CN1235592C - 甘草酸三元复合物纳米微粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法。现有的甘草酸类药物存在口服难吸收的不足，本发明的三元复合物纳米微粒，提高了甘草酸的口服吸收率和生物利用度。本发明利用离子凝胶化方法，以三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠作为聚阴离子和壳聚糖或季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖进行离子凝胶化反应，并通过甘草酸和壳聚糖的相互作用制备甘草酸三元复合物纳米微粒。通过控制壳聚糖的分子量、壳聚糖(季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵)、三聚磷酸钠和羧甲基纤维素钠以及甘草酸的浓度和比例可以得到不同粒径大小的纳米微粒。本发明的甘草酸纳米微粒径可控、尺寸均一，该纳米微粒表面带有正电荷，利于表面修饰。本发明方法简单易行，原料易得，制备过程重复性好，实用性强，并具有广泛的应用性。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种甘草酸三元复合物纳米微粒及其制备方法。
背景技术
我国是病毒性肝炎的高发区，据统计，我国慢性乙型肝炎表面抗原携带者在1.2亿人以上，慢性迁延性、慢性活动性肝炎不少于1200万人，严重地威胁着人民的健康。目前，病毒性肝炎尚无特殊治疗药物。在慢性乙型、丙型肝炎治疗中，α干扰素是抗病毒治疗中研究最深入、疗效较为确切的药物。但发热、肌痛、甚至骨髓抑制、自身抗体产生等不良反应和过高的治疗费用常限制了α干扰素的使用。应用新一代口服有活性的核苷类药物，如拉咪呋啶(Lumivudine)等治疗慢性乙型肝炎的疗效尚待进一步证实。五味子、水飞蓟、垂盆草，虽具有非特异性降低转氨酶作用，但停药后谷氨酰转肽酶(ALT)易于反跳，且这些药物不能抑制肝炎病毒的复制。
甘草酸(glycyrrhizic acid)是一种天然药物，属三萜类皂甙，其商品常为甘草酸的铵盐或钠盐。已证实其具有广泛的抗病毒作用。自从日本1980年首次报道应用甘草酸单铵盐甘草甜素与甘氨酸、半胱氨酸的复方制剂(商品名强力新)治疗慢性肝炎以来(张如意，舒永华，药学学报，1986，21(7)：510)已有不少文献报道该制剂在短程治疗中取得了降低转氨酶和改善症状的功效。我国1985年开始应用甘草酸单铵盐制剂治疗慢性病毒性肝炎、乙型肝炎经大量的临床应用证实是一种很有效的药物。甘草酸二铵盐也是一种治疗肝炎的新药，它较单铵制剂药物活性更强，具有非特异性抗炎、抗过敏、稳定溶酶体膜及免疫调节作用，能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清谷氨酰转肽酶(ALT)增高，肝组织损害也相应改善。最近又发现甘草酸类药物除具有防治肝炎、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的功效。因此深入对该类药物进行研究，不但对肝炎的治疗，而且对其他免疫功能紊乱的疾病的治疗都具有重要意义。
甘草酸具有抗病毒、抗炎、诱生干扰素等多种作用，临床上常用来治疗病毒性肝炎、乙型肝炎。但该药具有很高的血浆蛋白结合率，既增大了药物剂量，也容易发生药物相互作用；甘草酸片剂在胃内酸性环境下容易结团、甘草酸分子在酸性环境下易形成不溶性的分子聚集体。因此，口服甘草酸具有难吸收、生物利用度低等缺点，这些缺点是目前甘草酸应用于口服用药亟待需要解决的问题。
壳聚糖是甲壳素的部分脱乙酰化产物，是由β-(1，4)一相连的D-葡聚糖胺与含量不等的N-乙酰葡聚糖无序排列起来的一种线形聚糖。是自然界来源第二大丰富的亲水性多糖，它具有生物降解性、生物相容性、生物粘附性和促渗透作用，且几乎无毒副作用，其理化特性和生物学性质使它非常适合作为药物控制释放系统的载体材料。
壳聚糖含有大量阳离子，当它与某些带负电荷的特定多聚阴离子化合物、生物大分子等在水相条件下相遇时，有可能在这些带负电荷物质的介导下发生分子内或分子间交联(crosslinkage)并进一步凝胶化(gelation)而形成纳米大小的颗粒(Aspden T J，Mason J D，Jones N S，et al.J Pharm Sci，1997，86(4)，509-513)；壳聚糖能特异性地黏附于黏膜表面，使它用于靶向黏膜的药物传递系统中；壳聚糖还能打开上皮细胞间紧密的连接，带着所载的生物大分子药物穿过组织严密的上皮层(Mao Hai-quan，Krishnendu R，Troung V L，et al.JControl Rel，2001，399-421)；壳聚糖的生物相容性非常好，毒性也很低，是制剂的良好材料。
