CN105343895A - 一种双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒的制备及应用。本发明的技术方案为1.通过模板法合成荧光标记的介孔二氧化硅纳米颗粒;2.通过3-氨丙基三乙氧基硅烷对FMSN的表面进行氨基化修饰;3.将熊果酸与siRNA共同负载到纳米颗粒的孔道里;4.通过静电吸附作用将透明质酸包载到纳米材料的外表面,即得到了双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒。本发明所制备的纳米材料粒径分布均匀、分散性好,可提高siRNA的稳定性、siRNA还可特异性靶向肿瘤细胞表面粘附分子ICAM和CD44,大幅度提高药物的抗肿瘤效果,降低药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物纳米材料领域,具体涉及到一种双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒及应用。
背景技术
将基因与抗肿瘤药物组合后共同进行靶向输送,可模拟临床肿瘤治疗中联合用药模式,分别通过不同方式协同作用,可提高各自的抗肿瘤效果,降低药物对正常组织及细胞的毒副作用。
RNA干扰(RNAinterference,RNAi)是指双链RNA(double-strandedRNA,dsRNA)经由特异性核酸内切酶Dicer加工成为一种21-25个核苷酸的小分子RNA(siRNA),siRNA通过与靶mRNA编码区或UTR区完全配对,降解靶mRNA,引起基因转录后沉默。虽然siRNA在基因治疗方面具有重大的应用价值,但是由于存在在生物体内不稳定,易被核酸酶降解;血液循环的半衰期短;基因沉默效率低等缺点而使siRNA治疗疾病的方法在临床上受到了极大的限制。目前主要的解决方法有两种:通过化学修饰siRNA,提高稳定性;选择合适的载体材料,通过一定的作用方式与siRNA复合从而实现装载,复合后的siRNA将具有抵抗核酸酶降解的能力。鉴于化学修饰的siRNA可能会丧失活性,因此载体材料的设计得到了广泛的关注。
熊果酸(Ursolicacid,UA)是来源于多种天然植物中的一种五环三萜类化合物,具有广泛的药理学活性,尤以其显著的抗癌作用和良好的护肝功效受到重视,显示出较大的临床应用潜力和良好的应用前景。尽管熊果酸以其高效低毒的特点正日益受到药学领域研究者的重视,但是由于熊果酸具有水中溶解度较小,生物利用度低,对肿瘤组织的选择性弱的缺点,进而限制了其作为抗癌药物在临床上的开发应用。因此,开发一种可改善水溶性、提高生物利用度及靶向性的熊果酸制剂尤为重要。
介孔二氧化硅纳米颗粒(mesoporoussilicananoparticles,MSNs)是一种新型介孔材料。该纳米颗粒具有以下特点:1)粒子形状稳定且规整,粒径可调;2)粒径规整,大小可调节;3)具有巨大的比表面积(>900m2/g)和比孔容(>0.9cm3/g);4)稳定的骨架结构;5)易于修饰的内外表面;6)毒性小,生物相容性好等。非常适合用作药物分子的载体。其作为药物载体应用于生物医药领域已成为纳米药剂研究领域的热点。
透明质酸又名玻璃酸,是一种大分子黏多糖类物质,具有生物相容性好、无毒性、无免疫原性及生无可降解性的优点,属于聚阴离子化合物,表面带有大量的负电荷。透明质酸在体内能够与CD44粘附分子特异性结合,具有针对CD44阳性细胞的靶向作用,而肿瘤细胞的表面经常过度表达CD44,因此,透明质酸在抗癌药的靶向给药系统研究中受到很大的关注。
专利CN104027821A公布了一种装载siRNA的纳米颗粒及其应用,通过诱导将siRNA负载到介孔二氧化硅的内孔道里,但该方法也仅是实现了对siRNA的负载,并没有将药物与siRNA共同装载到介孔二氧化硅内孔道里实现联合用药。2009年Small杂志报道A.M.Chen等人将药物阿霉素物理包载到介孔二氧化硅表面内孔道里,然后在MSN外表面修饰上G2PAMAM,再利用静电吸附将siRNA吸附到PAMAM上,进而实现了药物与siRNA的共传输(ChenAM,ZhangM,WeiD,etal.Co‐deliveryofDoxorubicinandBcl‐2siRNAbyMesoporousSilicaNanoparticlesEnhancestheEfficacyofChemotherapyinMultidrug‐ResistantCancerCells[J].Small,2009,5(23):2673-2677.),但该方法也只是采用了修饰后的介孔二氧化硅外表面进行siRNA的吸附,没能发挥介孔材料孔道结构及大孔容积的特点,且吸附于纳米材料表面的siRNA在体内容易被核酸酶快速降解,从而限制了其应用的范围。