CN101642573A - 一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统，以甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物作为载体材料，包埋抗癌药物而制成，纳米粒的粒径为50nm～300nm，载药率为5～40％；所述载体材料为甘草次酸－硫酸酯壳聚糖或甘草次酸－羧甲基壳聚糖，包埋抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱。本发明的有益效果是：壳聚糖及其衍生物无毒，生物相容性好，具有抗肿瘤的效果，本发明将甘草次酸的趋肝性及壳聚糖衍生物优良的生物学性能结合起来，开发并制备了一类新型的肝靶向给药系统；该肝靶向纳米粒子给药系统具有药物缓释功能及肝靶向性，用于肝脏疾病的治疗可减少药物用量和给药次数、降低药物毒副作用、提高药效，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体是涉及一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，目前尚无有效的防治措施。据联合国网站报道，导致死亡的癌症种类主要为：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等。2007年因肝癌死亡的人数高达65.3万。目前，临床治疗癌症的主要方法是化疗，但化疗中使用的抗肿瘤药物对人体正常脏器存在严重的毒副作用。靶向给药系统通过载体材料将药物直接传送到病变部位而发挥疗效，具有特异性强、毒副作用低、提高药效、减少用药剂量和给药次数等优点。90年代初，Negishi证实了大鼠肝细胞膜上含有大量的甘草次酸结合位点和少量的甘草酸结合位点(Negishi M.，Irie A.，Nagata N.，et al.Specific binding ofglycyrrhetinic acid to the rat liver membrane，Biochim.Biophys.Acta.，1991，1066：77-82)，随后国内外的一些学者纷纷报道了以甘草次酸/甘草酸修饰的载体材料具有肝靶向性的特点(Sayoko Osaka，Hideki Tsuji，Hiroshi Kiwada.Uptake of liposomessurface-modified with glycyrrhizin by primary cultures rat hepatocytes，Biol.Pham.Bull.，1994，17：940-943；毛声俊，侯世祥等.甘草酸表面修饰万乃洛韦白蛋白纳米粒的制备及其肝靶向性研究，生物医学工程杂志，2004，21：570-574；Sheng-jun Mao，Shi-xiang Hou，Ru He，et al.Uptake of albumin nanoparticle surface modififiedwith glycyrrhizin by primary cultured rat hepatocytes，World J.Gastroentenol.，2005，11：3075-3079；Aihua Lin，Yiming Liu，Yu Huang，etal.Glycyrrhizinsurface-modified chitosan nanoparticles for hepatocyte-targeted delivery，Int JPharm.，2008359：247-253；Tian Q，Wang W，He X T，et al.Glycyrrhetinicacid-modified nanoparticles for drug delivery：preparation and characterization，Chinese Sci Bull，2009，54，doi：10.1007/s11434-009-0249-5)，因而可将甘草次酸/甘草酸作为配体基团，研究开发一类新型的基于甘草次酸/甘草酸的肝靶向给药系统。中国专利CN101006983A公开了甘草酸修饰壳聚糖/羧化壳聚糖复合载药纳米粒的制备方法，以甘草酸盐为导向基团制备的体系可在肝实质细胞中富集；中国专利CN 1743008A制备的甘草次酸偶连壳聚糖的纳米粒子亦表现出明显的肝靶向性；中国专利CN 101254308A公开了一种甘草次酸-聚乙二醇修饰壳聚糖或壳聚糖衍生物肝靶向复合给药系统的制备方法；中国专利CN 101249266A公开了一种纳米肝靶向两亲性嵌段共聚物给药系统及其制备方法，将甘草次酸修饰至可生物降解并具有良好生物相容性的两亲性嵌段共聚物上，制备成肝靶向给药系统。可见，甘草次酸/甘草酸可作为肝靶向给药系统的导向基团并受到了广大学者的关注。
壳聚糖(Chitosan，CTS)，化学名为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖，是自然界大量存在的唯一碱性多糖，无毒价廉，具有良好的生物相容性和可降解性。壳聚糖及其衍生物作为药物载体材料被广泛应用于生物医药领域。前期的工作如专利CN 1743008A及CN 101254308A主要通过离子交联法制备甘草次酸修饰的靶向给药系统，尽管离子交联法方法简单，但成球率低，易导致大量材料及药物的浪费且操作平行性有待提高；同时离子交联法制备的壳聚糖基纳米粒子呈电正性，易吸附蛋白类物质而产生沉淀。在众多的纳米靶向给药体系中，两亲性聚合物胶束由于其结构稳定，对药物具有较大增溶空间而显示出诱人的潜力。
发明内容
本发明的目的是针对上述存在的问题，将甘草次酸的趋肝性与壳聚糖衍生物优良的生物学性能结合起来，提供一种具有肝靶向性和药物缓释功能、可减少药物用量和给药次数、降低药物毒副作用的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统及其制备方法。
本发明的技术方案：
一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统，以甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物作为载体材料，包埋抗癌药物而制成，所述纳米粒的粒径为50nm～300nm，载药率为5～40％。
所述载体材料为甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖，结构式如下所示：
