CN1235124A - 作为抗癌治疗剂的天然化学物质六氧化四砷及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及从天然产物信石中分离得到的一种天然化学物质六氧化四砷(AS4O6),其代号为HD－2,及其作为抗肿瘤药物和药物组合物的功效,从信石中纯化并消除了毒性的天然化学物质六氧化四砷(AS4O6)通过其直接细胞毒性和抑制肿瘤部位之上和周围新血管的生成显示强烈抗肿瘤功效,导致恶性肿瘤的痊愈。

Description

作为抗癌治疗剂的天然化学物质六氧化四砷及其药物组合物
本发明涉及从天然产物信石(Sinsuk)中分离纯化得到的一种天然化学物质六氧化四砷(As4O6)，其代号为HD-2，及其作为抗肿瘤药物和药物组合物的功效，更具体地，本发明涉及从信石中纯化一种消除了毒性的天然化学物质(六氧化四砷，As4O6)的方法以及As4O6和其药物组合物直接细胞毒性和抑制肿瘤部位处和其周围新血管生成的新型抗肿瘤作用。
通常，当今有多种药物供抗肿瘤化学治疗。烷基化药剂，如顺铂和环磷酰胺，由于其活性部位的高亲电性，通过与DNA核酸的氮原子形成共价键表现其抗肿瘤作用。抗代谢药物，如5-氟尿嘧啶，通过抑制参与核酸生物合成的酶或通过其本身插入到DNA或RNA结构中起作用。一些抗生素，如阿霉素，强烈作用于DNA以抑制其正常功能，从而导致抑制肿瘤生长。但是所有这些抗肿瘤药物不仅作用于病变肿瘤细胞，同时也作用于正常健康细胞，特别是对骨髓细胞和消化道上皮细胞有高的杀伤率，从而造成严重的并发症和毒性，例如骨髓抑制、脱发、肾衷竭、恶心和呕吐、神经中毒等。
另一方面，已知砷化合物为作用于皮肤和肺的强效环境致癌物。据报道砷化合物可与酶中的巯基结构结合使靶酶失活，从而抑制对酶活性调节至关重要的磷酸化和去磷酸化反应，并导致染色体异常。因此直至今天，报道中多研究砷化合物的毒性方面。
但在过去，在东方和西方医学中却都把砷化合物作为治疗药物。具体而言，在包括韩国医学在内的传统中医学中，长期以来砷化合物都被用于治疗某些致命的疾病，如驱除邪气。在韩国和中国的古医学文献中，在TonEuiBo Gam(NamSaDang)，或Encyclopedia of OrientalMedicine的第1234页以名称Eungwhang或在1237页以名称Bisang将砷化合物描述为一种药物，其中声明由于其强烈毒性，仅当降低毒性后砷化合物方可用作药物，此外已知砷化合物对于某些毒性物质有去毒作用。例如，将砷化合物用于治疗Choongak，即呕吐或者用于除精气和邪气。在一篇老的中药文献(BonChokangMok(Encyclopedia of Herbs ofChinese Medicine)，第9卷12-16页)中描述了砷化合物(名称Whangwoong)的适应症和药物功效，其中报道了砷化合物可净化血液。因此砷化合物长期被认为可作为一种活性药物，但是在韩国，砷化合物被认定是具有重金属特性的可能有害的化学物质，因此其应用十分有限。尽管砷不属于金属，但它具有重金属的某些特征，因此在药物生产要避免使用。接触砷化合物会导致贫血、白细胞减少、和肾和肝功能失调，长期接触有致癌作用。
在西方医学中，砷化合物被用于治疗几种疾病，包括风湿病、梅毒、牛皮癣等。并且已知低剂量的砷化合物对人体的生理功能有好处，包括刺激血细胞生成，这与东方医学中的老文献相一致。但在现代医学中，砷化合物的适应症很有限。从19世纪末至20世纪初，砷化合物被尝试用于慢性白血病的治疗，1950年后，一种叫melarsoprol的有机砷化合物用于治疗非洲锥虫病，这是现代仅用的砷化合物。
基于砷化合物的这些药理性质，最近已有开发一种新型抗癌药物的尝试，并且最近该领域中的一些研究取得了很大进步。在文化大革命以后，中国采用西方医学中的科研工具花很大力气研究传统医药。1996年他们与一个法国研究小组共同发表了一个报告，声称三氧化二砷(As2O3)对于治疗急性早幼粒细胞白血病有良好的疗效。西方医学的研究者们对此结果感到很惊奇，因为从该报道发表后三氧化二砷对于常规化学治疗无效的白血病患者的治疗特别有效，西半球医药界中的科学家们开始对砷化合物可能的抗肿瘤活性产生兴趣。受这些结果的刺激，通过将东方医学的诊疗结果用主流的现代抗癌化学治疗学进行解释，很多努力被用于将传统东方医学与现代分子医学相结合。特别重要的是开发出一种新型的化合物，它具有有效的抗肿瘤功效而无任何严重的副作用。在此描述的本发明成功地通过多种方法从一种东方医学中使用的天然砷化合物粗品中分离和纯化出一种活性成份。附带的临床研究证明六氧化四砷的药物组合物显示强烈的抗肿癌活性而无明显副作用。
因此，本发明提供一种从信石中得到并消除了毒性的新型天然化学物质，六氧化四砷(As4O6)。
本发明的另一目的是证明该从信石中得到的新型天然化学物质抗肿瘤活性的作用机制。
本发明的又一目的是描述该新型天然化学物质在抗肿瘤治疗中的用途及其药物组合物。
