CN1233613A - 生产2－磺酰基吡啶衍生物和生产2－{[(2－吡啶基)甲基]硫基}－1h－苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents

生产2－磺酰基吡啶衍生物和生产2－{[(2－吡啶基)甲基]硫基}－1h－苯并咪唑衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

使磺酰基氰化物与α,β－不饱和羰基化合物反应可有效地工业化生产2－磺酰基吡啶衍生物,在有机锂化合物存在下,使此类2－磺酰基吡啶衍生物与2－甲硫基－1H－苯并咪唑衍生物反应可以高产率一步得到2－{[(2－吡啶基)甲基]硫基}－1H－苯并咪唑骨架。

Description

生产2-磺酰基吡啶衍生物和生产2-{[(2-吡啶基) 甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
本发明涉及生产2-磺酰基吡啶衍生物的方法。用本发明的方法生产的2-磺酰基吡啶衍生物可用作药物、农业化学品等合成的起始原料，例如合成药物中间体的原料，包括可作为合成氯代烟碱基农药的中间体的5-氨基甲基-2-氯吡啶、作为合成lazabemide的中间体的2,5-二氯吡啶(该药物作为治疗帕金森病的药物有很好的前景)和2-羟基吡啶等(参见USP4,897,488，国际专利申请公开号WO96/26188，国际专利申请公开号WO98/11071和日本专利申请公开号9-59254)。
而且，本发明还涉及生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法。用本发明的方法生产的2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物例如可用作2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的中间体，所述化合物涉及作为抗癌剂的奥美拉唑(omeprazole)。
近年来发现了很多具有吡啶骨架的生理活性物质。就合成可用作制备这些化合物的中间体2-磺酰基吡啶衍生物的生产方法而言，已知有诸如下述的方法：
(1)液磺酰基氰化物与酰氧基丁二烯衍生物进行反应的方法(参见国际专利申请公开号WO96/26188)；
(2)使对甲苯磺酰基氰化物与1-乙氧基-2-甲基丁二烯反应的方法(参见Synthesis,p623(1989)和国际专利申请公开号WO98/11071)；
(3)使2-卤代吡啶与硫羟酸碱金属盐反应得到亚氧硫基吡啶，然后使亚氧硫基吡啶逐渐氧化的合成方法(参见joumal of the Chemical Society PerkinTransaction 1,p1839(1984))。
但是，上述方法(1)和(2)的问题是需要使用二烯化合物，而该化合物对热是不稳定的；上述方法(3)的问题是因为有多个步骤，目的产物的产率低，等等，因此，对于生产2-磺酰基吡啶衍生物来说，这些方法都不是工业上实用的方法。
此外，已知2-卤代甲基吡啶衍生物与2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物的金属盐反应的方法是生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法，当使其氧化时，可得到2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物(参见USP4,255,431)。作为该方法起始原料的2-卤代甲基吡啶衍生物是通过多个步骤、用2,3,5-三甲基吡啶作起始原料得到的(参见USP4,544,750和日本专利申请公开号5-70434)。
然而，不认为生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的常规方法是有效的方法，因为需要多个步骤生产原料2-卤代甲基吡啶衍生物。另外，还有一个问题是，2-卤代甲基吡啶衍生物贮藏期短，因此必须在合成后立即用于下一反应步骤。
本发明的目的是提供一个工业化生产2-磺酰基吡啶衍生物的方法，在一般条件下该方法可以高产率的效率进行生产。
另外，本发明的另一目的是提供以短的生产流程有效地生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的新颖方法，该化合物是生产2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的前体。
本发明人发现使磺酰基氰化物的衍生物与α,β-不饱和羰基化合物反应可有效地工业化生产2-磺酰基吡啶衍生物，在有机锂化合物存在下，使此类2-磺酰基吡啶衍生物与2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物反应可以高产率一步得到2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑骨架，以此为基础完成了本发明。
因此，本发明提供了下式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物的生产方法：
Figure A9910271200101
  (Ⅲ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2和R3是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，以及R2和R3或R3和R4一起可表示-(CH)n-基团，n是3或4，以及R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团。
该方法包括：使下述通式(Ⅰ)表示的α,β-不饱和羰基化合物：(式中，R1、R2、R3和R4如上文定义。)与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应
R5SO2CN(Ⅱ)(式中，R5如上文定义)，得到通式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物。
而且，本发明还提供了生产2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)的方法：  (Ⅶ)(式中，R1、R2和R4如上文定义。X氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，和R6是烷基基团。)，该方法包括：使下述通式(Ⅰ-1)的卤代-α,β-不饱和羰基化合物：
Figure A9910271200113
(式中，R1、R2和R4如上文定义，和R31是卤原子。)与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应
R5SO2CN    (Ⅱ)(式中，R5如上文定义。)得到通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物
Figure A9910271200121
  (Ⅲ-1)(式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义。)，在有机锂化合物存在下，使得到的通式(Ⅲ-1)的衍生物与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基1H-苯并咪唑衍生物进行反应