结构式中：R＝OCH2COOH或OSO3H、A为丁二酸酯甘草次酸基团、x，k及n-x-k为单元数目；载体材料的分子量为3000～200000、脱乙酰度为75～100％、甘草次酸的摩尔取代度为2～50％、甘草次酸-硫酸酯壳聚糖的磺化度为0.5～1.2或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的羧化度为0.5～1.2。
所述包埋抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱。
一种如上述壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，步骤如下：
1)载体材料的制备：首先采用常规方法制得丁二酸酯甘草次酸，然后用制得的丁二酸酯甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物，具体方法是：将硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖溶解在体积比为1∶1～10的水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖的浓度为5.0mg/mL～20.0mg/mL；加入丁二酸酯甘草次酸，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的等摩尔比混合物为催化剂，在温度为25℃～80℃条件下反应24小时～72小时；然后用丙酮沉淀，抽虑后将固体用水溶解，调节pH为7～8，再将该溶液对水透析3天，冷冻干燥后即可制得作为载体材料的甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖；
2)载药纳米粒子给药系统的制备：将抗癌药物溶解在有机溶剂中，浓度为1.0mg/mL～5.0mg/mL，在超声条件下：功率60w、时间30min、温度4℃～7℃，脉冲开2s停2s，加入到浓度为1.0mg/mL～10.0mg/mL的甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的水溶液中，超声完毕后转移至透析袋透析24小时，冷冻干燥即可制得载药纳米粒子给药系统。
所述硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖与丁二酸酯甘草次酸的摩尔比为1∶0.1～2。
所述丁二酸酯甘草次酸与催化剂的摩尔比为1∶2～6。
所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮或四氢呋喃。
所述抗癌药物与甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的质量比为0.1～0.5∶1。
本发明的有益效果是：壳聚糖及其衍生物无毒，生物相容性好，本身也具有抗肿瘤的效果，本发明将甘草次酸的趋肝性及壳聚糖衍生物优良的生物学性能结合起来，开发并制备了一类新型的肝靶向给药系统；该肝靶向纳米粒子给药系统克服了前期工作中离子交联方法的缺陷，充分利用了两亲性聚合物胶束的优点。所制备的肝靶向给药系统具有药物缓释功能及肝靶向性，用于肝脏疾病的治疗可减少药物用量和给药次数、降低药物毒副作用、提高药效，具有良好的应用前景，为肝靶向给药体系的研究以及肝脏疾病的治疗开辟新的途径。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：甘草次酸-硫酸酯壳聚糖载阿霉素纳米粒子的制备
1)丁二酸酯甘草次酸的制备
将10.0mmol甘草次酸及40.0mmol丁二酸酐溶于100.0mL吡啶中，加热回流16小时，反应液减压浓缩后用水沉淀，调节pH＝3～4，抽虑，固体用甲醇的水溶液重结晶，真空干燥，所得固体为丁二酸酯甘草次酸。
2)甘草次酸接枝硫酸酯壳聚糖的制备
将2.25g，10.0mmol硫酸酯壳聚糖，分子量50000，脱乙酰度95％，磺化度0.8，溶解在112.5mL水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，水与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1∶10，硫酸酯壳聚糖的浓度为20.0mg/mL，加入20.0mmol丁二酸酯甘草次酸，搅拌至溶液呈透亮，加入20.0mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及20.0mmolN-羟基琥珀酰亚胺，80℃反应72小时，丙酮沉淀，固体用水溶解，调节pH＝7～8，对水透析3天，冷冻干燥得甘草次酸-硫酸酯壳聚糖，甘草次酸的取代度为47.8％。
3)载阿霉素纳米粒子的制备
将阿霉素5.0mg溶解在1.0mL氮，氮-二甲基甲酰胺溶液中，超声条件下：功率60w，时间30min，温度4～7℃，脉冲开2s停2s，加入到5.0mL，10.0mg/mL甘草次酸-硫酸酯壳聚糖水溶液中，超声完毕，液体对水透析24小时，透析液冷冻干燥收集载药纳米粒子。检测结果显示其载药率为6.8％，药物包封率为68.0％。纳米粒子粒经大小为52.0±6.2nm。
4)载阿霉素纳米粒子的体外释放测试
精确称取10.0mg冻干的载药纳米粒于透析袋中，置于10.0mL PBS缓冲液中(pH＝7.4)，37℃恒温振荡，速度为(90±5)r/min。定期取样，更换介质，检测释放介质中阿霉素含量。检测结果表明：载药粒子缓释可达15天，累积释放量为92.5％。
实施例2：甘草次酸-羧甲基壳聚糖载紫杉醇纳米粒子的制备
1)丁二酸酯甘草次酸的制备：与实施例1制备方法相同。
2)甘草次酸接枝羧甲基壳聚糖的制备
将0.44g，2.0mmol羧甲基壳聚糖，分子量3000，脱乙酰度90％，羧化度1.0，溶解在88.0mL水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，水与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1∶1，羧甲基壳聚糖的浓度为5.0mg/mL，加入0.2mmol丁二酸酯甘草次酸，搅拌至溶液呈透亮，加入0.6mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及0.6mmol N-羟基琥珀酰亚胺，25℃反应24小时，丙酮沉淀，固体用水溶解，调节pH＝7～8，对水透析3天，冷冻干燥得甘草次酸-羧甲基壳聚糖，甘草次酸的取代度为4.6％。