为获得本发明目的所体现和广泛描述的这些优点，首先我们通过反复加热含砷的信石以消除其毒性，分离纯化了一种天然化学物质HD-2，并随后对其作结构分析。此方法所制得的白色产物用人和鼠的克隆肿瘤细胞进行实验，评估该物质的抗肿瘤功效并观察是否是由于细胞程序死亡机制导致的肿瘤细胞死亡产生抗肿瘤作用。通过观察一次性大剂量口服给药鼠的临床症状评估HD-2的急性给药毒性，缓慢口服给药后通过观察鼠的症状评估亚急性给药毒性。将靶向肺的克隆肿瘤细胞静脉注射到老鼠体内并将HD-2通过口服或静脉途径给药。接着计数肺中转移肿瘤块的数量以评价该物质对肿瘤转移的抑制作用。类似地，将黑素瘤细胞皮下接种于老鼠体内，接着口服给药HD-2，通过计数在肿瘤块上或其周围的新血管数考察HD-2的抗肿瘤机制。向老鼠体内注射致癌物诱发肿瘤并随后测量口服给药HD-2后的肿瘤抑制效能。我们也测试了通过将多种中药与六氧化四砷混合制得的药物组合物，将其口服给药于癌症晚期患者以评价其抗肿瘤效能。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种天然化学物质六氧化四砷(As4O6)抗肿瘤药剂及其药物组合物。其中包括：
1)通过反复加热含砷的信石和试剂级砷化物，我们分离和纯化出一种白色天然物质HD-2，随后的结构分析证明它为六氧化四砷，As4O6。
2)将该法制得的天然化学物质As4O6加到生长有鼠和人克隆肿瘤细胞的培养介质中，评价该物质的抗肿瘤功效。
3)通过检查抗肿瘤作用是否是由于细胞程序死亡机制导致的肿瘤细胞死亡，研究As4O6的抗肿瘤机制。
4)对雄和雌鼠急性口服给药不同剂量的天然化学物质AS4O6，通过观察所表现出的并发症检察六氧化四砷的急性毒性。
5)将相同量的天然化学物质As4O6缓慢口服给药于雄和雌鼠，通过观察所表现出的并发症检察本发明的亚急性毒性。
6)将靶向肺的克隆肿瘤细胞静脉注射到老鼠体内，通过口服或静脉途径给药天然化学物质As4O6。接着计数肺中出现的转移肿瘤块的数量以评价该物质对肿瘤转移抑制作用。
7)类似地，将恶性黑素瘤皮下接种到老鼠体内，接着口服给药天然化学物质As4O6。通过测量肿瘤块的大小和计数位于肿瘤块之上和周围新血管的数量研究抗肿瘤机制。
8)将致癌物注射到老鼠体内诱发恶性肿瘤，通过测量在肝和肺上的肿瘤发病率和大小研究天然抗肿瘤药剂As4O6的抗肿瘤作用。
9)将多种东方医学中的草药加到天然抗肿瘤药剂As4O6中，我们也制得了几种形式(片、胶囊和溶液)的药物组合物。
10)对子宫、肺、上颌窦、肾、或膀胱上长肿瘤的癌症晚期患者口服给药上述药片，评价As4O6的治疗效果。使用计算机X-射线断面成像(CT)和核磁共振成像(MRI)监测肿瘤的大小和临床过程。
应当理解的是以上的总论以及随后的详细描述是示例性和解释性的，并试图对所要求的本发明作进一步解释。
被引入用于进一步理解本发明、且被并入并构成本专利申请说明书的一部分的附图图示了本发明的实施方案，并与说明书一起解释各附图的原理。在附图中：
图1显示信石的分离和化学纯化方法的示意图；
图2显示通过结构分析证明的信石的三维结构模型；
图3显示体外实验中信石(六氧化四砷，As4O6)的抗肿瘤效能的时程；
图4显示指示天然化学物质As4O6由于细胞程序死亡效应产生抗肿瘤作用的琼脂糖-凝胶电泳结果；
图5显示As4O6对肿瘤块新血管生成的抑制作用；
图6显示As4O6降低了致癌物(NDEA)诱导的肝细胞瘤的发病率；
图7显示As4O6降低了致癌物(NDEA)诱导的肺癌的发病率；
图8为显示子宫中有多个肿瘤块的CT(计算机X-射线断面成像)扫描图；
图9为类似于图8的CT扫描图，指示子宫上生长的多个肿瘤块；
图10为一由于在子宫癌晚期肿瘤细胞侵入造成子宫肿大的CT扫描图；
图11为从另一不同角度获得的同一病人的CT扫描图；
图12为子宫癌晚期子宫的CT扫描图，其中显示几个空气阴影表明子宫壁穿孔。这说明给药As4O6后肿瘤块消失；
图13为一子宫癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图12相似；
图14为一子宫癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图13相似；
图15为一子宫癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图14相似；
图16为一充填有从直肠通过子宫穿孔泄漏进粪便的子宫的MRI(核磁共振成像)扫描图，这一现象是由于肿瘤块消失造成的；
图17为一MRI成像图，诊断结果与图16相似；
图18为肿瘤块治愈后子宫的MRI成像图；
图19为一子宫癌晚期病人的MRI成像图，诊断结果与图18相似；
图20为一肺癌晚期病人的MRI成像图，显示由于右肺肿瘤造成的右胸腔胸腔积液；
图21为一肺癌晚期病人的CT扫描图，显示右肺上有不规则肿瘤块；
图22为一肺癌晚期病人的CT扫描图，显示在纵隔处的肿大淋巴结；
图23为一与图22相同病人的CT扫描图；
图24为一与图23相同病人的CT扫描图；
图25为一肺癌晚期病人的CT扫描图，显示给药As4O6的药物组合物后右胸腔中的胸腔积液体积缩小；
图26为一肺癌晚期病人的CT扫描图，显示给药As4O6的药物组合物后右胸腔中的胸腔积液完全被吸收；
