一项所述的装置，其中所说连接层含有类金刚石碳。
39.一种检测兴趣被分析物的分析装置，包括：
一种载体；
一种连接层，此层位于所说载体之上、含有类金刚石碳。
40.一种检测兴趣被分析物的光学分析装置，包括：
一种载体；
一种光学功能层，此层位于所说载体之上；
一种连接层，此层位于所说光学功能层之上、含有类金刚石碳。
41.权利要求39或40中的装置，在所说连接层之上还含有一种被分析物特异接收层。
42.权利要求39或40中的装置，其中所说连接层非特异结合选自下列物质的被分析物：抗原、抗体、受体、核酸、多糖、脂多糖、酶、蛋白质、微生物、微生物来源的片段、不完全抗原、药物、食品污染物，环境因子，配基，螯合物和它们的类似物或衍生物。
43.权利要求41中的装置，其中所说接收层含有选自下列物质的生物分子：抗原、抗体、受体、核酸、多糖、脂多糖、酶、蛋白质、微生物、微生物来源的片段、不完全抗原、药物、食品污染物，环境因子，配基，螯合物和它们的类似物或衍生物。
44.权利要求39中的装置，其中所说载体上类金刚石碳的涂敷厚度达50A。
45.权利要求40中的装置，其中所说光学功能层上类金刚石碳的涂敷厚度达50A。
46.权利要求39中的装置，其中所说载体上类金刚石碳的涂敷厚度达50-3000A。
47.权利要求39中的装置，其中所说光学功能层上类金刚石碳的涂敷厚度达50-3000A。
48.权利要求39中的装置，其中所说类金刚石碳通过下列过程之一涂敷于所说载体上：离子束技术、化学气相沉积、等离子体沉积、离子束枪、休克合成技术、溅射、热射频和微波支持的等离子体、加热灯丝、直流等离子体、化学气相沉积和等离子体沉积。
49.权利要求40中的装置，其中所说类金刚石碳通过下列过程之一涂敷于所说光学功能层上：离子束技术、化学气相沉积、等离子体沉积、离子束枪、休克合成技术、溅射、热射频和微波支持的等离子体、加热灯丝、直流等离子体、化学气相沉积和等离子体沉积。
50.权利要求39或40中的装置，其中所说类金刚石碳含有工业金刚石。
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