KR20100067016A - 바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법 - Google Patents

바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법 Download PDF

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Abstract

바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법이 제공된다. 바이오 물질 검출 장치는 입사광을 제공하는 광원부, 기판 및 기판으로부터 이격되고, 입사광에 의해 표면 플라즈몬 공명 현상이 유도되며, 타겟 분자들과 특이 결합하는 제 1 감지 분자들이 표면에 고정화된 금속 나노 입자들을 포함하는 바이오 물질 반응부 및 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 공명 파장을 검출하는 검출부를 포함한다.
바이오 물질, 금 나노 입자, 표면 플라즈몬

Description

바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법{Apparatus for detecting bio materials and method for detecting bio materials by using the apparatus}
본 발명은 바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 금 나노 입자를 이용한 바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질의 검출 방법에 관한 것이다.
본 발명은 지식경제부 및 정보통신연구진흥원의 IT성장동력기술개발 사업의 일환으로 수행한 연구로부터 도출된 것이다[과제관리번호: 2008-S-014-01, 과제명: 가정용 고감도 배뇨분석 센서 모듈].
바이오 물질 검출 장치(즉, 바이오 센서)란, 혈액 또는 배뇨와 같은 생체 물질에 함유된 바이오 물질에 대한 인식기능을 갖는 생물학적 수용체와 분석하고자 하는 분석체와의 선택적 반응 및 결합에 따라 변화되는 광학적 또는 전기적 신호를 감지할 수 있는 소자이다. 즉, 바이오 센서는 바이오 물질들의 존재를 확인하거나, 정성적 또는 정량적으로 분석할 수 있다. 여기서, 생물학적 수용체(즉, 감지 물질)로는 특정 물질과 선택적으로 반응 및 결합할 수 있는 효소, 항체 및 DNA 등이 사 용된다. 그리고, 신호 감지 방법으로는 분석체의 유무에 따른 전기적 신호 변화, 수용체와 분석체의 화학적 반응에 의한 광학적 신호 변화 등 다양한 물리화학적 방법을 사용하여 바이오 물질을 검출 및 분석한다.
이러한 바이오 센서 중, 광학적 신호 변화를 검출하여 바이오 물질을 분석하는 표면 플라즈몬 바이오 센서(Surface Plasmon Biosensor), 전반사 엘립소메트리 바이오 센서(Total Internal Reflection Ellipsometry Biosensor) 및 광 도파로 바이오 센서(Waveguide Biosensor) 등에 대한 연구 개발이 활발히 이루어지고 있다.
본원 발명이 해결하고자 하는 과제는 보다 용이하게 바이오 물질을 검출할 수 있는 바이오 물질 검출 장치를 제공하는데 있다.
본원 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 보다 용이하게 바이오 물질을 검출할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 해결하고자 하는 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치는 입사광을 제공하는 광원부, 기판 및 기판으로부터 이격되고, 입사광에 의해 표면 플라즈몬 공명 현상이 유도되며, 타겟 분자들과 특이 결합하는 제 1 감지 분자들이 표면에 고정화된 금속 나노 입자들을 포함하는 바이오 물질 반응부 및 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 공명 파장을 검출하는 검출부를 포함한다.
상기 해결하고자 하는 다른 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질 검출 방법은 유동성을 갖는 금속 나노 입자들의 표면에 제 1 감지 분자들을 고정화시키는 단계, 금속 나노 입자들에 입사광을 조사하여, 표면 플라즈몬 공명 현상으로 유도하고, 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 제 1 공 명 파장을 검출하는 단계, 금속 나노 입자들에 고정된 제 1 감지 분자들에 타겟 분자들을 특이 결합시키는 단계, 타겟 분자들이 고정된 금속 나노 입자들에 입사광을 조사하여 표면 플라즈몬 공명 현상으로 유도하고, 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 제 2 공명 파장을 검출하는 단계 및 제 1 공명 파장과 제 2 공명 파장을 비교하여, 타겟 분자를 분석하는 단계를 포함한다.
상기 해결하고자 하는 다른 과제를 달성하기 위하여 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 물질 검출 방법은 제 1 감지 분자들이 고정화된 금속 나노 입자들이 분산된 버퍼 용액을 준비하는 단계, 제 2 감지 분자들이 표면에 고정화된 기판을 준비하는 단계, 제 2 감지 분자들에 타겟 분자들을 특이 결합시키는 단계, 버퍼 용액을 기판으로 제공하여, 타겟 분자들과 제 1 감지 분자들을 특이 결합시키는 단계, 금속 나노 입자들에 입사광을 조사하여, 표면 플라즈몬 공명 현상으로 유도하는 단계, 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 금속 나노 입자들에서 방출되며, 타겟 분자들과 제 1 감지 분자들의 특이 결합에 따라 변화되는 방출광의 공명 파장을 검출하는 단계를 포함한다.