图27为一肺癌晚期病人的CT扫描图，显示给药As4O6的药物组合物后淋巴结收缩至正常大小；
图28为一CT扫描图，诊断结果与图27相似；
图29为一CT扫描图，诊断结果与图28相似；
图30为一CT扫描图，诊断结果与图29相似；
图31为一上颌窦癌晚期病人的CT扫描图，显示右上颌窦上充满肿瘤块；
图32为角度不同的与图31相同病人的CT扫描图；
图33为一上颌窦癌晚期病人的CT扫描图，该患者在一家医院医治该肿瘤；
图34为与图33相同病人的CT扫描图；
图35为一上颌窦癌晚期病人的CT扫描图，显示给药As4O6的药物组合物后右鼻腔和上颌窦中的肿瘤块被治愈；
图36为一CT扫描图，诊断结果与图35相似；
图37为一CT扫描图，诊断结果与图36相似；
图38为一CT扫描图，诊断结果与图37相似；
图39为一肾癌晚期病人的IVP(静脉注射肾盂造影图)，显示在左肾盂处有一肿瘤块；
图40为与图39相同病人的IVP；
图41为一肾癌晚期病人的IVP，显示一朝向肾动脉生长的、位于左肾盂中的肿瘤块；
图42为一肾癌晚期病人两肾脏不同角度的CT扫描图；
图43为一肾癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图42相同；
图44为一肾癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图43相同；
图45为一肾癌晚期病人的CT扫描图，显示给药As4O6的药物组合物后肿瘤组织缩小；
图46为一肾癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图45相同；
图47为一肾癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图46相同；
图48为一肾癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图47相同；
图49为一肾癌晚期病人的CT扫描图，显示在给药As4O6的药物组合物后左肾上的肿瘤块明显减少；
图50为一肾癌晚期病人的CT扫描图，显示肿瘤块比图49缩得更小；
图51为一肾癌晚期病人的CT扫描图，显示白色阴影造影剂占据原先左肾肿瘤块占据的位置；
图52为一肾癌晚期病人的CT扫描图，显示在左肾和左肾盂中仍有小的肿瘤块；
图53为一膀胱癌晚期病人的CT扫描图，肿瘤块在黑色阴影中，位于膀胱的右角和左壁之上；
图54为一CT扫描图，与图53诊断结果相同；
图55为一膀胱癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图54相同，显示在左膀胱壁上白色阴影中的一个肿瘤块；
图56为一CT扫描图，诊断结果与图55相同；
图57为一膀胱癌晚期病人的CT扫描图，显示给药As4O6的药物组合物后肿瘤块消失；
图58为一膀胱癌晚期病人的CT扫描图，诊断结果与图57相同；
图59为一膀胱癌晚期病人的CT扫描图，显示经过治疗后膀胱恢复正常；
图60为一CT扫描图，诊断结果与图59相同；
图61为一CT扫描图，诊断结果与图60相同；和
图62为一CT扫描图，诊断结果与图61相同。
以本发明详细描述的优选实施方案作参考，其优选实施例在附图中被图示。实施例1：一种天然化学物质HD-2的分离和纯化
将10g信石和10ml乙醇(C2H5OH)的混合物加热1小时，接着冷至室温放置1小时。向冷的信石中再加入10ml乙醇然后重复几遍加热和冷却。将该步骤的产物加到20ml蒸馏水中，搅拌10分钟进行清洗，然后再加入2ml蒸馏水。1分钟后抽滤收集沉淀并于-40℃下贮藏24小时，解冻沉淀倒至一滤纸上并在室温下干燥。制得9g作为纯终产品的白色物质。
为脱毒对该白色产物作进一步纯化。将盐加到用高岭土制成的瓷器中并加热除去水份。冷至室温后，将该白色产物置于盐的顶部并用滤纸封口，加热1小时以上。冷至室温后，收集白色产物。重复该操作两遍以上。最后制得2g白色物质，命名为HD-2(参见图1)。实施例2：天然化学物质HD-2的结构分析
将实施例1所制得的白色产品送至韩国科学技术研究院(KoreanInstitute of Science and Technology)进行结构分析，证明它为经验式为As4O6的物质，其三维结构在图2中显示。As4O6的物理化学参数概括在表1中。原子坐标(×104)和等价各向同性置换参数(A2×103)列于表2中，键长(A)和键角(度)列于表3中，各向异性置换参数列于表4中。[表1]As4O6的晶体数据和结构精确化
        参数
经验式 As4O6
式量 395.68
温度 293(2)K
波长 0.71073A
晶系 立方晶系
空间群 Fd3barm
晶胞参数 a=11.0457(11)A  α=90degb=11.046(2)A    β=90degc=11.0457(10)A  γ=90deg
体积 1347.7(3)A3
Z 8
密度(计算值) 3.900Mg/m3
吸收因子 19.634mm-1
F(000) 1440
数据收集的θ角范围 30.98度，在3.19处
晶面指数范围 0＜=h＜=10,0＜=k＜=14,0＜=1＜=16