季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖是壳聚糖水溶性的衍生物，它阳离子化程度更强，与肠道黏膜有更强的黏附性，同时能更好地增强肠黏膜通透性(Kotze AF，Thanou MM，Lueben HL，Boer BG，Verhoef JC，Junginger HE.Eu J PharmBiopharm，1999，47：269-274)。而且，由于它是水溶性的壳聚糖，可以增强药物的吸收率。
三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠是常用的，价格便宜，且无毒副作用的聚阴离子。它们可以和壳聚糖及其衍生物进行离子凝胶化反应制备纳米微粒。
目前尚未有上述三元复合物纳米微粒及其制备方法的报导。
发明内容
本发明的目的在于获得一种吸收效果好、制备方便、稳定性高的甘草酸三元复合物纳米微粒及其制备方法。
本发明针对甘草酸口服难吸收的关键点提出了制备纳米微粒，增加其在肝脏中的浓度，并选择具有阳离子特性，能增强肠黏膜通透性的壳聚糖及其衍生物作为甘草酸纳米微粒的基本材料，以提高甘草酸的口服吸收率和生物利用度。本发明的甘草酸均为甘草酸的铵盐。
本发明中，壳聚糖或季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖是甘草酸钠米微粒的基本材料，和聚阴离子进行离子凝胶化反应而得，并通过甘草酸和壳聚糖的相互作用制得的纳米粒子，其中壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸的重量比是20∶4∶1～20∶4∶5，其粒径在100-250nm，电动电位为20-40mV，聚阴离子为三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种，甘草酸为甘草酸的单铵盐、二铵盐中的一种或两种。
本发明中，壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸的重量比是10∶3∶1-10∶3∶5。
本发明提出的甘草酸三元复合物纳米微粒采用离子凝胶化方法制备。在室温搅拌下，将聚阴离子三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠溶液滴加到含甘草酸的壳聚糖的醋酸溶液或壳聚糖季铵盐的水溶液中，通过三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠和壳聚糖或壳聚糖季铵盐间发生的分子内或分子间交联，以及甘草酸和壳聚糖间的相互作用来制备甘草酸三元复合物纳米微粒。
本发明的甘草酸三元复合物纳米微粒以壳聚糖或季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖为甘草酸纳米微粒的基本材料，和聚阴离子进行离子凝胶化反应，并通过甘草酸和壳聚糖的相互作用制备纳米粒子，其中壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸的重量比是20∶3∶1～20∶3∶5；其粒径在100-250nm，电动电位为20-40mV，聚阴离子为三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种；甘草酸为甘草酸的单铵盐、二铵盐中的一种或两种。
上述壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸的重量比较好的范围是10∶3∶1-10∶3∶5。
本发明的具体制备步骤是：
1、壳聚糖溶解在醋酸溶液中配成浓度为(1-8mg/ml)溶液；季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖溶解在水中配成浓度为(1-8mg/ml)溶液；三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠溶解在去离子水中配成浓度为(1-4mg/ml)溶液；甘草酸铵盐用热水溶解配成浓度为(1-4mg/ml)的溶液。