기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 바이오 물질 검출 장치 및 이를 이용한 바이오 물질 검출 방법에 따르면, 금속 나노 입자들의 표면에서 표면 플라즈몬 공명 파장의 변화를 검출하여 바이오 물질을 분석할 수 있다. 또한, 나노 크기의 금속 나노 입자들을 이용함으로 써 바이오 물질 검출 장치를 소형화할 수 있다.
또한. 구형의 금속 나노 입자들을 이용하므로, 표면 플라즈몬 공명을 발생시키기 위한 입사광을 조사할 때, 입사광의 입사각 조건에 상관 없이 금 나노 입자의 표면에서 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생될 수 있다. 그러므로, 바이오 물질의 검출이 보다 용이할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예를 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전문에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 '포함한다(comprises)' 및/또는 '포함하는(comprising)'은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
또한, 본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 평면도들을 참고하여 설명될 것이다. 도면들에 있어서, 막 및 영역들 의 두께는 기술적 내용의 효과적인 설명을 위해 과장된 것이다. 따라서, 도면에서 예시된 영역들은 개략적인 속성을 가지며, 도면에서 예시된 영역들의 모양은 소자의 영역의 특정 형태를 예시하기 위한 것이며 발명의 범주를 제한하기 위한 것이 아니다.
본 명세서에서 타겟 분자(target molecules)란, 분석하고자 하는 바이오 물질로서, 분석체, 검체 또는 애널라이트(analytes)와 동일한 의미로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 감지 분자(detection molecules)란, 바이오 물질과 특이 결합(specific binding)하는 생체 분자로서, 프로브 분자(probe molecules), 수용체(receptor) 또는 억셉터(acceptor)와 동일한 의미로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 금속 나노 입자(metal nano particle)는 1 nm 이상 1000 nm 이하의 나노 크기를 갖는 금속 입자를 의미한다. 다시 말해, 본 발명의 실시예들에서, 금속 나노 입자의 직경은 1 nm 이상 1000 nm 이하의 크기를 갖는다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예들에 따른 바이오 물질 검출 장치에 대해 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치를 나타내는 도면이다.
도 1을 참조하면, 바이오 물질 검출 장치는 바이오 물질 반응부(100), 광원부(200) 및 검출부(300)를 포함한다.
바이오 물질 반응부(100)는, 타겟 분자(122)를 분석하기 위한 금속 나노 입 자(110)들을 포함한다. 바이오 물질 반응부(100)는 바이오 물질 검출에 이용되는 유체(예를 들어, 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변 등)들을 저장할 수 있는 챔버일 수 있다.
금속 나노 입자(110)들에서는 외부로부터 주어지는 전자기파(즉, 에너지 또는 파장)에 의해 표면 플라즈몬(surface plasmon) 현상이 발생한다.
표면 플라즈몬 현상이란, 특정 파장의 빛이 금속 나노 입자(110)의 표면에 조사되면, 금속 나노 입자(110)의 내부에 존재하는 전자들이 편극되어(polarized) 발생하는 양자화된(quantized) 전자의 요동(oscillation)을 말한다.
그리고, 금속 나노 입자(110)들에 특정 파장의 빛이 특정 각도로 입사될 때, 금속 나노 입자(110)들에 의해 빛이 흡수(absorbing) 및 산란(scattering)되어, 금속 나노 입자(110) 표면의 플라즈몬이 여기(excitation)되는 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance) 현상이 발생할 수 있다. 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생할 때, 금속 나노 입자(110)들로 입사된 빛은 모두 금속 나노 입자에 흡수되며, 금속 나노 입자(110)를 둘러싸는 물질에 따라 특정한 파장(즉, 공명 파장)의 빛이 산란된다. 그리고, 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생할 때, 공명 파장은 금속 나노 입자(110)들의 종류, 조성, 크기, 형태 및 표면을 둘러싸는 물질(ambient material)에 따라 달라질 수 있다. 그러므로, 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생할 때, 금속 나노 입자(110)에서 방출되는 방출광의 공명 파장을 분석하여 바이오 물질의 유무 및 농도를 검출할 수 있다.
본 발명의 실시예들에서는, 금속 나노 입자(110)들을 이용함으로써, 표면 플라즈몬 공명을 발생시키기 위한 특정 파장의 입사광(LEX)을 조사할 때, 입사광의 입사각 조건에 상관 없이 금속 나노 입자(110)의 표면에서 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생될 수 있다.
이와 같은 금속 나노 입자(110)들은, 금(Au) 또는 은(Ag)과 같이, 유전함수(dielectric function)의 허수부(imaginary part)가 음(minus)의 값을 갖는 귀금속류(noble metal)가 이용될 수 있다.