收集反射点 319
独立反射点 95[R(int)=0.0791]
结构参数精确化方法 全距阵最小二乘法
数据/限制条件/参数 95/0/9
F2上的拟合度 1.009
最终可靠因子R[I＞2σ(I)] R1=0.0383,wR2=0.1111
可靠因子R(所有数据) R1=0.0401,wR2=0.1130
绝对结构参数 10(10)
消光系数 0.0039(8)
最大反射峰和谷 1.056和-0.865e.A-3
[表2]As4O6的原子坐标(×104)和等价各向同性置换参数(A2×103)
As-0#1 1.781(3)
As-0#2 1.781(3)
As-0 1.781(3)
0-As#3 1.781(3)
0#1-As-0#2 98.1(3)
0#1-As-0 98.1(3)
0#2-As-0 98.1(3)
As-0-As#3 129(4)
产生等价原子所采用的对称转换#1z-1/2,-x+1,-y+3/2#2y-1/2,z,x+1/2#3-x+1/2,y+1-1,-z+3/2
[表3]As4O6的键长[A]和键角[度]
    X     Y     Z     U(eq)
    As0     1471(1)2500  6471(1)5778(6)  8529(1)7500     13(1)13(2)
U(eq)被定义为正交张量交线的三分之一
[表4]As4O6的各向异性置换参数(A2×103)
  U11   U22   U33   U23   U13   U12
    As0 13(1)13(3) 13(1)14(4) 13(1)13(3) 2(1)0 2(1)5(3) -2(1)0
各向异性置换因子指数形式为：-2pi2[h2a*2U11...+2h k a*b*U12]
实施例3：体外实验中HD-2对克隆肿瘤细胞的抗肿瘤作用
通过体外实验检查对克隆肿瘤细胞的直接细胞毒性，评价实施例1所制得的天然化学物质HD-2的抗肿瘤功效。顺铂作为对照药物。实验1:HD-2对鼠和人克隆肿瘤细胞的抗肿瘤作用
将鼠的P388白血病、L1210白血病、L5178Y淋巴癌、Colon 26-M3.1肿瘤、和B16-BL6黑素瘤，以及人的K562白血病、肝癌HEP-G2、Hs578T乳腺癌、AN-3-CA腺癌、DLD结肠癌、和HeLa上皮癌的克隆肿瘤细胞置于如ATCC手册中所描述的含7.5％牛胚胎血清(FBS)的EMM、DMEM、或RMPI培养液中培养。按密度1×104/100μl将克隆肿瘤细胞接种于测试盘中后，加入多种浓度HD-2和顺铂以检查这两种物质的细胞毒性。将测试盘中的肿瘤细胞置于5％CO2培养箱中于37℃温孵2天。与既不添加HD-2又不添加顺铂的对照肿瘤细胞的生长相比较，以被测物质50％抑制肿瘤细胞生长的浓度(ED50,50％有效剂量)指示这两种物质抗肿瘤功效。结果(概括于表5中)表明48小时温孵测量的HD-2直接细胞毒性是顺铂的50±30(平均值±偏差)倍。[表5]对克隆肿瘤细胞的细胞毒性作用(ED50)
克隆 HD-2 顺铂
鼠 白血病P388 0.17 3.58
白血病L1210 0.16 2.89
淋巴癌L5178Y 0.06 -
黑素瘤B16-BL6 0.12 4.7
结肠Colon26 0.90 5.6
成纤维细胞3T3 0.03 8.0
人 白血病K562 0.11 -
肝癌HEP-G2 0.07 5.6
乳腺癌Hs578T 0.35 -
腺癌AN3CA 0.06 -
结肠癌DLD-1 0.21 6.8
癌Hela 0.05 -
实验2:HD-2对3T3-成纤维细胞的抗肿瘤活性
为进一步研究各物质对克隆细胞的细胞毒性，按实验1所描述的方法把3T3-成纤维细胞置于测试盘中培养。以密度1×104/100μl将3T3-成纤维细胞接种于测试盘中后，加入多种浓度的HD-2和顺铂用XTT法检测细胞毒性的时程(添加后2、4和6小时)。如图3中所示，添加后至24小时顺铂不显示任何细胞毒性，但添加后4小时HD-2开始显示细胞毒性。在添加后4和6小时HD-2的ED50各为1.10μg/ml和0.21μg/ml，说明HD-2对初期肿瘤生长有抑制作用。处理后34小时，该作用仍可从形态学上观察到。在顺铂组中，此时可观察到肿瘤细胞的部分坏死或肿瘤细胞生长减慢。与之相反，在HD-2组中可观察到肿瘤细胞的完全坏死导致的肿瘤形态学上的明显变化(如细胞壁破坏)，这导致肿瘤细胞的粘接性下降。与常规化学治疗药剂如顺铂相比，说明HD-2在给药后短期内即表现出直接杀伤作用。给药34小时后HD-2的ED50为60ng/ml，尽管给药24小时后可观察到对肿瘤生长的部分抑制，但顺铂的ED50不能被检出。实验结束时(给药48小时后)，HD-2和顺铂的ED50s分别为30ng/ml和8μg/ml。HD-2的细胞毒性比顺铂约高270倍。实施例4:HD-2细胞毒性的作用机制
进一步研究HD-2的细胞毒性以检查是否该作用与细胞程序死亡机制导致的肿瘤细胞死亡相关。