Figure A9910271200122
  (Ⅳ)(式中，X如上文定义。)得到通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
Figure A9910271200123
(式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义。)，使得到的通式(Ⅴ)衍生物与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应
R6OM    (Ⅵ)(式中，R6如上文定义，以及M是碱金属或碱土金属。)得到通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物。
此外，本发明还提供了生产下述通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
Figure A9910271200131
(式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义。)，该方法包括：
在有机锂化合物存在下，使下述的通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物
Figure A9910271200132
  (Ⅲ-1)(式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义。)与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应
Figure A9910271200133
  (Ⅳ)(式中，X如上文定义。)，得到通式(Ⅴ)表示的衍生物。
本发明还提供了下式(Ⅲ-1a)表示的4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物：  (Ⅲ-1a)(式中，R5如上文定义。)。
本发明还提供了生产通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法  (Ⅶ)(式中，R1、R2、R4、R6和X如上文定义。)，该方法包括：使通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义。)与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应
R6OM    (Ⅵ)(式中，R6和M如上文定义。)，得到通式(Ⅶ)的衍生物。
本发明还提供了下述通式(Ⅴ-1)表示的2-{[4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
Figure A9910271200143
  (Ⅴ-1)(式中，X如上文定义。)。
另外，本发明还提供了生产通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
Figure A9910271200151
  (Ⅶ)(式中，R1、R2、R4、R6和X如上文定义。)，该方法包括：在有机锂存在下，使下述的通式(Ⅷ)表示的4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物  (Ⅷ)(式中，R1、R2、R4、R5和R6如上文定义。)与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应
Figure A9910271200153
  (Ⅳ)(式中，X如上文定义。)，得到通式(Ⅶ)表示的衍生物。
本发明还提供了下式(Ⅷ-1)表示的4-甲氧基-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物：
Figure A9910271200161
(Ⅷ-1)(式中，R5如上文定义。)。
通过下文的详细描述，使本发明的这些和其它的目的、特征和优点已经清楚或更加清楚。
参照下述的反应流程图对本发明进行详细地描述。反应流程
Figure A9910271200171
首先描述上述反应流程中所示通式中的取代基团。
R1、R2、R3、R4、R5和X各自表示的烷基基团的实例包括直链或支链的烷基基团，如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团和己基基团。这些烷基基团可被例如下述的基团所取代：卤原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；羟基基团；三取代的甲硅烷氧基基团如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基团和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基团；硝基基团。
R1、R2、R3、R4、R5和X各自表示的芳基基团的实例包括苯基，萘基等。这些芳基基团可被例如下述的基团所取代：卤原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；烷基基团如甲基、乙基、丙基和丁基；羟基基团；三取代的甲硅烷氧基基团如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基团和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基团；硝基基团；和芳基基团如苯基基团和对甲氧基苯基基团。
R4表示的烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和苯氧基。R4表示的烷硫基基团的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。R4表示的酰氧基基团的实例包括脂族或芳族酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、新戊酰氧基和苯甲酰氧基。R4表示的烷氧羰基基团的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基。R4表示的保护的氨基基团的实例包括被例如乙酰基、苯甲酰基、苯磺酰基和叔丁氧羰基保护的氨基，并且可被诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基的烷基所取代。
R5表示的环烷基基团的实例包括环丙基、环戊基和环己基、这些环烷基基团可被例如下述的基团所取代：卤原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；羟基基团；三取代的甲硅烷氧基基团如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基团和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基团；硝基基团；和芳基基团如苯基基团和对甲氧基苯基基团。