바이오 물질 반응부(100)에서, 금속 나노 입자(110)들은, 물 또는 PBS(Phosphate Buffered Saline) 용액과 같은, 버퍼 용액 내에 존재할 수 있다.
금속 나노 입자(110)들의 표면에는 타겟 분자(122)들과 특이 결합하는 제 1 감지 분자(112)들이 화학적 방법에 의해 고정화된다. 본 발명의 일 실시예에서는, 제 1 감지 분자(112)로서, 신장의 이상을 진단하기 위한 알부민 항체, 골다공증을 진단하기 위한 골대사 지표인 N-텔로펩타이드(N-telopeptide) 항체, 디옥시피리디놀린(DPD; Deoxy-pyridinoline) 항체, 전립선암을 진단하기 위한 항체, 전립선특이 항체(anti-PSA(prostate specific antigen)) 등과 같은 단백질 분자들이 이용될 수 있다. 이와 같은 제 1 감지 분자(112)들은 혈액, 혈청, 혈장 또는 소변으로부터 얻어질 수 있다.
제 1 감지 분자(112)들은, 금속 나노 입자(110)들의 표면에 화학적 흡착(chemical adsorption), 공유결합(covalent-binding), 전기적 결합(electrostatic attraction), 공중합체(co-polymerization) 또는 아비딘-바이오 틴 결합 시스템(avidin-biotin affinity system) 등에 의해 고정화될 수 있다.
또한, 금속 나노 입자(110)들의 표면에 제 1 감지 분자(112)들을 보다 단단히 고정화시키기 위해, 작용기(functional group)가 유도될 수 있다. 예를 들어, 금속 나노 입자(110)들의 표면에, 카르복실기(-COOH), 티올기(-SH), 수산기(-OH), 실란기, 아민기 또는 에폭시기와 같은 작용기들이 유도될 수 있다.
또한, 금속 나노 입자(110)들의 표면에는 제 1 감지 분자(112)들과 함께, 타겟 분자(122)의 비특이 결합을 방지하기 위한 블록킹 분자들로서, 카세인(casein; 114)이 고정될 수 있다.
그리고, 표면에 제 1 감지 분자(112)들이 고정화된 금속 나노 입자(110)들로, 타겟 분자(122)들이 제공되면, 타겟 분자(122)들은 제 1 감지 분자(112)들과 특이 결합하여 금속 나노 입자(110)들 주위에 고정될 수 있다. 타겟 분자(122)들로는 알부민, N-텔로펩타이드 항원, 디옥시피리디놀린 항원, 전립선특이 항원 등이 이용될 수 있다. 그리고, 타겟 분자(122)들과 제 1 감지 분자(112)들은 면역 반응에 의해 특이 결합될 수 있다.
이와 같이, 금속 나노 입자(110)의 표면에서 제 1 감지 분자(112)와 타겟 분자(122)들이 특이 결합함에 따라, 금속 나노 입자(110)로 입사되는 특정 파장의 입사광에의해, 표면에서 방출되는 방출광의 공명 파장이 변화될 수 있다.
한편, 본 발명의 다른 실시예들에서, 제 1 감지 분자(112) 및 타겟 분자(122)들은 예를 들어, 단백질, 세포, 바이러스, 핵산, 유기 분자 또는 무기 분자일 수 있다. 단백질의 경우, 항원, 항체, 기질 단백질, 효소, 조효소 등 어떠한 바 이오 물질이라도 가능하다. 그리고 핵산의 경우, DNA, RNA, PNA, LNA 또는 그들의 혼성체일 수 있다.
광원부(200)는 바이오 물질 반응부(100), 즉, 바이오 물질 반응부(100)의 금 나노 입자들로 특정 파장의 입사광을 조사한다. 바이오 물질 반응부(100)로 조사된 입사광은 금속 나노 입자(110)들의 표면에서 흡수 및 산란된다.
광원부(200)로는 다색광(polychromatic light)을 출력하는 제논 램프(Xenon lamp)가 이용될 수 있다. 제논 램프를 광원으로 이용하는 경우, 광필터를 포함하여 금속 나노 입자(110)의 플라즈몬 공명 파장과 일치하는 단색광(monochromatic light)을 입사광(122)으로 제공한다. 또한, 광원부(200)로서, 특정 파장의 단색 광원을 출력하는 레이저 다이오드(laser diode)가 사용될 수 있다. 또한, 광원부(200)로서, 백색 광원 또는 발광 다이오드(LED)가 사용될 수도 있다.