鉴于现有技术的不足,本发明利用强疏水的环境将熊果酸和靶向ICAM的siRNA(SantaCruzBiotechnology,Inc.)共同负载到介孔二氧化硅的内孔道里,再利用静电吸附作用将带有负电荷的透明质酸连接到氨基化修饰的介孔二氧化硅外表面,这样既解决了熊果酸水溶性差、生物利用度低的缺点,又提高了siRNA的稳定性使其不会降解失活并充分发挥其靶向作用,同时透明质酸的修饰可以提高介孔二氧化硅的水溶性还可以特异性靶向肿瘤细胞表面粘附分子CD44,可以大幅度的提高熊果酸的抗肿瘤效果,降低其毒副作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒及其应用。本发明首先制备荧光分子FITC修饰的介孔二氧化硅(FMSN)并对其表面进行氨基化修饰(FMSN-NH2),然后将熊果酸与靶向ICAM的siRNA共同负载到FMSN-NH2内孔道里(UA/siRNAFMSN-NH2),最后通过静电吸附作用将透明质酸包载到UA/siRNAFMSN-NH2的外表面(UA/siRNAFMSN-HA)。
本发明是通过采用以下技术方案实现的,
一种双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒,由以下方法制得:
1)将荧光分子FITC配置成1.7mg/mL的乙醇溶液,再按照FITA:3-氨丙基三乙氧基硅
=1mg:4μL的比例加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,加入后避光搅拌24小时,获得FITC—3-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液;将十六烷基三甲基溴化铵:氨水:水=5.0~6.0mM:150~200mM:70mL混合后,室温下搅拌1小时,以十六烷基三甲基溴化铵:四乙氧基硅烷的摩尔比为5.0~6.0:22~40加入四乙氧基硅烷,继续室温下搅拌1小时,再加入FITC—3-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液和四乙氧基硅烷(十六烷基三甲基溴化铵:四乙氧基硅烷=5.0~6.0mM:11~20mM),室温下继续搅拌4小时,离心,再分别用水和乙醇洗涤离心,再将其分散于乙醇的酸溶液(乙醇:盐酸=10:1,V:V)中回流24小时以除去未反应的模板剂十六烷基三甲基溴化铵,离心冷冻干燥即得荧光标记的介孔二氧化硅纳米颗粒;
2)将荧光标记的介孔二氧化硅纳米颗粒以1mg/mL的比例溶于DMF中,按DMF与3-氨丙基三乙氧基硅烷体积比为50:0.2~1的比例加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,室温搅拌24小时,离心,再分别用水和乙醇洗涤多次,离心再用水和乙醇洗涤离心,冷冻干燥即得氨基化修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒;
3)将步骤2)中所得的氨基修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒以1mg/mL的比例溶于甲醇中,超声分散溶解10~60min,以氨基修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒与熊果酸质量比为3:1~3的比例加入熊果酸,室温搅拌24小时,离心,水与乙醇分别洗涤离心,冷冻干燥得载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒;再将所得的载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒以1mg/mL的比例溶于甲醇中,超声分散溶解5~30min,加入浓度为4M的盐酸胍溶液,以熊果酸与siRNA的质量比为100:1~5的比例加入siRNA水溶液,其中甲醇:盐酸胍:siRNA水溶液的体积比为5~10:1:1,混合均匀并于25℃下涡旋0.5~2h,离心,水洗,冷冻干燥即得载熊果酸/siRNA的氨基化荧光介孔二氧化硅;
4)称取透明质酸以1mg/mL的比例溶于超纯水中水合24h,按透明质酸:EDC:NHS的质量比为1:2~3:1.5~2的比例加入EDC与NHS于室温下搅拌活化1h,以透明质酸:载熊果酸/siRNA的氨基化荧光介孔二氧化硅=3:1~3(g:g)加入的载熊果酸/siRNA的氨基化荧光介孔二氧化硅,离心水洗,冷冻干燥即得载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒。
