CN102327227B - 载有甘草酸的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)纳米粒子的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备载体为聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)的甘草酸的纳米粒子的方法。本发明以双亲水性嵌段共聚物甲氧基封端的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)作为载体，在一定pH值下，氨质子化的聚合物水溶液与带负电的亲水性模型药物甘草酸通过静电组装的方法获得目标物。目标物粒径及药物的释放速率均可调节。如此，预示着聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)体系有望作为一种模板，作为其它带有负电荷的亲水性药物以及基因的载体系统。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备载体为聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)的甘草酸的纳米粒子的方法。
背景技术
聚己内酯具有良好的生物降解性和生物相容性，在药物载体领域有着广泛的应用。由于聚己内酯的主链缺乏带有正电荷的官能团，因此，在基因以及带有负电荷药物的载体的应用受到了限制。近年来，阳离子亲水性聚己内酯的合成及其在基因载体方面的研究引起了广泛的兴趣。Raphael Riva等用α-氯-ε-己内酯与叠氮化钠反应制备得到携带叠氮侧基的功能化己内酯，然后将叔胺引入到己内酯中(R.Riva，S.Schmeits，F.Stoffelbach，C.Jerome，R.Jerome andP.Lecomte，Chem.Commun.，2005，41(42)，5334-5336)。
Vroman等制备了γ-溴-ε-己内酯，然后用吡啶将侧基溴季铵化，用来浓缩脱氧核糖核酸(DNA)(B.Vroman，M.Mazza，M.R.Fernandez，R.Jerome and V.Preat，J.Control Rel.，2007，118(1)，136-144，B.Vroman，I.Ferreira，C.Jerome，R.Jerome and V.Preat，Int.J.Pharm.，2007，344(1-2)，88-95)。我们已经制备得到具有pH响应性的甲氧基封端的聚乙二醇-b-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG-b-PACL)嵌段共聚物。当该聚合物的疏水链段长度在临界链段长度以下时，该聚合物为双亲水性嵌段共聚物；在临界链段长度以上时，该聚合物可以自组装形成以聚(γ-氨基-ε-己内酯)为核，甲氧基聚乙二醇为壳的聚合物胶束(Jianjing Liu，Yan Zhang，Jinliang Yan and Meidong Lang，J.Mater.Chem.，2011，21(18)，6677-682)。
通常，采用聚合物纳米粒子作为药物控释系统，不仅可以有效提高药效，大大降低药物的毒副作用，并能实现对癌细胞的被动、主动靶向，克服癌细胞的多药耐药性，且具有环境响应性。另外，传统的纳米粒子进入人体以后，很容易被网状内皮系统的吞噬细胞吞噬从而从血液中排除以及在单核噬菌系统的器官富集(如：肝脏、脾脏)，因此，药物的疗效受到极大的限制。聚乙二醇功能化的聚合物纳米粒子作为药物载体，可以延长聚合物纳米粒子在体内的循环时间，可大大提高药物的生物利用度。
甘草酸是一种典型的的亲水性阴离子型药物，是甘草中主要活性成分，具有保肝解毒、抗炎、抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等作用，但甘草酸口服给药后，其生物利用度极低，所以药物载体对甘草酸的利用具有十分重要的意义。
就目前对于甘草酸的载体研究现状来看，被研究的载体主要是壳聚糖及其衍生物等。迄今为止，尚未有用聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG-b-PACL)作为甘草酸的药物载体研究的相关报道。
发明内容
一般来说，甘草酸难溶于水，为便于精制和临床应用，通常使用的是水溶性的甘草酸盐，如甘草酸钠、甘草酸二钠、甘草酸三钠、甘草酸铵等。如甘草酸单铵盐分子中存在两个羧基，是一种潜在的亲水性阴离子型药物。载药纳米粒子的制备方法通常包括化学结合法，物理包裹法，和静电作用法。在特定条件下，通过静电作用法以甲氧基聚乙二醇-b-聚(γ-氨基-ε-己内酯)作为聚阳离子，通过采用不同分子量的甲氧基封端的聚乙二醇制备聚合物。并控制聚合物的亲水与疏水链段的长度等，采用两种不同的机理与亲水性阴离子型药物甘草酸单铵盐(AMG)或二铵盐进行复合，制备得到一系列载有不同量及稳定性不同的甲氧基聚乙二醇-b-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子。
本发明的目的在于，提供一种简单易行的、重复性和稳定性好的、粒径均匀、分散性好、载药量和包封率高并具有明显缓释性能的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子的制备方法。
本发明所述的制备聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子的方法，其主要步骤是：