2、离子凝胶化反应制备甘草酸-壳聚糖-聚阴离子三元复合物纳米微粒：将甘草酸铵盐溶液加入到壳聚糖醋酸溶液或季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖水溶液中，在室温搅拌下，将三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠滴加到含有甘草酸的壳聚糖或季铵化壳聚糖溶液中，滴加完毕后，继续反应1-4小时，反应物料的重量比是壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸为20∶4∶1～20∶4∶5，或10∶3∶1～10∶3∶5。
本发明更好的制备方法是：
3、将甘草酸铵盐直接加入到壳聚糖醋酸溶液或季铵化壳聚糖水溶液中，即甘草酸铵盐不经溶解直接加入壳聚糖溶液中。
4、在步骤2中用聚乙二醇修饰纳米微粒，将聚乙二醇加入到甘草酸铵盐的壳聚糖醋酸溶液中，然后在室温搅拌下，将三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠滴加到含有聚乙二醇的甘草酸铵盐的壳聚糖醋酸溶液中，滴加完毕后，继续反应1-4小时。
5、步骤4中聚乙二醇在三元体系中的浓度是10-40mg/ml。
6、步骤4中聚乙二醇(PEG)分子量为2000～20000范围中的一种或两种。
7、步骤1、2中壳聚糖分子量是10000～400000。
8、步骤1、2中壳聚糖脱乙酰度是80％～95％。
9、步骤1、2中聚阴离子为三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种。
10、步骤1、2中所用的甘草酸为甘草酸的单铵盐、二铵盐中一种或两种。
本发明方法简单，原料易得。所制得的甘草酸三元复合物纳米微粒呈规整的圆球型，尺寸均一；使用该方法制得的甘草酸三元复合物纳米微粒无须使用有机溶剂和醛类作为交联剂，反应条件温和；反应迅速；制备过程简单，实用性强。
本发明根据目前甘草酸口服难吸收的关键点，利用离子凝胶化方法，以壳聚糖或其季铵化壳聚糖为基本材料、并选用无毒副作用的三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠为聚阴离子，进行离子凝胶化反应，并通过甘草酸和壳聚糖之间的相互作用来制备甘草酸三元复合物纳米微粒。通过这种方法制备的纳米微粒具有以下特点：
(1)选用天然可生物降解的原料作为基本材料，使制得的纳米微粒生物相溶性好，无毒副作用。
(2)制得的微粒呈规整的圆球型，微粒的粒径大小可以调节，尺寸均一。
(3)制得的微粒表面带有正电荷，利于进行表面修饰。
(4)微粒制备方法简单，稳定性高，重复性好。
(5)壳聚糖及其季铵化壳聚糖衍生物与甘草酸通过静电作用而结合，一方面能增加甘草酸的稳定性，另一方面，壳聚糖及其季铵化壳聚糖衍生物还在增强与细胞膜的作用及保护甘草酸不被溶酶体破坏方面起重要作用。
(6)此种载药微粒是纳米微粒，所以可以在肠腔内直接被吸收，具有肝靶向作用，可以提高甘草酸的口服生物利用度。
(7)通过调节各种成分的比例很容易地实现释药速度的控制。
具体实施方式
实施例1：在250ml圆底烧瓶中，将25ml(1mg/ml)甘草酸单铵盐加入到100ml壳聚糖(分子量为360000，1mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌下，将5ml(4mg/ml)三聚磷酸钠溶液逐滴加入到含甘草酸单铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌4小时，制得甘草酸单铵盐-壳聚糖-三聚磷酸钠三元复合物纳米微粒。通过动态光散色测定其粒径为248nm，分散指数为0.15；电动电位分析仪测定其电动电位为39.21±1.39(mV)；透射电镜观测粒子为规整的圆球形。
实施例2：在250ml圆底烧瓶中，将60ml(1mg/ml)甘草酸二铵盐加入到15ml壳聚糖(分子量为18000，8mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌速度，将36ml(1mg/ml)三聚磷酸钠溶液逐滴加入到含甘草酸二铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌1小时，制得甘草二铵盐-壳聚糖-三聚磷酸钠三元复合物纳米粒子。动态光散色测定其粒径为145nm，分散指数为0.14；电动电位分析仪测定其电动电位为37.93±2.46(mV)；透射电镜观测粒子为规整的圆球形。
实施例3：在250ml圆底烧瓶中，将5ml(4mg/ml)甘草酸单铵盐加入到100ml壳聚糖(分子量为24000，2mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌下，将30ml(2mg/ml)三聚磷酸钠稀溶液逐滴滴加到含甘草酸单铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌2小时，制得甘草酸单铵盐-壳聚糖-三聚磷酸钠三元复合物纳米粒子。动态光散色测定其粒径为110nm，分散指数为0.14；电动电位分析仪测定其电动电位为33.60±3.34(mV)。透射电镜观测粒子为规整的圆球形。