以密度2×104/ml接种HL-60细胞并向培养液中加入适当浓度的HD-2，随后将顺铂加到正对照组而将无顺铂的培养液加到多对照组中。24小时温孵后将细胞离心并将沉淀细胞用生理缓冲溶液(PBS)清洗，并重新在一缓冲溶液(500mM Tris-HCl(pH9.0)、20mM EDTA、10mMNaCl、1％SDS、和500mg/ml蛋白酶K)于50℃温孵24小时。使用苯酚抽提该操作所得的细胞溶解液，收集总DNA并置于琼脂糖凝胶板上电泳。如图4中所示，当HD-2的浓度在2.5至25μg/ml时可观察到DNA片段～180bp，为典型细胞程序死亡的结果。实施例5:HD-2的急性细胞毒性
按Notice on Food and Drug Safety(April 16,1994)条目96-8中所描述的毒性评价标准评估HD-2的口服毒性。用小鼠(SpraugeDawley种)作为实验动物。剂量为雄鼠一次性口服0.4至1.25g/kg体重，雌鼠0.4至0.625g/kg体重。在一次性给药的最初6小时内，每隔1小时测量一次老鼠常规状况、中毒症状、死亡率，随后每隔一天测量一次直至14天。在研究工作开始前、给药后7天、和尸体解剖时称体重。在研究工作结束时，用过量醚类麻醉剂将所有老鼠处死并用肉眼检测主要器官的病理结果。对于雄鼠的最大剂量(1.25g/kg体重)，实验期间死亡率接近100％。对于雄鼠的大剂量(0.85g/kg体重)死亡率为60％，而中等剂量(0.8g/kg体重)死亡率为10％。对于雌鼠最大剂量(0.625g/kg体重)组死亡率100％，大剂量(0.62g/kg体重)组为80％，中等剂量(0.58g/kg体重)组为40％。口服给药3天内的临床症状为依赖于剂量的抑郁和呼吸困难。一些老鼠表现出的临床症状是死亡，但另外一些则在出现症状的2至3天内恢复到正常状态。在不同剂量亚组中的研究组和对照组间的体重变化无明显区别。研究期间的死亡老鼠的尸体解剖诊断结果为胃肿大和肝脏充血。在实验结束时对所处死的老鼠做尸体解剖，发现无给药HD-2导致的症状。
对Sprague-Dawleg鼠口服给药HD-2，雄鼠的LD50(50％致死剂量)为0.81g/kg体重，雌鼠的LD50为0.58g/kg体重。结果概括于表6中。[表6]口服给药HD-2后雄性和雌性Sprague-Dawley鼠的死亡率
性别 剂量(g/kg体重) 处理后的小时数 处理后的天数 最终死亡率
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
雄性 1.25 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5/5(100％)
0.85 0 0 0 0 0 0 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3/5(60％)
0.8 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2/5(10％)
0.6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5(0％)
0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5(0％)
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5(0％)
雌性 0.625 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5/5(100％)
0.62 0 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4/5(80％)
0.58 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2/5(40％)
0.5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5(0％)
0.4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5(0％)
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0/5(0％)
实施例6:HD-2的亚急性毒性
依据Notice on Food and Drug Safety(April 16,1994)条目96-8中描述的毒性评价标准评价HD-2的口服亚急性毒性。与急性毒性实验一样用小鼠(Sprauge Dawley)作为实验动物。口服给药剂量为100(大剂量)、10(中等剂量)、和1mg(小剂量)每公升体重，其中每天给药一次共4周(总共给药28次)。
以下为实验期间所观察的顶目。
1)普通症状：普通症状如无睾畸形、流涎、腹泻、呕吐、多尿、无尿、和粪便变化，实验期间每天评价一次这些症状的严重性。
2)食物消耗量：每周两次检查各笼的食物消耗量和剩余量。
3)水消耗量：每周两次检查各笼的水消耗量和剩余量。
4)体重：每周称重两次直至实验结束。
5)尿分析：实验期间收集各亚组中随机选取的5只老鼠的尿，记录其外观、体积和颜色。用尿分析仪器(Amersham公司N-multistix型)，测量pH、比重、白细胞、蛋白、酮体、尿胆素原、葡萄糖和血脲氮。