R5和X表示的芳烷基基团的实例包括苄基和苯乙基基团。这些芳烷基基团可被例如下述的基团所取代：卤原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；烷基基团如甲基、乙基丙基、异丙基和丁基；羟基基团；三取代的甲硅烷氧基基团如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基团和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基团；硝基基团；和芳基基团如苯基基团和对甲氧基苯基基团。
X表示的链烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、甲基烯丙基、丁烯基、异戊二烯基(prenyl)和辛烯基基团。X表示的烷氧基基团的实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。这些链烯基和烷氧基基团可被例如下述的基团所取代：卤原子如氯原子、溴原子、碘原子和氟原子；烷氧基基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；羟基基团；三取代的甲硅烷氧基基团如叔丁基二甲基甲硅烷氧基基团和叔丁基二苯基甲硅烷氧基基团；硝基基团；和芳基基团如苯基基团和对甲氧基苯基基团。
X、R2、R3、R31和R4表示的卤原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R6表示的烷基基团的实例包括直链或支链的烷基基团，如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团和己基基团。
M表示的碱金属的实例包括锂、钠和钾；M表示的碱土金属的实例包括镁和钙。
其次，本发明将对各个步骤进行详细地描述：步骤(a)
使磺酰基氰化物(Ⅱ)和α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)进行反应可得到2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ)。
步骤(a)的反应通常在溶剂存在的情况下进行。对所用溶剂没有特别的限制，只要对反应没有不利影响即可。所述溶剂的实例包括脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯；醚类如乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甲氧基乙烷和二丁基醚；腈类如乙腈、丙腈和苄腈；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和三氯乙烷；二甲亚砜；以及它们的混合物。以重量份数计，相对于磺酰基氰化物(Ⅱ)而言所用溶剂的量优选在0.1至200倍的范围内。
反应在有或没有催化剂的情况下进行，酸催化剂或铵盐等可用作催化剂。酸催化剂的实例包括硼酸和其酯如三乙基硼酸酯和三丁基硼酸酯；磷酸和其酯如三丁基磷酸酯；高氯酸的碱金属盐如高氯酸钠和高氯酸锂；弱酸型离子交换树脂如IRC-50(OganoCo.,Ltd.)。另外，铵盐的实例包括氯化铵和苄基三甲基氯化铵。相对于每当量的磺酰基氰化物(Ⅱ)，催化剂的用量优选在0.01至1当量的范围内。
另外，反应可在醇存在下进行。醇的实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和异戊醇。相对于每当量的磺酰基氰化物(Ⅱ)，醇的用量优选在0.1至200当量的范围内。
反应优选在溶剂、α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)和磺酰基氰化物(Ⅱ)混合物的回流溶液中同时进行。相对于α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)而言，磺酰基氰化物(Ⅱ)的用量没有特别的限制，但是优选相对于每摩尔α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)，磺酰基氰化物(Ⅱ)的用量在0.5至1摩尔的范围内。还有，反应温度优选在0℃至200℃，更优选在80℃至120℃的范围内。
用此方法得到的2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ)可用分离和纯化有机化合物的常规方法进行分离和纯化。例如，可使衍生物(Ⅲ)重结晶和使反应混合物浓缩和冷却进行纯化。而且，必要时，可浓缩反应混合物，然后通过蒸馏、色谱等方法纯化如此得到的粗产物。
此外，反应过程生成水，但是，在反应的同时除去水就可以高产率得到2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ)。对除去水的方法没有特别的限制，通过用可与水形成共沸物的溶剂进行共沸蒸馏可把水有效地排除到系统之外。另外，系统中也可有对反应没有不利影响的脱水剂如分子筛等。
此外，作为起始原料使用的α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)和磺酰基氰化物(Ⅱ)均是已知化合物，很容易得到和制备。例如，α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)可用3-羟基丁醛(akdol)缩合制备(参见日本专利申请公开号9-59201和USP4,873,362)。而且，通过使相应的亚磺酸金属盐与卤代氰反应可得到磺酰基氰化物(Ⅱ)(参见Organic Synthesis,Vol.6,p727(1988))。步骤(a’)
使磺酰基氰化物(Ⅱ)和卤代-α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ-1)进行反应可得到4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)，该化合物是生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑骨架的原料。特别优选的衍生物(Ⅲ-1)是4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1a)，其中R1是氢原子，R2和R4均为甲基，和R31是氯原子。
进一步地，步骤(a’)可按照与步骤(a)相同的方法进行，只是α,β-不饱和羰基化合物(Ⅰ)中的R3被限制为卤原子(R31)。步骤(b)
在有机锂化合物存在下，使2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)和4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)反应得到2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)。
2-{[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ-1)是特别优选的衍生物(Ⅴ)，其中R1是氢原子，R2和R4均为甲基，和R31是氯原子。