上述的双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米药物在抗肿瘤作用的应用。
本发明的有益效果主要体现在:
(1)本发明所制的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒具有规则的孔道,粒径分布均匀,分散性好,生物相容性好,且透明质酸在荧光介孔二氧化硅表面会形成一层水凝胶进而可解决熊果酸水溶性差、生物利用度低的缺点。
(2)本发明所制备的纳米药物UA/siRNAFMSN-HA可提高熊果酸的生物利用度与siRNA的稳定性,且对肿瘤细胞表面粘附分子CD44与ICAM具有一定特异靶向性,可提高熊果酸的抗癌效果。同时由于介孔二氧化硅表面包裹上水溶性透明质酸分子进而可改善介孔二氧化硅的水溶性,并可以特异性的靶向肿瘤细胞表面粘附分子CD44,提高药物的抗肿瘤效果,降低药物的毒副作用。
(3)本发明操作简单,成本低,可以应用于催化、分离与生物医药领域,特别是应用于药物与基因的装载及药物控制释放领域。
附图说明
图1是实施例1所制备的荧光介孔二氧化硅的透射电镜图;
图2是实施例1所制备的荧光介孔二氧化硅的粒径分布图;
图3是纳米材料的Zeta电势图;
图4是实施例1所制备的荧光介孔二氧化硅的氮气吸附-脱附等温线图谱;
图5是实施例4所制备的纳米药物的粒径分布图;
图6是实施例5药物累积释放百分比与时间的关系图;
图7是实施例6中MTT法考察纳米药物对肿瘤细胞的增殖抑制作用;
图8是实施例7中Westernblot法考察纳米药物对ICAM蛋白表达情况的影响。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解,下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明,但是本发明不仅限于此。
实施例1表面氨基化修饰的荧光标记介孔二氧化硅(FMSN-NH2)的制备
(1)称取5mgFITC溶于3mL乙醇中溶解,再加入20μL3-氨丙基三乙氧基硅烷,避光搅拌24小时。
(2)将0.05gCTAB,0.16mLNH3.H2O,24mL超纯水混合溶解,于室温下搅拌1小时。加入0.15mLTEOS,室温下继续搅拌1小时。加入上述步骤(1)中制得的APTES-FITC的乙醇溶液,同时再加入0.075mLTEOS,室温继续搅拌4小时。12000rpm下离心20min,用水和乙醇洗涤多次离心,再将其分散到乙醇的酸溶液(乙醇:盐酸=10:1,V:V)中回流24小时以出去未反应的原料CTAB,再次离心,用水和乙醇洗涤,冷冻干燥得荧光标记介孔二氧化硅(FMSN)。将样品进行透射电镜扫描,结果见图1;进行粒径测试,结果见图2,平均粒径为100nm;进行Zeta电势测定,结果如图3所示,平均Zeta电势约为-15mV;进行氮气吸附-脱附等温检测,结果见图4,粒径比表面积为837.4m2/g,孔径为3.3nm,孔容为0.91cm3/g。
(3)称取50mg荧光介孔二氧化硅溶于50mLDMF溶液中,加入500μL3-氨丙基三乙氧基硅烷,室温搅拌24小时,离心,分别用水和乙醇洗涤多次,离心,冷冻干燥即得表面氨基修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒(FMSN-NH2)。将样品进行Zeta电势测定,结果如图3所示,平均Zeta电势约为15mV,有结果可见FMSN氨基化后电势变为正值,这表明已成功制备了FMSN-NH2。
实施例2表面氨基化修饰的荧光标记介孔二氧化硅(FMSN-NH2)的制备
同实施例1,只将步骤(2)中氨水的量改为0.23mL(256mM),其它条件均不改变,制得表面氨基化修饰的荧光标记介孔二氧化硅(FMSN-NH2),其粒径大小为160nm。
实施例3载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米粒(UAFMSN)的制备
称取30mg实施例1步骤(2)中制得的荧光标记介孔二氧化硅分散到30mL甲醇中,超声分散溶解1小时,加入20mgUA,室温搅拌24小时,离心(保留上清液),水与乙醇分别洗涤离心,冷冻干燥即得载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米粒(UAFMSN)。
实施例4载熊果酸与siRNA的荧光介孔二氧化硅纳米粒(UA/siRNAFMSN)的制备
称取3mg实施例3中制得的UAFMSN溶于3mL甲醇溶液中,超声分散溶解10min,加入4M的盐酸胍溶液0.3mL,再加入0.1mg/mL的靶向ICAM的siRNA水溶液0.3mL,混合均匀,于25℃下涡旋1h,离心,再用水洗去未负载的siRNA,冷冻干燥即得载熊果酸与siRNA的荧光介孔二氧化硅纳米粒(UA/siRNAFMSN)。