6)眼睛检查：从每研究亚组中随机选取5只老鼠做检眼镜检查，评价眼睛的外观、角膜和眼底。
7)血液和生化分析：进行血常规检测测量红细胞数、白细胞数、血红蛋白浓度、单核细胞和淋巴细胞数、和凝血时间。对血清做生化分析测量白蛋白转移酶、天门冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、和白蛋白的活性。
8)器官的大小及重量：对每一实验动物均测量其主要器官相对于体重的重量和大小。所测量的器官包括肝、肾、脾、心、肾上腺、脑、甲状腺、卵巢、和睾丸。
9)病理检查：测量完重量和大小后用福尔马林固定器官，并用切片机(AO旋转切片机)将固定的器官切成5mm厚的片，苏木精和曙红染色后用显微镜观察。
在实验期间，没有观察到死亡，可观察到非特异性临床症状，包括体重、食物和水消耗量的改变。尿分析和眼睛检查也未见明显不正常。血液和生化实验表明实验组和对照组间无明显区别。在尸体解剖病理学研究中，在大剂量(100mg/kg体重)组中可观察到程度低的铁血黄素位于肾脏近端管状上皮的细胞质中而且近端管状上皮萎缩，但在中等剂量、小剂量和对照组中无此现象。除此之外没有观察到任何依赖于剂量或涉及HD-2给药的病理症状。这些结果被概括于表7中。因此，长达四周的口服给药HD-2在大剂量组(100mg/kg体重)中没有造成明显血液学异常，但微弱的病理学症状说明观察到轻微的肾脏异常。然而在中等剂量组中，观察不到这种病理学现象。[表7]口服HD-2雌性鼠的生化指标
    /组参数/剂量(g/kg/day)/动物数量 对照010 小剂量0.0310 中剂量0.310 大剂量3.010
ALT(μ/l) 37.66±7.91 27.10±11.63 27.00±9.42 29.67±l0.55
AST(μ/l) 118.53±20.23 70.10*±30.1l 87.53±11.89 77.87*±23.89
ALP(μ/dl) 67.00±52.37 24.00±7.00 38.00±8.76 34.00±14.73
CREAT(mg/dl) 0.37±0.15 0.40±0.17 0.53±0.15 0.47±0.15
BUN(mg/dl) 13.00±2.26 11.43±4.28 13.18±3.62 13.13±4.60
ALB(g/dl) 3.27±1.27 3.60±1.54 3.70±1.16 3.33±0.99
GLU(mg/dl) 50.33±30.86 67.70±46.60 70.00±32.04 63.03±40.83
TB(mg/dl) 0.19±0.07 0.14±0.05 0.16±0.07 0.18±0.01
Ca(mg/dl) 8.30±3.03 8.77±3.18 8.95±2.64 8.73±3.25
CL(meq/dl) 90.00±26.0 87.33±28.01 91.00±23.47  88.33±26.31
TP(g/dl) 5.87±2.05 6.27±2.24 6.53±1.89 5.93±2.11
CHOL(mg/dl) 40.3317.79 42.33±21.01 40.50±11.36 44.33±13.01
TG(mg/dl) 46.00±27.06 50.00±17.35 56.25±29.49 62.33±20.53
指平均值±SD，*与对照组相比明显不同(P＜0.05)ALT：丙氨酸转移酶，AST：天门冬氨酸转移酶，CHOL：胆固醇，GLU：葡萄糖，TB：总胆红素，TP：总蛋白，TG：甘油三酯，ALP：碱性磷酸酶，Ca：钙，CL：氯，CREAT：肌酸，BUN：血脲氮，ALB：白蛋白
实施例7:HD-2对肿瘤转移的影响实验1：口服HD-2对肿瘤转移的抑制作用
采用鼠模型，与顺铂作比较用克隆细胞评价HD-2对肿瘤转移的抑制作用。由于每天一次性口服500mg/kg体重对鼠无任何副作用(参见实施例5)，采用低于500mg/kg体重的剂量研究HD-2对肿瘤转移的抑制作用。将B16-BL6黑素瘤细胞或Colon 26-M3.1肿瘤细胞接种到鼠体内并计数出现在肺中的转移肿瘤块的数量。接种肿瘤细胞后，接种后每天给药不同剂量的HD-2或顺铂以寻找抗肿瘤转移的最佳浓度。接种七天后，给药HD-2或顺铂测试对生长肿瘤块的治疗效果。如表8中所示，与对照组相比(顺铂组)，口服给药HD-2(0.1至10mg)有明显的抗肿瘤转移作用。在1mg剂量时可观察到峰值活性，抗肿瘤作用非常高(86％)。在第七天当接种的肿瘤细胞完全着床到靶细胞上时，口服给药HD-2证明抗肿瘤功效为70％。这表明口服给药HD-2对治疗已着床的肿瘤非常有效。[表8]口服HD-2对肿瘤转移的抑制作用
浓度、给药途径+天数     转移肿瘤块数量(抑制率)
平均±SD 范围
试验Ⅰ．对照组(注射B16-BL6) 122±20 101-146
HD-2口服10mg+1口服1mg+1口服0.1mg+1 45±25(63.1)17±9(86.1)75±28(38.5) 72-238-29105-51