검출부(300)는 금속 나노 입자(110)의 표면에서 방출되는 방출광의 파장을 검출한다. 즉, 금속 나노 입자(110)에서 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생할 때, 방출되는 표면 플라즈몬 공명 파장을 검출한다. 이러한 검출부(300)로는 UV 스펙트로미터(spectrometer)가 사용될 수 있다. UV 스펙트로미터는 넓은 파장 대역을 갖는 빛의 흡광도를 검출할 수 있다. 즉, 검출부(300)에서는 금속 나노 입자(110)에 타겟 분자(122)들이 특이 결합함에 따라 변화하는 표면 플라즈몬 공명 파장을 검출할 수 있다. 또한, 검출부(300)에서는 표면 플라즈몬 공명 파장의 변화를 분석하여, 분석하고자 하는 바이오 물질의 농도를 정량화할 수 있다.
도 2a 내지 도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질의 검출 방법 을 나타내는 도면들이다.
도 2a를 참조하면, 금속 나노 입자(110)들을 제조한다(S10). 예를 들어, 금속 나노 입자(110)들은 물리적, 화학적 또는 전기 분해 방법들을 이용하여 나노 크기로 제조될 수 있다. 그리고, 바이오 물질 검출을 위해, 금속 나노 입자(110)들을 버퍼 용액 내에 분산시킨 금속 콜로이드(colloid) 용액을 준비한다. 즉, 금속 콜로이드 용액이 바이오 물질 반응부(도1의 100)에 준비될 수 있다.
도 2b를 참조하면, 금속 나노 입자(110)들의 표면에 제 1 감지 분자(112)들을 고정화한다. 본 발명의 일 실시예에서 금속 나노 입자(110)들로는 약 10nm의 금 나노 입자들이 이용될 수 있으며, 제 1 감지 분자(112)들로서, 폴리클로날(polyclonal) 알부민 항체가 이용될 수 있다.
보다 상세히 설명하면, 폴리클로날 알부민 항체를 고정화하기 위해, 금 콜로이드 용액에 K2CO3 용액을 공급하여 산성도를 조절할 수 있다. 이에 따라 금 콜로이드 용액의 산성도는 약 pH 9로 조절될 수 있다. 보다 구체적으로, 약 1mL의 금 콜로이드 용액의 산성도를 약 pH 9로 조절하기 위해, K2CO3 용액 10μL를 공급하고, 약 1분 동안 흔들어 혼합시킨다. 그리고, 알부민 약 36μL를 빠르게 흔들어 주면서 금 콜로이드 용액에 공급하고, 약 20℃에서 30분 동안 반응시킨다. 이러한 경우, 금 나노 입자(110) 1개당 약 27개의 제 1 감지 분자(112)들이 고정화될 수 있다.
이후, 금 나노 입자(110) 표면에서 비특이적 반응을 억제하고, 선택적인 면역 반응을 유도하기 위해 약 100μL의 카세인 용액을 공급한 후 다시 30분간 반응 시킨다.
그리고 나서, 금 나노 입자(110)에 고정화되지 않고 남은 알부민 및 카세인들을 제거하기 위해, 원심분리기를 이용하여 반응 용액을 약 12000, rpm에서 20분 동안 원심분리한다. 이후, 0.5%의 카세인 용액 1mL를 추가로 공급하고 다시 원심분리한다. 이와 같은 과정은 2회 이상 반복될 수 있다.
다음으로, 제 1 감지 분자(112)들이 표면에 고정된 금 나노 입자(110)에서 방출되는 초기 표면 플라즈몬 공명 파장, 즉 제 1 공명 파장을 측정한다. 즉, 주변에 제 1 감지 분자(112)들만 고정된 금 나노 입자(110)에 특정 파장의 입사광(LEX)을 조사하고, UV 스펙트로미터를 이용하여 금 나노 입자(110)에서 방출되는 방출광(LEM1)을 검출한다. 금 나노 입자(110)로 특정 파장의 입사광(LEX)이 입사됨에 따라, 금 나노 입자(110)의 표면에서 입사광(LEx)이 흡수 및 산란되어, 제 1 공명 파장을 측정할 수 있다.
도 2c를 참조하면, 표면에 제 1 감지 분자(112)들이 고정된 금 나노 입자(110)에 타겟 분자(122)인 알부민을 공급한다. 이에 따라 금 나노 입자(110)의 표면에서 제 1 감지 분자(112)들과 타겟 분자(122)가 특이 결합될 수 있다.
이후, 제 1 감지 분자(112)들과 타겟 분자(122)가 특이 결합된 금 나노 입자(110)로 입사광(LEX)을 조사하고, 다시 UV 스펙트로미터를 이용하여 금 나노 입자(110)에서 방출되는 방출광(LEM2)을 검출한다. 이에 따라, 타겟 분자(122)의 특이 결합에 따른 표면 플라즈몬 공명 파장, 즉 제 2 공명 파장을 측정할 수 있다. 이 때, 타겟 분자(122)의 특이 결합에 의해 제 1 공명 파장에서 제 2 공명 파장으로, 공명 파장의 이동이 발생할 수 있다.