实施例4：在250ml圆底烧瓶中，将6ml(1mg/ml)甘草酸单铵盐加入到120ml壳聚糖(分子量为24000，1mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌下，将12ml(2mg/ml)羧甲基纤维素钠溶液逐滴滴加到含甘草酸单铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌3小时。制得甘草酸单铵盐-壳聚糖-羧甲基纤维素钠三元复合物纳米粒子，动态光散色测定其粒径为106nm，分散指数为0.15；电动电位分析仪测定其电动电位为29.2±0.83(mV)。透射电镜观测粒子为较为规整的球形。
实施例5：在250ml圆底烧瓶中，将30ml(1mg/ml)甘草酸二铵盐加入到100ml壳聚糖(分子量为360000，1mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌下，将30ml(1mg/ml)羧甲基纤维素钠溶液滴加到含甘草酸二铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌4小时。制得甘草酸二铵盐-壳聚糖-羧甲基纤维素钠三元复合物纳米粒子，动态光散色测定其粒径为123nm，分散指数为0.16；电动电位分析仪测定其电动电位为23.93±1.46(mV)。透射电镜观测粒子为较为规整的球形。
实施例6：在250ml圆底烧瓶中，将5ml(10mg/ml)聚乙二醇(分子量为5000)、甘草酸二铵盐30ml(1mg/ml)加入到100ml壳聚糖(分子量为200000，1mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌下，将30ml(1mg/ml)三聚磷酸钠溶液逐滴滴加到含甘草酸二铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌3小时。制得聚乙二醇修饰的甘草酸二铵盐-壳聚糖-三聚磷酸钠三元复合物纳米粒子，动态光散色测定其粒径为182nm，分散指数为0.23；电动电位分析仪测定其电动电位为26.74±0.8(mV)；透射电镜观测粒子为疏松的球形。
实施例7：在250ml圆底烧瓶中，将5ml(40mg/ml)聚乙二醇(分子量为20000)、甘草酸二铵盐30ml(1mg/ml)加入到100ml壳聚糖(分子量为24000，1mg/ml)醋酸溶液中，在室温搅拌下，将30ml(1mg/ml)羧甲基纤维素钠溶液逐滴滴加到含甘草酸单铵盐的壳聚糖溶液中，滴加完毕，再继续搅拌1小时。制得聚乙二醇修饰的甘草酸单铵盐-壳聚糖-羧甲基纤维素钠三元复合物纳米粒子，动态光散色测定其粒径为171nm，分散指数为0.20；电动电位分析仪测定其电动电位为23.14±0.2(mV)；透射电镜观测粒子为疏松的球形。
实施例8：在250ml圆底烧瓶中，将10ml(1mg/ml)甘草酸单铵盐加入到100ml N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖(1mg/ml)的水溶液中，在室温搅拌下，将30ml(1mg/ml)三聚磷酸钠稀溶液逐滴加入到含甘草酸单铵盐的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖水溶液中，滴加完毕，再继续搅拌4小时，制得甘草酸单铵盐-N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖-三聚磷酸钠三元复合物纳米粒子。动态光散色测定其粒径为124nm，分散指数为0.15；电动电位分析仪测定其电动电位为38.15±1.32(mV)。透射电镜观测粒子为规整的圆球形。
实施例9：在250ml圆底烧瓶中，将60ml(1mg/ml)甘草酸二铵盐加入到15ml N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖(8mg/ml)的水溶液中，在室温搅拌下，将36ml(1mg/ml)三聚磷酸钠稀溶液逐滴加入到含甘草酸二铵盐的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖水溶液中，滴加完毕，再继续搅拌4小时，制得甘草酸二铵盐-N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖-三聚磷酸钠三元复合物纳米粒子。动态光散色测定其粒径为163nm，分散指数为0.14；电动电位分析仪测定其电动电位为35.31±1.46(mV)。透射电镜观测粒子为规整的圆球形。