试验Ⅱ．对照组(注射B16-BL6) 162±24 133-188
HD-2口服10mg+7口服1mg+7口服0.1mg+7 55±13(66.1)48±19(70.4)95±23(41.4) 40-6726-69118-72
实验2：静脉给药HD-2对肿瘤转移的抑制作用
类似于实验1，采用具有高度转移能力的克隆肿瘤细胞将HD-2对肿瘤转移的抑制作用与顺铂作比较。在该实验中，每天以低于500mg/kg体重的剂量静脉给药HD-2。如表9中所概括的那样，10至100μg HD-2抗肿瘤转移能力大于90％，说明在相同剂量下HD-2比顺铂更有效。10μg的HD-2和顺铂被认为是在肿瘤细胞接种第七天时的最佳抗肿瘤转移剂量，当静脉给药时其抗肿瘤功效分别为67.5％和50％。说明HD-2的抗肿瘤效能比常规抗肿瘤药物好，同时HD-2对癌症晚期已成熟的肿瘤也有好的疗效。[表9]静脉给药HD-2对肿瘤转移的抑制作用
浓度、给药途径+天     转移肿瘤块数量(抑制率)
平均±SD 范围
试验Ⅰ.对照组(注射结肠肿瘤细胞)HD-2静脉给药100μg+1静脉给药10μg+1静脉给药1μg+1顺铂静脉给药100μg+1静脉给药10μg+1静脉给药1μg+1 155±2615±15(90.3)11±19(92.9)51±28(66.5)57±22(63.2)20±13(87.1)102±28(34.2) 122-1792-281-2927-7132-808-3284-127
试验Ⅱ．对照组(注射结肠肿瘤细胞)HD-2静脉给药10μg+7 154±1450±11(67.5) 142-16739-65
顺铂静脉给药10μg+7 77±12(50.0) 5-88
实施例8：在体内HD-2抗肿瘤机制
在鼠体内进行体内HD-2抗肿瘤作用机制的研究。将4×105个B16-BL6黑素瘤细胞悬浮在50％PBS中后，将它们皮下注射至6至7周龄的C57BL/6鼠背上的两个部位。肿瘤注射三天后，口服给药1毫克HD-2并测量接种肿瘤的大小和肿瘤部位之上和周围的血管数。对照组口服PBS。如图5中所示，给药HD-2后，在肿瘤增生和转移时所观察到的新血管的数量趋于下降。正比于新血管数实体瘤的大小也明显减小。说明抑制了直接导致新血管生成的侵袭和与组织的粘合。实施例9:HD-2对致癌物诱导的肿瘤形成的抑制作用
为检查HD-2对致癌物诱导的肿瘤生成的抑制作用，将N-亚硝基二乙胺(NDEA)作为致癌物，浓度为90mg每公升体重注射到鼠(B6C3F1种)的腹腔中诱导肿瘤。在注射致癌物后2、4、8、16和32周时，口服给药100g HD-2，并将相同用量的蒸馏水注射到对照组中。NDEA处理后42周，将老鼠处死测量肺和肝部肿瘤的发生率及所生成肿瘤的大小。如图6中所示，口服给药HD-2后可有效抑制NDEA诱导的肝癌的发病率。NDEA诱导的肝癌的发病率为90％以上，但给药HD-2后，发病率降至5至20％，尽管依赖于HD-2给药周期有一定变化。因此HD-2对肝脏中致癌物诱导的肿瘤发生抑制率为78至95％。HD-2还完全抑制了自发性肝癌，不给药HD-2时据报道其发病率约为20％。在肺中，HD-2对降低致癌物诱导的肿瘤发生的抑制作用没有肝脏明显。但是如果在注射NDEA后4周时，对致癌物诱导的肿瘤形成抑制率为30％。此外，HD-2可完全抑制自发性肺癌，表明口服适量HD-2降低了自发性肿瘤的发病率。如图7中所示，在HD-2组肺上的肿瘤块数约为2，而对照组为7，指出HD-2对抑制致癌物诱导的肿瘤形成有效。这些结果说明HD-2不仅对治疗有效，而且对恶性肿瘤的预防也有效。实施例10：抗癌治疗的药物组合物的制备
将5g HD-2与下列中药组分混合并粉碎成粉末：胡桐泪7g、穿山甲7g、白术10g、牛黄3g、麝香3g、神曲5g、牡蛎5g、龙脑香3g、乳香5g、没药5g、白茯苓10g、桑白皮10g、葛根10g、马齿苋5g、五味子5g、血竭5g、石膏5g、硼沙5g、寒水石5g、红参7g。向粉末中加入蒸馏水制成供口服的1至1.5克的药丸。将这些药丸制成便于作一次剂量服用的～1.33g的药片，对癌症晚期病人给药，一天三次每天共4g。HD-2的有效剂量依赖于药物成份和病人的年龄、性别以及健康情况。通常常用剂量为50g每kg体重，上限为160至330g每kg体重。虽然采用东方医药成份制备HD-2临床实验的药物组合物，对于此目的其余任何药物组合物均可采用。化学合成的六氧化四砷(As4O6)可替代本研究中从信石中分离和纯化的HD-2。实施例11：对多种形式恶性肿瘤的临床实验
对于本研究工作选择通过在医院临床检查诊断患有子宫、肺、上颌窦、肾、或膀胱癌的癌症患者，其中大多已处于存活期为6至12个月的癌症晚期。在征得患者或其监护人的同意后，将实施例10所描述的药片每天给药3次，观察其抗肿瘤效能。实验1：子宫癌病人的临床实验