즉, 제 1 감지 분자(112)와 타겟 분자(122)가 특이 결합하기 전후에, 금 나노 입자(110)의 표면에서 방출되는 표면 플라즈몬의 공명 파장 변화를 분석하여, 타겟 분자(122)를 검출할 수 있으며, 타겟 분자(122)의 농도를 정량화할 수 있다.
이하, 도 3을 참조하여 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치에 대해 설명한다. 본 발명의 다른 실시예에서는 본 발명의 일 실시예와 다른 차이점에 대해서만 상세히 설명하기로 한다. 도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치를 나타내는 도면이다.
도 3을 참조하면, 바이오 물질 검출 장치는 바이오 물질 반응부(100), 광원부(200) 및 검출부(300)를 포함한다.
바이오 물질 반응부(100)는, 타겟 분자(122)와 특이 결합하는 제 2 감지 분자(132)들이 고정된 기판(105)을 포함한다. 기판(105) 상에는 샌드위치 면역 반응에 의해 타겟 분자(122)가 제 1 및 제 2 감지 분자(112, 132)에 특이 결합될 수 있다. 그리고 제 1 감지 분자(112)는 금속 나노 입자(110)의 표면에 고정된다. 그러므로, 본 발명의 다른 실시예에는 기판(105) 상에 제 2 감지 분자(132)-타겟 분자(122)-제 1 감지 분자(112)-금속 나노 입자(110)의 결합체(conjugate)가 형성될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서 기판(105)은 미세 유체 채널을 형성하는 기판일 수 있다. 예를 들어, 기판(105)은 플라스틱, 유리, 또는 실리콘 기판(105)일 수 있다. 또한, 기판(105)은 PDMS(polydimethylsiloxane), PMMA(polymethylmethacrylate), PC(polycarbonate), COC(cyclic olefin copolymer), PA(polyamide), PE(polyethylene), PP(polypropylene), PPE(polyphenylene ether), PS(polystyrene), POM(polyoxymethylene), PEEK(polyetheretherketone), PTFE(polytetrafluoroethylene), PVC(polyvinylchloride), PVDF(polyvinylidene fluoride), PBT(polybutyleneterephthalate), FEP(fluorinated ethylenepropylene), PFA(perfluoralkoxyalkane) 등의 폴리머일 수 있다.
제 1 및 제 2 감지 분자(112, 132)들은 타겟 분자(122)와 결합되는 다수의 결합 사이트들을 가지고 있으며, 제 1 및 제 2 감지 분자(112, 132)들은 타겟 분자(122)가 결합되는 사이트가 서로 다른 특질을 갖는다. 본 발명의 다른 실시예에서, 제 2 감지 분자(132)들은 모노클로날(monoclonal) 항체일 수 있으며, 제 1 감지 분자(112)들을 폴리클로날(polyclonal) 항체일 수 있다.
제 1 감지 분자(112)들은 금속 나노 입자(110)들의 표면에 고정화되어 바이오 물질 반응부(100)로 제공될 수 있다. 그리고 금속 나노 입자(110)들 표면에는 타겟 분자(122)의 비특이 결합을 방지하기 위한 카세인(114)들이 고정될 수 있다.
즉, 바이오 물질 반응부(100)로 항체 및 금속 나노 입자(110)들이 제공되며, 기판(105) 상에서 제 2 감지 분자(132), 타겟 분자(122) 및 제 1 감지 분자(112)들 간에 샌드위치 면역 반응이 일어날 수 있다.
도 4a 내지 도 4c는 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 물질의 검출 방법을 나타내는 도면들이다. 본 발명의 다른 실시예에서 제 2 감지 분자(132)로 모노클로날 알부민 항체를 이용하고, 제 1 감지 분자(112)로 폴리클로날 알부민 항체를 이용하는 것을 예를 들어 설명한다.
도 4a를 참조하면, 실리콘 기판(105)을 준비하고, 실리콘 기판(105) 표면에 제 2 감지 분자(132)들을 고정화한다. 이 때, 실리콘 기판(105)의 표면은 제 2 감지 분자(132)들이 고정화되기 쉬우며, 공간적 배향성(surface orientation), 균일한 공간분포, 그리고 그 표면을 쉽게 관능화(functionalize)할 수 있는 구조를 가질 수 있다. 이에 따라, 실리콘 기판(105)의 표면에 링커를 이용하여 제 2 감지 분자(132)들을 실리콘 기판(105) 표면에 고정될 수 있다. 링커로는 자기 조립 단분자막(self-assembled monolayer, SAM), PEG(polyethylene glycol), 덱스트란(dextran) 또는 단백질 G(protein G)이 사용될 수 있다. 또한 실리콘 기판(105)의 표면에는 카르복실기(-COOH), 티올기(-SH), 하이드록실기(-OH), 실란기, 아민기 또는 에폭시기와 같은 작용기가 유도될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는 실리콘 기판(105) 표면에 단백질 G를 이용하여 모노클로날 알부민 항체(132)를 고정화시키는 방법을 예로 들어 설명한다.