首先将聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)和甘草酸铵盐分别溶于水中，按聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)与甘草酸的质量比为5∶1～1∶1的比例将两者混合，通过超速离心得到目标物(粉末状聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子)。
本发明所述的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)，其结构如式(a)所示，其制备方法参见(Jianjing Liu，Yan Zhang，Jinliang Yan and Meidong Lang，J.Mater.Chem.，2011，21(18)，6677-682)。
所述的甘草酸，其结构如式(b)所示：
其中：x为45～227的整数，y为10～100的整数；R1，R2和R3分别独立选自：H或NH4 +中一种，且R1，R2和R3中至少有一个为NH4 +。
具体实施方式
本发明所述的制备聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子的方法，具体包括如下步骤：
(1)聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)氨质子化：
聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)溶解在双蒸水中，配制成浓度为1.0mg.mL-1～2.0mg.mL-1的水溶液，室温(20℃～25℃)下搅拌至溶液均一稳定，根据需要，通过加入少量HCl或NaOH调节其pH值为2～6，通过45μm的滤头过滤后即得氨质子化聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)；
(2)甘草酸铵盐溶液的制备：
将甘草酸(式(b)所示化合物)加入到双蒸水中，搅拌1.0小时～2.0小时至完全溶解，即得甘草酸水溶液，甘草酸浓度为1.0mg.mL-1～2.0mg.mL-1；
(3)聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子水分散体系的制备：
在搅拌下，将甘草酸铵盐水溶液(按步骤(2)制得)缓慢滴加至聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)水溶液(按步骤(1)制得)中，滴加完毕后继续搅拌1～2小时，得到蓝色透明或蓝白色乳光聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子水分散体系，其中甘草酸用量是聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)质量的20.0wt％～50.0wt％；
(4)聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子粉状制剂的制备：
将由步骤(3)制得的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子水分散体系经超速离心机离心去除游离药物，冷冻干燥即得聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子粉状体。
上述方法制备的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子粉状制剂在水或不同pH值的磷酸缓冲溶液中经超声能够重新分散，本发明中制得的纳米粒子表面为过量的羧酸基或质子氨，因此具有pH响应性。
本发明中，所涉及到的溶剂全部是实验室自制备的双蒸水，未使用任何有机溶剂，来源简单方便，是一个绿色环保的过程。
本发明中，反应体系中聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)水溶液在使用前可通过加入HCl或NaOH调节pH＝4，使Zeta电位最高，阴阳离子之间的静电组装顺利发生。
本发明中，所涉及到的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)分别为五种疏水链段长度不同的聚合物。
本发明中，甘草酸铵盐的纯度为97％。
本发明中，聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸的混合方式为甘草酸铵盐水溶液缓慢滴加至聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)水溶液中，操作简单易行。
本发明制备的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸铵盐纳米粒子的尺寸范围在80nm～300nm。
本发明制得的纳米粒子在水中或不同pH值的磷酸缓冲溶液中能够重新分散。
本发明方法简单易行，原料自制，反应条件温和，反应迅速，实用性强。以pH响应性的双亲水性聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)为基本原料，通过调节体系的pH得到氨质子化的聚阳离子，通过甘草酸铵盐中羧酸根阴离子与氨质子化的阳离子通过静电组装方法制备得到的纳米粒子，所制得的聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子具有以下特点：
(1)选用具有良好的生物降解性和生物相容性的合成高分子为基本原料，使制得的纳米粒子无毒副作用。
(2)制得的纳米粒子呈较为规整的球型，尺寸均一，纳米粒子粉状制剂可在水或不同pH值的磷酸缓冲溶液中重新分散。
(3)制得的微粒表面带有较高的正电荷，利于进一步的表面修饰。