研究对象(EunSook Park)1993年10月在Seoul NationalUniversity医院被诊断患有宫颈癌(最终诊断：鳞片状细胞癌)。甚至反复抗癌治疗(8次)后，癌细胞仍继续生长并进入淋巴结、直肠和膀胱中。因此尿用插到左肾中的管道收集并将病人固定在床上且不能进食。医生通知她存活期少于3个月。对EunSook Park给药实施例10中所述的药片3个月，并用计算机X-射线断面造影(CT)和核磁共振成像(MRI)监测病程。CT扫描(图8至19)表明随肿瘤块的消失，在子宫、膀胱和直肠处出现穿孔并且直肠中的粪便通过穿孔泄漏进子宫中，因此1996年1月对患者施行结肠造口术。实验2：肺癌病人的临床实验
研究对象(KyungJoo Lee)为年龄30岁的男性，1996年3月19日诊断患者有肺炎，对发热和发冷进行治疗但没有任何症状的改善。在Bucheon的SeongGa医院他被诊断患有4-期肺癌(最终诊断：未分异腺瘤)，并在位于IlwongDong,Seoul的Samsung医疗中心通过全面检查确诊。医生告诉他其极限存活期为6至12个月。在SeongGa医院1996年3月21日做的CT扫描(图21至24)显示在右肺上有不规则肿瘤块，右胸腔胸腔积液，并且在纵膈处淋巴结肿大。对KyungJoo Lee给药实施例10所述的药片8个月，其间用CT扫描监视病程。如图20至30所示，8个月的药物治疗后肿瘤块逐渐缩小直至完全消失。实验3：上颌窦癌病人的临床实验
研究对象(HeeGon Kim)在1981年被诊断在鼻腔和上颌窦中有恶性肿瘤(最终诊断：腺样增殖囊腺瘤)，由于转移至骨头故不宜手术。他在CheonJu Jesuit医院和Seoul National University医院进行化学治疗和放射治疗，但病症加剧。在1990年3月5日的一次CT扫描检查后他被告知准备后事。如1990年3月31目的CT扫描(图31和32)所示，上颌窦中充满肿瘤块并且在右鼻腔中也发现有肿瘤块。SeoulNational University医院的肿瘤专家为其制定了2个月的抗肿瘤化学治疗方案，但化疗后CT扫描结果显示增生的肿瘤块已接近脑部区域、右眼球、以及左和右鼻腔。对HeeGon Kim给药实施例10所描述的药片3个月，并用1991年2月27日在Seoul National University医院的CT扫描结果检查病程。CT扫描(图35至38)显示大多数肿瘤块消失，右鼻腔和上颌窦充满正常的空气流。实验4：肾癌病人的临床实验
研究对象(YongHa Lee)在Pusan Merinol医院经包括CT扫描在内的全面检查证明患有晚期肾癌。当被告知甚至完全切除肾脏存活率也低至20％时他放弃了手术治疗。免费拍的CT扫描图(图39至44)显示与右肾相比左肾肿大并且左肾盂中没有造影剂，说明肿瘤块在此区域。在给药实施例10所示药片后做静脉肾盂造影。静脉肾盂造影(图45和46)显示在6个月药物活疗后肿瘤块明显减小，CT扫描(图47至50)证明肿瘤块减小80％。在Pusan Baek医院施行左肾切除术，通过病理检查证明为肾细胞癌。继续3个月给药实施例10所描述的药片，CT扫描(图51和52)证明在左肾和肾盂上仅有小的肿瘤块，说明病症基本治愈。实验5：膀胱癌病人的临床实验
研究对象(DaeJoong Kim)从1995年7月就感到除尿困难，按囊肿治疗症状无任何改善。通过包括CT在内的全面检查在Samsung医疗中心他被诊断患有膀胱癌。在Seoul JoongAng医院作进一步检查，CT扫描(图53至56)显示在黑色阴影中的肿瘤块位于膀胱右角和左壁上，其存活期估计约20％在一年以内。他接受了1年以上的实施例10所述药片的治疗。1996年7月在KangNeung的DongIn医院做的CT扫描(图57至58)无肿瘤块信号，1997年3月18日在HyunDae医院做的CT扫描(图59至62)表明病症完全治愈，无任何肿瘤块阴影。
如上述实施例和实验所示，通过分离和纯化天然材料信石制得的六氧化四砷(As4O6)在体内和体外实验中均有良好抗肿瘤功效，并在动物实验中有效地抑制了肿瘤转移。进而将天然砷化合物(As4O6)与其他东方医药成份混合制得供口服的药片。对患有子宫、肺、上颌窦、肾、或膀胱癌的癌症患者的临床实验表明给药As4O6制成的药片后可大大抑制肿瘤细胞的生长和转移。说明本发明也可用作一种有效的抗肿瘤药物，它可对生物医学的进步产生很大冲击。
对于本领域技术人员来说，很明显在不背离本发明的精神和范围的条件下，可对天然化学物质六氧化四砷(As4O6)抗肿瘤治疗剂及其药物组合物作多种改善和变化。因此，本发明覆盖本发明的改良及变体，只要它们来自所附权利要求范围及其等价物。

Claims (5)

1、作为抗肿瘤药物的六氧化四砷。
2、如权利要求1所述的六氧化四砷，其是从信石中分离和纯化的。
3、抗肿瘤药物组合物，其包括六氧化四砷以及其它药物组分。
4、如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述六氧化四砷是从信石中分离和纯化的。
5、如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组分为胡桐泪、穿山甲、白术、牛黄、麝香、神曲、牡蛎、龙脑香、乳香、没药、白茯苓、桑白皮、葛根、马齿苋、五味子、血竭、石膏、硼沙、寒水石、红参。
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