실리콘 기판(105) 표면에 단백질 G를 이용하여 모노클로날 알부민 항체(132)를 고정화시키는 방법에 대해 상세히 설명하면, 1단계로, 실리콘 기판(105)을 아세톤 용액 및 메탄올 용액에 순서대로 넣고, 각각 5분씩 가열한다. 이후 실리 콘 기판(105)을 에탄올 용액으로 세척한 다음, N2 가스로 건조시킨다.
2단계로, 실리콘 기판(105)을 아세톤 용액에 담고, 약 5분간 산소 플라즈마 애싱(O2 plasma ashing) 고정을 수행하여, 실리콘 기판(105)의 표면에 하이드록실 작용기(-OH)를 형성할 수 있다.
3단계로, 하이드록실 작용기가 유도된 실리콘 기판(105)을 1% APTES ((3-aminopropyl)triethoxy silane)이 분산된 에탄올 용액에 넣고, 약 30분 동안 반응시킨 후, 실리콘 기판(105)을 세척 및 건조시킨다. 이어서, 실리콘 기판(105)을 약 120℃에서 10분 동안 베이킹할 수 있다.
4단계로, 0.4mg SMPB (succinmidyl 4-[p-maleimidophenyl]butyrate)이 용해된 0.1mL DMSO (dimethyl sulfoxide) 용액으로, 실리콘 기판(105)을 스폿팅(spotting)한 다음 20℃에서 3시간 동안 보관한다. 3시간 후에 실리콘 기판(105)을 DMSO 및 에탄올로 세척한 다음, N2가스로 건조한다.
5단계로, 실리콘 기판(105)을 0.1mg/mL의 단백질 G 용액에 담그고 20℃에서 1시간 동안 보관한다. 그리고 PBST (10mM PBS, 0.5% Tween 20 (pH 7.4)) 용액에 10분 동안 담갔다가, PBS (pH 7.4) 용액으로 세척한다. 이에 따라, 하이드록실 작용기에 단백질 G가 고정될 수 있다.
6단계로, 단백질 G가 유도된 실리콘 기판(105)을 0.2mg/mL 모노클로날 알부민 항체 용액으로 스폿팅한다. 그리고 20℃에서 2시간 동안 둔다. PBST (10mM PBS, 0.5% Tween 20 (pH 7.4)) 용액 및 PBS (pH7.4) 용액으로 세척한다. 이에 따 라, 단백질 G에 의해 실리콘 기판(105)에 모노클로날 알부민 항체(132)가 고정화될 수 있다.
7단계로, 모노클로날 알부민 항체(132)가 고정화된 실리콘 기판(105)을 0.3% BSA 용액에 20℃에서 1시간 동안 넣어둔다. 이후, 실리콘 기판(105)을 PBS (pH 7.4) 용액으로 세척한다.
도 4b를 참조하면, 제 2 감지 분자(132)들이 표면에 고정된 기판(105)에 타겟 분자(122)들을 특이 결합시킨다.
상세히 설명하면, 타겟 분자(122)인 알부민이 분산된 용액을 기판(105)을 공급한 후, 실온에서 일정 시간 동안 보관하여, 알부민(122)과 모노클로날 알부민 항체(132)를 특이 결합시킨다. 이후, 기판(105)을 증류수로 세척하여 결합되지 않은 알부민을 제거한다. 이에 따라, 기판(105) 상에 타겟 분자(122)들이 고정될 수 있다.
도 4c를 참조하면, 기판(105)에 고정된 타겟 분자(122)들과 금 나노 입자(110)들의 표면에 고정된 제 1 감지 분자(112)들을 특이 결합시킨다.
상세히 설명하면, 금 나노 입자들(110)이 분산된 콜로이드 용액을 준비한다. 이 때, 금 나노 입자(110)들의 표면에는 제 1 감지 분자(112)인 폴리클로날 알부민 항체(112)가 표면에 고정화되어 있다. 폴리클로날 알부민 항체(112)를 금 나노 입자(110)의 표면에 고정화하는 것은, 도 2a 및 도 2b를 참조하여 설명하였다.
이에 따라, 제 2 감지 분자(132)와 타겟 분자(122)들이 고정된 기판(105)으로, 제 1 감지 분자(112)들이 고정화된 금 나노 입자들이 분산된 콜로이드 용액을 공급한다. 이후 소정 시간 동안 타겟 분자(122)와 제 1 감지 분자(112)들을 반응시킨다.