有机锂化合物的实例包括烷基锂化合物如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂；芳基锂化合物如苯基锂；链烯基锂化合物如乙烯基锂；以及氨化锂化合物如二异丙基氨化锂和双三甲基甲硅烷基氨化锂。其中烷基锂化合物是优选的。有机锂化合物的用量没有特别的限制，但是，相对于每摩尔2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)，所用有机锂化合物优选在1摩尔至10摩尔范围内，为了使反应能平稳地进行，相对于每摩尔2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)，所用有机锂化合物更优选在2摩尔至3摩尔范围内。
相对于每摩尔2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ),4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)的用量优选在1摩尔至10摩尔范围内。
反应通常在溶剂存在的情况下进行。对所用溶剂没有特别的限制，只要对反应没有不利影响即可。所述溶剂的实例包括脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯；醚类如乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甲氧基乙烷和二丁基醚。这些溶剂可单独使用，也可将其中的二种或多种混合使用。以重量份数计，相对于2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)而言，所用溶剂的量优选在0.5至50倍的范围内。
另外，在温和的条件下，为了促进反应在温和条件下的进行还可在反应系统中加入叔胺，如三乙胺、三丁胺、三辛胺、N,N,N’,N’-四甲基亚乙基二胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等。其中，优选1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。在使用叔胺化合物时其用量没有特别的限制，但是，为了达到上述目的，优选使用1摩尔或1摩尔以上，更优选在1摩尔至2摩尔的叔胺化合物。
反应温度可根据需要在-100℃至所用溶剂的沸点之间进行选择，更优选在-50℃至0℃的范围内。
此反应例如可如下述进行：使2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)和溶剂混合并达到特定的温度，在混合物中滴加有机锂化合物的溶液，然后在特定温度下滴加溶解于溶剂中的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)，接着在相同温度下搅拌反应混合物直到2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)消失。优选当加入叔胺化合物时，叔胺可在滴加有机锂化合物之前加入。
用此方法得到的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)可用分离和纯化有机化合物的常规方法进行分离和纯化。例如，可用下述方法分离和纯化衍生物(Ⅴ)：在反应混合物中加水，分离出有机层，水层用有机溶剂萃取，合并萃取液和有机层，干燥并浓缩给出目的产物，必要时，产物可用重结晶、色谱等方法进一步纯化。而且，此产物可不必纯化而直接用于下述步骤(c)。
2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)很容易通过下述方法合成：在金属锌和酸存在下，使下述通式(Ⅸ)表示的苯二胺衍生物  (Ⅸ)(式中X如前述定义。)与二硫化碳反应，得到2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物(参见欧洲专利申请号609909A1)，然后使2-巯基-1H-苯并咪唑衍生物甲基化。步骤(c)使2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)和金属醇盐(Ⅵ)反应可得到2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)。金属醇盐(Ⅵ)的实例包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、甲醇锂、异丙醇钠、叔丁醇钾、二甲醇镁和二甲醇钙，其中甲醇钠是优选的。相对于每摩尔2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)，金属醇盐(Ⅵ)的用量优选在0.1摩尔至10摩尔，更优选在1摩尔至2摩尔的范围内。
反应通常在溶剂存在下进行。对所用溶剂没有特别的限制，只要对反应没有不利影响即可。所述溶剂的实例包括醇如甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇；脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷和石油醚；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯；醚类如乙醚、四氢呋喃、二异丙醚、二甲氧基乙烷和二丁基醚；非质子传递溶剂如二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。这些溶剂可单独使用，或使用二种或多种溶剂的混合物。以重量份数计，相对于2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)而言，所用溶剂的量优选在0.5至50倍，更优选在3至10倍的范围内。
反应温度可根据需要在20℃至所用溶剂的沸点之间进行选择，更优选在30℃至100℃的范围内。
此反应例如可如下述进行：在特定的温度下，将定量的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)、金属醇盐(Ⅵ)和溶剂混合并搅拌直到2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅴ)消失。
如此得到的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)可用分离和纯化有机化合物的常规方法进行分离和纯化。例如，在反应混合物中加水，分离出有机层，水层用有机溶剂萃取，合并萃取液和有机层，干燥并浓缩给出粗制的目的产物，必要时，产物可用重结晶、色谱等方法进一步纯化。步骤(d)
在有机锂化合物存在下，使2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅳ)和4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅷ)反应可得到2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)。
此步骤(d)可按照与步骤(b)相同的方法进行，只是除了使用4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅷ)之外，该化合物是4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)的R31被烷氧基(-OR6)取代的化合物。4-烷氧基-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅷ-1)是特别优选的衍生物(Ⅷ)，其中R1是氢，R2、R4和R6均为甲基基团。