3)载紫杉醇纳米粒子的制备
将紫杉醇2.0mg溶解在2.0mL乙醇溶液中，超声条件下：功率60w，时间30min，温度4～7℃，脉冲开2s停2s，加入到5.0mL，1.0mg/mL甘草次酸-羧甲基壳聚糖水溶液中，超声完毕，液体对水透析24小时，透析液冷冻干燥收集载药纳米粒子。检测结果显示其载药率为26.2％，药物包封率为65.5％，纳米粒子粒经大小为268.0±7.4nm。
实施例3：甘草次酸-硫酸酯壳聚糖载羟基喜树碱纳米粒子的制备
1)丁二酸酯甘草次酸的制备：与实施例1制备方法相同。
2)甘草次酸接枝硫酸酯壳聚糖的制备
将2.41g，10.0mmol硫酸酯壳聚糖，分子量200000，脱乙酰度75％，磺化度1.0，溶解在240.0mL水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，水与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1∶5，硫酸酯壳聚糖的浓度为10.0mg/mL，加入6.0mmol丁二酸酯甘草次酸，搅拌至溶液呈透亮，加入9.0mmol 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及9.0mmol N-羟基琥珀酰亚胺，55℃反应48小时，丙酮沉淀，固体用水溶解，调节pH＝7～8，对水透析3天，冷冻干燥得甘草次酸-硫酸酯壳聚糖，甘草次酸的取代度为21.3％。
3)载羟基喜树碱纳米粒子的制备：
将羟基喜树碱4.0mg溶解在1.0mL丙酮中，超声条件下：功率60w，时间30min，温度4～7℃，脉冲开2s停2s，加入到4.0mL，2.0mg/mL甘草次酸-硫酸酯壳聚糖水溶液中，超声完毕，液体对水透析24小时，透析液冷冻干燥收集载药纳米粒子。检测结果显示其载药率为38.5％，药物包封率为77.0％，纳米粒子粒经大小为135.0±5.8nm。
Claims (8)
1.一种壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统，其特征在于：以甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物作为载体材料，包埋抗癌药物而制成，所述纳米粒的粒径为50nm～300nm，载药率为5～40％。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统，其特征在于：所述载体材料为甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖，结构式如下所示：
结构式中：R＝OCH2COOH或OSO3H、A为丁二酸酯甘草次酸基团、x，k及n-x-k为单元数目；载体材料的分子量为3000～200000、脱乙酰度为75～100％、甘草次酸的摩尔取代度为2～50％、甘草次酸-硫酸酯壳聚糖的磺化度为0.5～1.2或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的羧化度为0.5～1.2。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统，其特征在于：所述包埋抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或羟基喜树碱。
4.一种如权利要求1所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在于步骤如下：
1)载体材料的制备：首先采用常规方法制得丁二酸酯甘草次酸，然后用制得的丁二酸酯甘草次酸修饰壳聚糖的衍生物，具体方法是：将硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖溶解在体积比为1∶1～10的水和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液中，硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖的浓度为5.0mg/mL～20.0mg/mL；加入丁二酸酯甘草次酸，以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的等摩尔比混合物为催化剂，在温度为25℃～80℃条件下反应24小时～72小时；然后用丙酮沉淀，抽虑后将固体用水溶解，调节pH为7～8，再将该溶液对水透析3天，冷冻干燥后即可制得作为载体材料的甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖；
2)载药纳米粒子给药系统的制备：将抗癌药物溶解在有机溶剂中，浓度为1.0mg/mL～5.0mg/mL，在超声条件下：功率60w、时间30min、温度4℃～7℃，脉冲开2s停2s，加入到浓度为1.0mg/mL～10.0mg/mL的甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的水溶液中，超声完毕后转移至透析袋透析24小时，冷冻干燥即可制得载药纳米粒子给药系统。
5.根据权利要求4所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在于：所述硫酸酯壳聚糖或羧甲基壳聚糖与丁二酸酯甘草次酸的摩尔比为1∶0.1～2。
6.根据权利要求4所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在于：所述丁二酸酯甘草次酸与催化剂的摩尔比为1∶2～6。
7.根据权利要求4所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮或四氢呋喃。
8.根据权利要求4所述的壳聚糖基肝靶向纳米粒子给药系统的制备方法，其特征在于：所述抗癌药物与甘草次酸-硫酸酯壳聚糖或甘草次酸-羧甲基壳聚糖的质量比为0.1～0.5∶1。
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