소정 시간 경과 후, 기판(105)을 증류수로 세척하여 타겟 분자(122)와 특이 결합하지 않은 금 나노 입자들을 제거한다. 이에 따라, 기판(105) 상에는 제 2 감지 분자(132)-타겟 분자(122)-제 1 감지 분자(112)-금 나노 입자(110)의 결합체가 고정될 수 있다. 즉, 기판(105) 상에 금 나노 입자(110)들의 고정화 유무에 따라, 타겟 분자(122)들의 특이 결합 여부를 알 수 있다.
이후, 타겟 분자(122)와 제 1 및 제 1 감지 분자(112)들의 특이 결합으로 금 나노 입자(110)들이 고정된 기판(105)으로 입사광(LEX)을 조사하고, UV 스펙트로미터를 이용하여 금 나노 입자(110)에서 방출되는 방출광(LEM)을 검출한다. 입사광(LEX)에 의해 금 나노 입자(110)들에서 표면 플라즈몬 공명 현상이 발생되어, 타겟 분자(122)의 특이 결합에 따른 공명 파장을 측정할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 다른 실시예에서, 기판(105) 상의 금 나노 입자(110)의 고정화 유무에 따라, 타겟 분자(122)들을 검출할 수 있으며, 금 나노 입자(110)들의 표면에서 방출되는 방출광(LEM)의 공명 파장 변화를 분석하여 타겟 분자(122)의 농도를 검출할 수 있다.
도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따라 샌드위치 면역 반응에 의해 기판에 고정된 금 나노 입자의 FE-SEM 사진이다.
도 5는 모노클로날 알부민 항체가 고정된 기판(105)으로, 알부민을 제공하 여 반응시킨 다음, 폴리클로날 알부민 항체들이 표면에 고정된 금 나노 입자들을 제공하여 반응시킨 후에 촬영된 사진이다. 도 5를 참조하면, 기판 상에 약 400EA/㎛2의 밀도로 금 나노 입자들이 부착되어 있다. 즉, 도 5를 통해 기판(105) 상에 금 나노 입자들이 고정된 것을 확인할 수 있다. 다시 말해, 모노클로날 알부민 항체, 알부민, 폴리클로날 알부민 항체 간에 샌드위치 면역 반응이 일어났다는 것을 확인할 수 있다.
도 6a는 본 발명의 다른 실시예에서, 기판으로 공급되는 타겟 분자의 농도 변화에 따른 공명 파장의 변화 나타내는 그래프이며, 도 6b는 도 6a를 확대한 그래프이다.
도 6a 및 도 6b는, 폴리클로날 알부민 항체가 고정된 금 나노 입자들만 기판 상에 고정되었을 때 공명 파장과, 1㎍/mL, 2㎍/mL 및 3㎍/mL의 농도를 갖는 알부민을 각각 공급하였을 때, UV 스펙트로미터를 이용하여 공명 파장을 측정한 그래프이다.
도 6a 및 도 6b를 참조하면, 알부민의 농도가 증가함에 따라 금 나노 입자의 표면에서 방출되는 방출광의 공명 파장이 이동하는 것을 확인할 수 있다. 구체적으로 살펴보면, 알부민의 농도가 약 ㎍/mL씩 증가할 때, 공명 파장이 약 1nm이하의 범위 내에서 그래프의 오른쪽으로 이동한 것을 확인할 수 있다. 그러므로, 금 나노 입자의 표면에서 방출되는 방출광의 공명 파장을 측정하여 알부민의 농도를 정량화할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예에는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치를 나타내는 도면이다.
도 2a 내지 도 2c는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질의 검출 방법을 나타내는 도면들이다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 바이오 물질 검출 장치를 나타내는 도면이다.
도 4a 내지 도 4c는 본 발명의 일 실시예에 따른 바이오 물질의 검출 방법을 나타내는 도면들이다.
도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따라 샌드위치 면역 반응에 의해 기판에 고정된 금 나노 입자의 FE-SEM 사진이다.
도 6a는 본 발명의 다른 실시예에서, 기판으로 공급되는 타겟 분자의 농도 변화에 따른 공명 파장의 변화 나타내는 그래프이며, 도 6b는 도 6a를 확대한 그래프이다.