用此方法得到的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)可通过氧化反应很容易地转化成2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物，具体地说，转化成奥美拉唑(2-{2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶基)甲基]亚磺酰基}-(5-甲氧基)-1H-苯并咪唑)。
实施例
下述实施例将进一步描述本发明，但是这些实施例不以任何形式限制本发明。实施例1
首先，在配备有温度计、磁力搅拌器、迪安-斯塌克(Dean-Stark)分水器型的蒸馏接收器和冷凝器的三颈瓶(50ml体积)中加入8.05g(113mmol)巴豆醛(2-丁烯醛)和9.17g(54.9mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，然后加入589mg(5.55mmol)高氯酸锂。下一步，将混合物回流加热15小时，同时在内温为110℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到10.8g具有下述性质的2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为89％)。熔点：90℃-91℃
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:7.51-7.62(m,4H),7.93(t,1H,J=7.9Hz),8.04-8.11(m,2H),8.21(d,1H,J=7.9Hz),8.68(d,1H,J=4.0Hz)实施例2
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.20g(115mmol)巴豆醛和9.55g(57.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和1.33g(5.78mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热3小时，同时在内温为110℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到10.9g 2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度98％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为85％)。实施例3
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.22g(115mmol)巴豆醛和9.22g(55.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，然后加入677mg(5.55mmol)高氯酸钠。然后将混合物回流加热18小时，同时在内温为110℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到11.2g 2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度98％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为91％)。实施例4
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入10.16g(145mmol)巴豆醛和10.09g(60.4mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)，然后将混合物回流加热15小时，同时在内温为110℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到9.11g 2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度90％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为60％)。实施例5
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.40g(100mmol)惕各醛(顺式-2-甲基-2-丁烯醛)和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，然后将混合物回流加热3小时，同时在内温为110℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到10.5g具有下述性质的2-苯磺酰基-5-甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为88％)。熔点：117℃-118℃
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.40(s,3H),7.52-7.60(m,3H),7.70(dd,1H,J=1.8Hz,8.6Hz),8.03-8.07(m,2H),8.09(d,1H,J=8.6Hz),8.50(d,1H,J=1.8Hz)实施例6
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.20g(115mmol)巴豆醛和9.55g(57.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.33g(5.78mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热3小时，同时在内温为110℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到11.3g 2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为89％)。实施例7
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.20g(115mmol)巴豆醛和9.55g(57.2mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的二异丙醚(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.33g(5.78mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热20小时，同时在内温为83℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml异丙醚洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到11.9g 2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为94％)。实施例8