实施例5载熊果酸的荧光介孔二氧化硅-HA纳米粒(UAFMSN-HA)的制备
(1)称取30mg实施例1中制得的表面氨基化修饰的荧光标记介孔二氧化硅分散到30mL甲醇中,超声分散溶解1小时,加入20mgUA,室温搅拌24小时,离心(保留上清液),水与乙醇分别洗涤离心,冷冻干燥即得载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒(UAFMSN-NH2)。
(2)称取30mg透明质酸溶于30mL超纯水中水合24h,加入60mgEDC和50mgNHS活化1h;加入20mg载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒(UAFMSN-NH2),室温搅拌20小时,10000rpm离心,用水洗去未反应的HA,冷冻干燥即得载熊果酸的荧光介孔二氧化硅-HA纳米粒(UAFMSN-HA)
实施例6载熊果酸与siRNA荧光介孔二氧化硅-HA纳米粒(UA/siRNAFMSN-HA)的制备
(1)称取3mg实施例5步骤(1)制得的UAFMSN-NH2,溶于3mL甲醇溶液中,超声分散溶解10min,加入4M的盐酸胍溶液0.3mL,再加入0.1mg/mL的靶向ICAM的siRNA水溶液0.3mL,混合均匀,于25℃下涡旋1h,离心,再用水洗去未负载的siRNA,冷冻干燥即得载熊果酸与siRNA的纳米粒(UA/siRNAFMSN-NH2)。
(2)称取30mg透明质酸溶于30mL超纯水中水合24h,加入60mgEDC和50mgNHS活化1h;加入20mg载熊果酸与siRNA的纳米粒(UA/siRNAFMSN-NH2),室温搅拌20小时,10000rpm离心,用水洗去未反应的HA,冷冻干燥即得载熊果酸与siRNA荧光介孔二氧化硅-HA纳米颗粒(UA/siRNAFMSN-HA)。将样品进行粒径测定,其结果如图5所示,平均粒径约为200nm;进行Zeta电势测定,结果如图3所示,平均Zeta电势约为-30mV。
实施例7熊果酸体外释放度的测定
(1)为了表明所合成的UA/siRNAFMSN-HA纳米递药系统是酶刺激响应型的,我们考察了在不同的条件下实施例4中的纳米药物UA/siRNAFMSN-HA的体外释放行为,具体释放条件为pH7.4的PBS+150U/mL透明质酸酶(HAase)、pH7.4的PBS+0U/mL透明质酸酶(HAase)。
(2)将实施例3所制备的纳米药物分散到pH值为7.4PBS缓冲溶液中至其终浓度均为1mg/mL,吸取2mL于透析袋(MWCO=14000)内。将透析袋对应置于释放介质中,并相应加入一定量的HAase,在37℃下恒温振荡进行体外释放实验,间隔一定时间取样,利用紫外-可见分光光度计对样品溶液进行定量测定,绘制累积释放百分比与时间的关系图,结果见图6。由图可知,在释放体系中存在透明质酸酶时,药物的释放量多,这是因为透明质酸酶会使透明质酸降解进而释放药物熊果酸。
实施例8
MTT实验:首先,培养MDA-MB-231细胞,待其处于对数生长期且状态良好时,再用胰蛋白酶消化后,血球计数板计数,调整细胞密度为1×105个/mL,配成细胞悬液;于每孔100μL接种到96孔板,周围用PBS封板,置于37℃,5%CO2培养箱中隔夜培养;当细胞达到80%时加入用培养液孵育的不同浓度梯度的药物FMSN、FMSN-HA、UAFMSN、UAFMSN-HA、UA/siRNAFMSN、UA/siRNAFMSN-HA及UA,培养24h;去除培养液,加入100μL用无血清无酚红培养基稀释后的MTT溶液,37℃培养4h;取出96孔板,吸出MTT溶液后加入100μLDMSO,并在摇床上缓慢摇晃10min,摇匀后多功能酶标仪于570nm处检测OD值,使用GraphPadPrism5计算细胞增殖抑制率,结果如图7所示。结果表明:纳米材料FMSN与FMSN-HA对肿瘤细胞MDA-MB-231几乎没有杀伤作用,UA、UAFMSN、UAFMSN-HA、UA/siRNAFMSN及UA/siRNAFMSN-HA对肿瘤细胞MDA-MB-231均有一定的增殖抑制作用,且呈现剂量依赖性。用药组UAFMSN-HA对MDA-MB-231细胞的作用效果(抑制率约为45%)明显较UAFMSN(抑制率约为70%)的好,这说明通过在纳米药物上偶联透明酸分子可提高其抗肿瘤效果;且UA/siRNAFMSN-HA的作用效果(抑制率约为18%)较UAFMSN-HA的显著,这说明UA与siRNA共负载到纳米粒上可以起到联合用药的治疗效果,可显著提高抗肿瘤效果。
实施例9