Claims (12)
1、一种甘草酸三元复合物纳米微粒，其特征在于壳聚糖或季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖是甘草酸钠米微粒的基本材料，和聚阴离子进行离子凝胶化反应而得，并通过甘草酸和壳聚糖的相互作用制得的纳米粒子，其中壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸的重量比是20∶4∶1～20∶4∶5，其粒径在100-250nm，电动电位为20-40mV，聚阴离子为三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种，甘草酸为甘草酸的单铵盐、二铵盐中的一种或两种。
2、根据权利要求1所述的甘草酸三元复合物纳米微粒，其特征在于壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸的重量比是10∶3∶1-10∶3∶5。
3、根据权利要求1或2所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于：
(1)壳聚糖溶解在醋酸溶液中配成浓度为1-8mg/ml溶液，或者季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖溶解在水中配成浓度为1-8mg/ml溶液；三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠溶解在去离子水中配成浓度为(1-4mg/ml)溶液；甘草酸铵盐用热水溶解配成浓度为1-4mg/ml的溶液；
(2)离子凝胶化反应制备甘草酸-壳聚糖-聚阴离子三元复合物纳米微粒：将甘草酸铵盐溶液加入到壳聚糖醋酸溶液或季铵化的N-(2-羟基)丙基-3-三甲基氯化铵壳聚糖水溶液中，在室温搅拌下，将三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠滴加到含有甘草酸的壳聚糖或季铵化壳聚糖溶液中，滴加完毕后，继续反应1-4小时，反应物料的重量比是壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸为20∶4∶1～20∶4∶5。
4、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于反应物料的重量比是壳聚糖或季铵化壳聚糖∶聚阴离子∶甘草酸为10∶3∶1-10∶3∶5。
5、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于将甘草酸铵盐直接加入到壳聚糖醋酸溶液或季铵化壳聚糖水溶液中。
6、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于在步骤(2)中用聚乙二醇修饰纳米微粒，将聚乙二醇加入到甘草酸铵盐的壳聚糖醋酸溶液中，然后在室温搅拌下，将三聚磷酸钠或羧甲基纤维素钠滴加到含有聚乙二醇的甘草酸铵盐的壳聚糖醋酸溶液中，滴加完毕后，继续反应1-4小时。
7、根据权利要求6所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于聚乙二醇在三元体系中的浓度是10-40mg/ml。
8、根据权利要求6所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于聚乙二醇分子量为2000～20000范围中的一种或两种。
9、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征是壳聚糖分子量是10000～400000。
10、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于壳聚糖脱乙酰度是80％～95％。
11、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于所用的聚阴离子为三聚磷酸钠、羧甲基纤维素钠中的一种或两种。
12、根据权利要求3所述的甘草酸三元复合物纳米微粒的制备方法，其特征在于所用的甘草酸为甘草酸的单铵盐、二铵盐中一种或两种。
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