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.40g(100mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的丁醇(15ml)和1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热4小时，同时在内温为118℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到9.81g 2-苯磺酰基-5-甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为83％)。实施例9
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入8.07g(113mmol)巴豆醛和9.69g(58.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.45g(5.80mmol)三丁基磷酸酯。然后将混合物回流加热4小时，同时在内温为116℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到11.3g 2-苯磺酰基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为88％)。实施例10
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入9.00g(107mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入0.30g(4.85mmol)硼酸。然后将混合物回流加热4小时，同时在内温为119℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到11.1g 2-苯磺酰基-5-甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为94％)。实施例11
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入4.29g(51.1mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热6小时，同时在内温为119℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到10.5g 2-苯磺酰基5-甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为89％)。实施例12
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入9.00g(107mmol)异戊烯醛(3-甲基-2-丁烯醛)和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入0.30g(4.85mmol)硼酸。然后将混合物回流加热3小时，同时在内温为119℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到8.50g 2-苯磺酰基-4-甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为72％)。熔点：128℃-129℃
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.47(s,3H),7.25(dd,1H,J=1.6Hz,4.8Hz),7.53-7.62(m,3H),8.04-8.08(m,2H),8.10(d,1H,J=1.6Hz),8.52(d,1H,J=4.8Hz)实施例13
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入9.00g(107mmol)惕各醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入0.57g(2.48mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热7小时，同时在内温为119℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到8.50g 2-苯磺酰基5-甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为72％)。实施例14
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入9.80g(100mmol)异亚丙基丙酮(4-甲基-3-戊烯-2-酮)和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热10小时，同时在内温为116℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到6.14g具有下述性质的2-苯磺酰基-4,6-二甲基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为49％)。熔点：106℃-107℃
1H-NMR光谱(270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.41(s,3H),2.50(s,3H),7.09(s,1H),7.49-7.62(m,3H),7.83(s,1H),8.08(m,2H)实施例15
首先，在与实施例1相同的反应容器中加入11.2g(107mmol)2-氯-2-丁烯醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(1.5ml)，再加入1.30g(5.65mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热7小时，同时在内温为121℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到8.87g具有下述性质的2-苯磺酰基5-氯吡啶无色结晶(纯度98％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为69％)。熔点：154℃-155℃
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:7.50-7.68(m,4H),7.89(dd,1H,J=2.3Hz,8.0Hz),8.02-8.09(m,1H),8.16(d,1H,J=8.0Hz),8.60(d,1H,J=2.3Hz)实施例16
首先，在配备有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈瓶(500ml体积)中加入磷酰氯(100ml,164.5g,1.07mol)并冷却至0℃。用1小时时间滴加120mlN,N-二甲基甲酰胺，同时进行搅拌。搅拌混合物2小时，同时使内温保持0℃，然后用1小时时间在混合物中滴加100ml(85.3g,0.99mol)3-戊酮。滴加完成后将混合物的内温提高到室温并进一步搅拌2小时。然后把混合物滴加到500g冰中。由混合物中分离出有机层，水层用200ml乙酸乙酯萃取二次，合并萃取液和上述有机层，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到3-氯-2-甲基2-戊烯醛(131.2g，产率大约为100％)。