(4)制备过程简单易行，稳定性和重复性好。
(5)制备的载药微粒是纳米粒子，载药量和包封率高，缓释效果明显，易于被吸收，可大大提高甘草酸的口服生物利用度。
下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(缩写为mPEG(2000)-PACL8-AMG)的制备
(1)聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PCABCL8)的制备：
在氩气保护下，将γ-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯(γCABεCL)(2.40g，9.13mmol)，单甲氧基聚乙二醇(2000)(mPEG(2000))(0.30g，0.15mmol)和搅拌子迅速加入到预先抽烤过三次的聚合管中。随后把聚合管连接到双排管上，同时置于120度的油浴中，搅拌直到反应体系变得透明澄清，然后滴加催化量的异辛酸亚锡甲苯溶液(单体物质量的千分之三)至反应体系中。聚合管在60度下减压抽2个小时，最后在真空状态下封管。聚合管置于130度油浴中反应96小时，反应结束后，自然冷却，加入6mL二氯甲烷溶解，然后在冷乙醚中沉淀，并放入真空干燥箱干燥至恒重。
(2)聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)的制备：
将1.0g聚合物mPEG(2000)-b-PCABCL置于50mL圆底烧瓶中，用10mL的二氯甲烷/三氟乙酸(体积比9∶1)将其溶解，并置于冰水浴中冷却。磁力搅拌下，逐滴加入质量分数为33％的氢溴酸/醋酸溶液(5.8mL，33.8mmol)，滴加完毕后反应2小时。所得溶液经减压浓缩除去溶剂，将产物溶解于5mLDMF中，并加入2mL三乙胺(TEA)室温(20℃～25℃)下反应2小时，将产物装入截留分子量为3500的透析袋中透析72小时并冷冻干燥，得到目标产物聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)(产率为65％)。
(3)聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)水溶液的制备：
在25mL烧杯中准确称取聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)20mg，加水溶解并在室温下搅拌12小时，在10mL容量瓶中定容，根据需要通过加入盐酸或氢氧化钠用pH计调节pH＝4，通过45μm的滤头过滤后得到2.0mg/mL的聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)水溶液。
(4)甘草酸单铵盐水溶液的制备：
在25mL烧杯中准确称取甘草酸单铵盐50mg，加水溶解并在室温下搅拌12小时，在50mL容量瓶中定容，通过45μm的滤头过滤后得到1.0mg/mL的甘草酸单铵盐水溶液。
(5)聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(2000)-b-PACL8-AMG)的制备：
取上述聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)水溶液10mL于样品瓶中，搅拌30分钟后缓慢滴加10mL甘草酸单铵盐水溶液，滴加完毕后继续搅拌2小时，得到蓝色透明聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子水分散体系。
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(2000)-b-PACL8-AMG)粉状制剂的制备
取上述聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子水分散体系10mL，超速离心，将上层液体测定紫外吸收，固体经冷冻干燥后得到甘草酸单铵盐纳米粒子粉状制剂，平均粒径为120nm，载药量为20.6％，包封率为71.9％。
实施例2
聚乙二醇((2000))-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(缩写为mPEG(2000)-PACL32-AMG)的制备
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PCABCL32)的制备
同实施例1，只是γCABεCL和mPEG(2000)的加入量分别为(3.20g，12.2mmol)和(0.10g，0.05mmol)
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL32)的制备
同实施例1，只是质量分数为33％的氢溴酸/醋酸溶液的加入量为(6.2mL，35.8mmol)
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL32)水溶液的制备
同实施例1
甘草酸单铵盐水溶液的制备
同实施例1
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(2000)-b-PACL32-AMG)的制备
同实施例1
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子粉状制剂的制备
同实施例1，经冷冻干燥后得到的聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(2000)-b-PACL32-AMG)粉状制剂，平均粒径为203nm，载药量为42.8％，包封率为58.6％.