首先,培养MDA-MB-231细胞,待其处于对数生长期且状态良好时,再用胰蛋白酶消化后,计数铺板培养24h;加入20μg/mL的药物UA、UAFMSN-HA和UA/siRNAFMSN-HA作用24h。提取蛋白,利用BCA法测定总蛋白浓度,再利用Westernblot方法测定样品中ICAM蛋白的表达情况,并利用Imagelab软件计算蛋白的相对表达量,结果如图8所示。结果表明:UA、UAFMSN-HA、UA/siRNAFMSN-HA对ICAM蛋白的表达均有明显的抑制作用,抑制率分别为72.51%、55.52%和26.30%,这表明UA/siRNAFMSN-HA对ICAM蛋白具有一定的靶向作用。
Claims (3)
1.一种双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒,由以下步骤制备而得:
1)制备荧光分子FITC修饰的介孔二氧化硅并对其表面进行氨基化修饰,得到氨基修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒;
2)然后将熊果酸与siRNA共同负载到氨基化荧光介孔二氧化硅的内孔道里;
3)最后通过静电吸附作用将透明质酸包载到步骤2)中所得到产物的外表面。
2.如权利要求1所述的双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒,其特征在于由以下具体步骤制备而得:
1)将荧光分子FITC配置成1.7mg/mL的乙醇溶液,再按照FITA:3-氨丙基三乙氧基硅烷=1mg:4μL的比例加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,加入后避光搅拌24小时,获得FITC—3-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液;
将十六烷基三甲基溴化铵:氨水:水=5.0~6.0mM:150~200mM:70mL混合后,室温下搅拌1小时,以十六烷基三甲基溴化铵:四乙氧基硅烷的摩尔比为5.0~6.0:22~40加入四乙氧基硅烷,继续室温下搅拌1小时,再加入FITC—3-氨丙基三乙氧基硅烷的乙醇溶液和四乙氧基硅烷,其中十六烷基三甲基溴化铵:四乙氧基硅烷=5.0~6.0mM:11~20mM,室温下继续搅拌4小时,离心,再分别用水和乙醇洗涤离心,再将其分散于乙醇的盐酸溶液,其中乙醇的盐酸溶液的配制为乙醇:盐酸=10:1(V:V);回流24小时以除去未反应的模板剂十六烷基三甲基溴化铵,离心冷冻干燥即得荧光标记的介孔二氧化硅纳米颗粒;
2)将荧光标记的介孔二氧化硅纳米颗粒以1mg/mL的比例溶于DMF中,按DMF与3-氨丙基三乙氧基硅烷体积比为50:0.2~1的比例加入3-氨丙基三乙氧基硅烷,室温搅拌24小时,离心,再分别用水和乙醇洗涤多次,离心再用水和乙醇洗涤离心,冷冻干燥即得氨基化修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒;
3)将步骤2)中所得的氨基修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒以1mg/mL的比例溶于甲醇中,超声分散溶解10~60min,以氨基修饰的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒与熊果酸质量比为3:1~3的比例加入熊果酸,室温搅拌24小时,离心,水与乙醇分别洗涤离心,冷冻干燥得载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒;再将所得的载熊果酸的荧光介孔二氧化硅纳米颗粒以1mg/mL的比例溶于甲醇中,超声分散溶解5~30min,加入浓度为4M的盐酸胍溶液,以熊果酸与siRNA的质量比为100:1~5的比例加入siRNA水溶液,其中甲醇:盐酸胍:siRNA水溶液的体积比为5~10:1:1,混合均匀并于25℃下涡旋0.5~2h,离心,水洗,冷冻干燥即得载熊果酸/siRNA的氨基化荧光介孔二氧化硅;
4)称取透明质酸以1mg/mL的比例溶于超纯水中水合24h,按透明质酸:EDC:NHS的质量比为1:2~3:1.5~2的比例加入EDC与NHS于室温下搅拌活化1h,以透明质酸:载熊果酸/siRNA的氨基化荧光介孔二氧化硅的质量比为3:1~3加入的载熊果酸/siRNA的氨基化荧光介孔二氧化硅,离心水洗,冷冻干燥即得载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒。
3.如权利要求1所述的双重靶向的载熊果酸/siRNA的荧光介孔二氧化硅-透明质酸纳米颗粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
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