然后，在与实施例1相同的反应容器中加入13.25g(100mmol)上文得到的3-氯-2-甲基-2-戊烯醛和8.35g(50.0mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(15ml)和丁醇(0.7ml)，再加入1.15g(5.00mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热4小时，同时在内温为122℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，在冰浴中冷却得到的浓缩液直至沉淀出结晶。用玻璃漏斗过滤出结晶，用冷却至5℃或更低温度的10ml甲苯洗涤。然后，在真空中干燥结晶2小时，得到13.09g具有下述性质的2-苯磺酰基-4-氯-3,5-二甲基吡啶浅黄色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为93％)。熔点：91℃-92℃
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.38(s,3H),2.79(s,3H),7.53-7.68(m,3H),7.97-8.00(m,2H)。8.20(s,1H)实施例17
首先，在配备有温度计、磁力搅拌器、Dean-Stank分水器型的蒸馏接收器和冷凝器的三颈瓶(25ml体积)中加入0.96g(6.00mmol)3-甲基1-苯基-2-丁烯-1-酮和0.84g(5.00mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(5ml)和丁醇(0.5ml)，再加入0.12g(0.50mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热8小时，同时在内温为112℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，得到粗制的目的产物。将粗制的目的产物用5ml乙酸乙酯重结晶得到0.42g具有下述性质的2-苯磺酰基-4-甲基-6-苯基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为28％)。熔点：170℃-171℃
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.54(s,3H),7.42-7.46(m,3H),7.51-7.61(m,3H),7.67(s,1H),7.90-7.95(m,3H),8.14(dd,2H,J=1.7Hz,8.4Hz)实施例18
首先，在配备有温度计、磁力搅拌器、Dean-Stark分水器型的蒸馏接收器和冷凝器的三颈瓶(25ml体积)中加入0.93g(6.36mmol)3-苯基2-丁烯醛(brutenal)和0.99g(5.91mmol)苯磺酰基氰化物，加入作为溶剂的甲苯(5ml)和丁醇(0.5ml)，再加入0.14g(0.59mmol)三丁基硼酸酯。然后将混合物回流加热2小时，同时在内温为112℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，得到粗制的目的产物。将粗制的目的产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/4)，得到1.20g具有下述性质的2-苯磺酰基-4-苯基吡啶无色结晶(纯度99％，以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为71％)。熔点：145℃-146℃
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:7.49-
7.70(m,9H),8.11(m,2H),8.43(d,1H,J=2.0Hz),8.69(d,1H,
J=5.0Hz)实施例19
首先，在烧瓶(5ml体积)中加入106mg(纯度84％,0.72mmol)亚环己基乙醛、120mg(0.72mmol)苯磺酰基氰化物、17mg(0.72mmol)三丁基硼酸酯、11mg(0.14mmol)1-丁醇和作为脱水剂的分子筛4A(310mg)。加入作为溶剂的甲苯(1.5ml)，将混合物在内温为110℃加热14小时。溶液冷却至室温后，过滤出分子筛，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，得到粗制的目的产物。将粗制的目的产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/3)，得到31mg具有下述性质的1-苯磺酰基-5,6,7,8-四氢异喹啉黄色结晶(以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为16％)。熔点：109℃-112℃
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:1.80-
1.86(m,4H),2.80-2.84(m,2H),3.26-3.31(m,2H),7.10(d,
1H,J=4.7Hz),7.55-7.64(m,3H),7.97-8.01(m,2H),8.17(d,
1H,J=4.7Hz)实施例20
首先，在配备有温度计、磁力搅拌器、Dean-Stark分水器型的蒸馏接收器和冷凝器的三颈瓶(100ml体积)中加入5.0g(39.6mmol)4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛、7.05g(39.6mmol)苯磺酰基氰化物、0.91g(4.0mmol)三丁基硼酸酯和1-丁醇(0.59g,7.9mmol)，加入作为溶剂的甲苯(20ml)，然后将混合物回流加热22小时，同时在内温为108℃的氮气氛中进行搅拌，分离并除去生成的水。将溶液冷却至室温后，减压蒸发除去低沸点的组分如溶剂等，得到粗制的目的产物。将粗制的目的产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/3)，得到2.62g具有下述性质的3-乙酰氧基-2-苯磺酰基-5-甲基吡啶，为棕色油状物质(以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为24％)。
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.40(s,3H),2.42(s,3H),7.36(d,1H,J=1.0Hz),7.50-7.65(m,3H),8.00-8.03(m,2H),8.33(d,1H,J=1.0Hz)
由上述实施例清楚地看出，按照本发明可在缓和条件下有效地以高产率工业化生产2-磺酰基吡啶衍生物。参考实施例1