实施例3
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子(缩写为mPEG(2000)-b-PACL8-DAMG)的制备
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PCABCL8)的制备
同实施例1。
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)的制备
同实施例1。
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)水溶液的制备
同实施例1。
甘草酸二铵盐水溶液的制备
同实施例1，只是用甘草酸二铵盐代替甘草酸单铵盐。
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子(mPEG(2000)-b-PACL8-DAMG)的制备
同实施例1，只是是甘草酸二铵盐水溶液代替甘草酸单铵盐水溶液
聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子粉状制剂的制备
同实施例1，经冷冻干燥并经超声在水中重新分散后得到的聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子(mPEG(2000)-b-PACL8-DAMG)粉状制剂，平均粒径为128nm，载药量为22.3％，包封率为75.8％。
实施例4
聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(缩写为mPEG(5000)-b-PACL1-AMG)的制备
聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PCABCL1)的制备
同实施例1，只是用聚乙二醇(5000)代替聚乙二醇(2000)，并且γCABεCL和mPEG(5000)的加入量分别为(1.60g，6.08mmol)和(1.60g，0.80mmol)
聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PACL1)的制备
同实施例1，只是用聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)代替聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)，质量分数为33％的氢溴酸/醋酸溶液的加入量为(3.30mL，19.01mmol)。
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PACL1)水溶液的制备
同实施例1，只是用聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)代替聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)
甘草酸单铵盐水溶液的制备
同实施例1
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(5000)-b-PACL1-AMG)的制备
同实施例1，只是用聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)代替聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(5000)-b-PACL1-AMG)粉状制剂的制备
同实施例1，只是用聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)代替聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)。经冷冻干燥并经超声在水中重新分散后得到的聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(5000)-b-PACL1-AMG)粉状制剂，平均粒径为88nm，载药量为34.2％，包封率为82.4％。
实施例5
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子(缩写为mPEG(5000)-b-PACL1-DAMG)的制备
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基甲酸苄基酯-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PCABCL1)的制备
同实施例4
聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PACL1)的制备
同实施例4。
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PACL1)水溶液的制备
同实施例4。
甘草酸二铵盐水溶液的制备
同实施例3。
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子(mPEG(5000)-b-PACL1-DAMG)的制备
同实施例3，只是用聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PACL1)代替聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)
聚乙二醇5000-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸二铵盐纳米粒子(mPEG(5000)-b-PACL1-DAMG)粉状制剂的制备
同实施例3，只是用聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(5000)-b-PACL1)代替聚乙二醇(2000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)(mPEG(2000)-b-PACL8)。经冷冻干燥并经超声在水中重新分散后得到的聚乙二醇(5000)-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸单铵盐纳米粒子(mPEG(5000)-b-PACL1-AMG)粉状制剂，平均粒径为108nm，载药量为36.9％，包封率为80.9％。
Claims (1)
1.一种制备聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)甘草酸纳米粒子的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：
(1)将式(a)所示化合物在双蒸水中，配制成浓度为1.0mg.mL-1～2.0mg.mL-1的水溶液，室温下搅拌至溶液均一稳定，根据需要，通过加入少量HCl或NaOH调节其pH值为2～6，通过45μm的滤头过滤后即得式(a)所示化合物的水溶液；
(2)将式(b)所示化合物加入到双蒸水中，搅拌1.0小时～2.0小时至完全溶解，即得式(b)所示化合物的水溶液，其浓度为1.0mg.mL-1～2.0mg.mL-1；
(3)在搅拌下，将式(b)所示化合物的水溶液缓慢滴加至式(a)所示化合物的水溶液中，滴加完毕后继续搅拌1～2小时，得到蓝色透明或蓝白色的水分散体系，其中甘草酸用量是聚乙二醇-聚(γ-氨基-ε-己内酯)质量的20.0wt％～50.0wt％；
(4)将由步骤(3)制得的水分散体系经超速离心机离心去除游离药物，冷冻干燥即得目标物；
其中：x为45～227的整数，y为10～100的整数；R1，R2和R3分别独立选自：H或NH4 +中一种，且R1，R2和R3中至少有一个为NH4 +。
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| CN1235592C (zh) * | 2004-07-12 | 2006-01-11 | 复旦大学 | 甘草酸三元复合物纳米微粒及其制备方法 |
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2011
- 2011-07-27 CN CN 201110212768 patent/CN102327227B/zh not_active Expired - Fee Related
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| CN102327227A (zh) | 2012-01-25 |
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