<도면의 주요 부분에 관한 부호의 설명>
100: 바이오 물질 반응부 105: 기판
110: 금 나노 입자 112: 제 1 감지 분자
114: 카세인 122: 타겟 분자
132: 제 2 감지 분자 200: 광원부
300: 검출부

Claims (20)

  1. 입사광을 제공하는 광원부;
    기판 및 상기 기판으로부터 이격되고, 상기 입사광에 의해 표면 플라즈몬 공명 현상이 유도되며, 타겟 분자들과 특이 결합하는 제 1 감지 분자들이 표면에 고정화된 금속 나노 입자들을 포함하는 바이오 물질 반응부; 및
    상기 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 상기 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 공명 파장을 검출하는 검출부를 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 금속 나노 입자는 상기 기판과 이격되어 유동성을 갖는 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 바이오 물질 반응부는 상기 금속 나노 입자들이 분산된 버퍼 용액을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    고정화된 상기 제 1 감지 분자들 사이의 상기 금속 나노 입자들 표면에 고정된 블록킹 분자들을 더 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 금속 나노 입자는 금(Au), 은(Ag), 크롬(Cr), 니켈(Ni) 또는 티타늄(Ti)으로 형성된 바이오 물질 검출 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 감지 분자는 알부민 항체, anti-PSA, N-텔로펩타이드 또는 디옥시피리디놀린(DPD)인 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출부는 UV 스펙트로미터인 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 바이오 물질 반응부의 상기 기판 표면에 고정되며, 상기 타겟 분자들과 특이 결합하는 제 2 감지 분자들을 더 포함하는 바이오 물질 검출 장치.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 제 1 감지 분자는 모노클로날 항체이고, 상기 제 2 감지 분자는 폴리클로날 항체인 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 장치.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 제 2 감지 분자는 카르복실기(-COOH), 티올기(-SH), 하이드록실기(-OH), 실란기, 아민기(-NH2) 또는 에폭시기에 의해 상기 기판 표면에 고정된 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 장치.
  11. 유동성을 갖는 금속 나노 입자들의 표면에 제 1 감지 분자들을 고정화시키는 단계;
    상기 금속 나노 입자들에 입사광을 조사하여, 표면 플라즈몬 공명 현상으로 유도하고, 상기 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 제 1 공명 파장을 검출하는 단계;
    상기 금속 나노 입자들에 고정된 상기 제 1 감지 분자들에 타겟 분자들을 특이 결합시키는 단계;
    상기 타겟 분자들이 고정된 상기 금속 나노 입자들에 상기 입사광을 조사하여 표면 플라즈몬 공명 현상으로 유도하고, 상기 금속 나노 입자들에서 방출되는 방출광의 제 2 공명 파장을 검출하는 단계; 및
    상기 제 1 공명 파장과 상기 제 2 공명 파장을 비교하여, 상기 타겟 분자를 분석하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 제 1 감지 분자들을 고정화시키는 단계는,
    상기 금속 나노 입자들이 분산된 버퍼 용액을 준비하고,
    상기 버퍼 용액에 제 1 감지 분자들을 공급하여, 상기 금속 나노 입자들의 표면에 고정화시키는 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 감지 분자들은, 화학적 흡착(chemical adsorption), 공유결합(covalent-binding), 전기적인 결합(electrostatic attraction), 공중합체(co-polymerization) 또는 아비딘-바이오틴 결합 시스템(avidin-biotin affinity system) 방법에 의해 상기 금속 나노 입자들의 표면에 고정화되는 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 제 1 감지 분자들을 고정화시키는 단계 후,
    상기 버퍼 용액에 블록킹 분자들을 공급하여, 고정화된 상기 제 1 감지 분자들 사이의 상기 금속 나노 입자들 표면에 상기 블록킹 분자들을 고정화시키는 단계를 더 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 타겟 분자를 분석하는 단계는, 상기 제 1 공명 파장과 상기 제 2 공명 파장 간의 변화량을 검출하여, 상기 타겟 분자들의 농도를 정량화하는 것을 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    상기 금속 나노 입자들은 금(Au), 은(Ag), 크롬(Cr), 니켈(Ni) 또는 티타늄(Ti)으로 형성되는 바이오 물질 검출 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    제 1 감지 분자는 알부민 항체, anti-PSA, N-텔로펩타이드 또는 디옥시피리디놀린(DPD)인 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 방법.
  18. 제 1 감지 분자들이 고정화된 금속 나노 입자들이 분산된 버퍼 용액을 준비하는 단계;
    제 2 감지 분자들이 표면에 고정화된 기판을 준비하는 단계;
    상기 제 2 감지 분자들에 상기 타겟 분자들을 특이 결합시키는 단계;
    상기 버퍼 용액을 상기 기판으로 제공하여, 상기 타겟 분자들과 상기 제 1 감지 분자들을 특이 결합시키는 단계;
    상기 금속 나노 입자들에 입사광을 조사하여, 표면 플라즈몬 공명 현상으로 유도하는 단계;
    상기 표면 플라즈몬 공명 현상에 의해 상기 금속 나노 입자들에서 방출되며, 상기 타겟 분자들과 상기 제 1 감지 분자들의 특이 결합에 따라 변화되는 방출광의 공명 파장을 검출하는 단계를 포함하는 바이오 물질 검출 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 방출광의 공명 파장에 따라 상기 타겟 분자의 유무를 검출하는 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    제 1 감지 분자는 폴리클로날 항체이고, 상기 제 2 감지 분자는 모노클로날 항체인 것을 특징으로 하는 바이오 물질 검출 방법.
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