首先，在配备有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈瓶(300ml体积)中加入18.00g(100mmol)2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、16.83g(300mmol)氢氧化钾、75ml乙醇和50ml水，将其冷却至5℃。然后，用30分钟时间在此溶液中滴加15.00g(105mmol)碘甲烷，同时使内温保持在10℃或更低。然后，在10℃或更低的温度下搅拌此溶液2小时。反应溶液用2N盐酸水溶液中和，减压蒸发除去乙醇，沉淀出无色固体。过滤和减压干燥此固体得到19.19g 2-甲硫基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(产率98.9％)。参考实施例2
首先，在配备有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈瓶(300ml体积)中加入43.11g(50.1mmol)3-戊酮、43.11g(1.35mmol)甲醇和、0.43g(2.26mmol)对甲苯磺酸一水合物，将其冷却至5℃。然后，用90分钟时间，在此溶液中滴加63.03g(525mmol)原乙酸三甲酯，同时使内温保持在10℃或更低。然后，将反应温度提高到室温，并搅拌反应昆合物2小时。反应溶液用1.0g(4.63mmol)25％甲醇钠/甲醇溶液中和，然后减压蒸发得到59.34g 3.3-二甲氧基戊烷(沸点：55-57℃/50托，产率大约为100％)。
然后，在配备有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈瓶(300ml体积)中加入150.58g(2.06mol)N,N-二甲基甲酰胺，先向其中滴加77ml(0.83mol)磷酰氯，同时使温度保持在20℃，再向其中滴加50.00g(0.38mol)上文得到的3,3-二甲氧基戊烷，同时使温度保持在30℃或更低。滴加完成后，在40℃搅拌混合物30分钟并冷却至室温，然后再向其中滴加1500ml 15％碳酸氢钠水溶液，同时使内温保持在10℃或更低，然后，在室温搅拌1小时。用500ml乙酸乙酯萃取此混合物三次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得到粗制的目的产物。将此粗制的产物再减压蒸馏得到29.32g(E,Z)-3-甲氧基-2-甲基-2-戊醛(沸点：75-80℃/12托，以3,3-二甲氧基戊烷为基础计算产率为61.2％)。
然后，在配备有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈瓶(300ml体积)中加入18.16g(141.9mmol)上文得到的(E,Z)-3-甲氧基-2-甲基-2-戊醛、44.55g(436.8mmol)乙酸酐、3.61g(44.0mmol)乙酸钠和1.80g(14.7mmol)N,N-二甲氨基吡啶，混合物在90℃搅拌7小时。将反应溶液滴加到600ml 9％碳酸氢钠水溶液中进行中和，用200ml乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂和进一步减压蒸馏得到的浓缩夜，得到14.40g 1-乙酰氧基-3-甲氧基-2-甲基-1,3-戊二烯(沸点：36℃/0.15托，以(E,Z)-3-甲氧基-2-甲基-2-戊醛为基础计算产率为59.7％)。参考实施例3
首先，在配备有温度计、机械搅拌器和滴液漏斗的三颈瓶(50ml体积)中加入10.0g(58.8mmol)参考实施例2得到的1-乙酰氧基-3-甲氧基-2-甲基-1,3-戊二烯、9.82g(100mmol)苯磺酰基氰化物和0.1g氢醌，混合物在110℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，减压除去溶剂，得到的浓缩液用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂：乙酸乙酯/己烷=1/3)，得到7.77g具有下述性质的2-苯磺酰基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶(以苯磺酰基氰化物为基础计算产率为47.8％)。
1H-NMR光谱    (270MHz,CDCl3,TMS,ppm),δ:2.27(s,3H),2.62(s,3H),3.78(s,3H),7.55(dd,2H,J=6.9Hz,7.4Hz),7.63(dd,2H,J=6.9Hz,7.4Hz),7.99(d,2H,J=7.4Hz),8.20(s,1H)实施例21
首先，在氮气氛中，于配备有温度计和磁力搅拌器的三颈瓶(50ml体积)中加入0.970(5mmol)参考实施例1得到的2-甲硫基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、1.12g(10mmol)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和5ml作为溶剂的四氢呋喃，冷却至0℃。然后在混合物中滴加6.1ml正丁基锂(1.66mol/l,10.1mmol)的己烷溶液，同时使内温保持在5℃或更低。混合物于5℃搅拌1小时，然后冷却至-40℃。在混合物中滴加1.41g(5mmol)实施例16得到的2-苯磺酰基-4-氯-3,5-二甲基吡啶，同时使内温保持在-40℃或更低。滴加完成后，混合物在内温为-40℃的情况下搅拌1小时，并加入10ml水。由混合物中分离出有机层，水层用10ml乙酸乙酯萃取二次。合并萃取液和上述有机层，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂后得到1.39g具有下述性质的5-甲氧基-2-{[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(产率为92％)。
1H-NMR光谱(270MHz,DMSO-d6,TMS,ppm),δ:2.31(s,3H),2.44(s,3H),3.77(s,3H),4.71(s,2H),6.74(dd,1H,J=2.5Hz,8.9Hz),6.96(bs,1H),7.33(d,1H,J=8.9Hz),8.27(s,1H),12.40(bs,1H)实施例22
首先，于配备有温度计、磁力搅拌器和冷凝管的三颈瓶(30ml体积)中加入277mg(0.92mmol)实施例21得到的5-甲氧基-2-{[(4-氯-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和1.00g(5.20mmol)28％甲醇钠的甲醇溶液，搅拌混合物10小时，同时缓慢地回流。然后，混合物用稀盐酸中和，向其中加入乙酸乙酯(10ml)，分离出有机层，水层用10ml乙酸乙酯萃取二次，将萃取液和上述有机层合并和用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后得到232mg具有下述性质的5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(产率85％)。
1H-NMR光谱(270MHz,DMSO-d6,TMS,ppm),δ:2.26(s,3H),2.42(s,3H),3.59(s,3H),3.77(s,3H),4.62(s,2H),6.70(dd,1H,J=3.0Hz,8.9Hz),6.90(bs,1H),7.27(d,1H,J=8.9Hz),8.07(s,1H),12.30(bs,1H)实施例23
首先，在氮气氛中，于配备有温度计和磁力搅拌器的三颈瓶(50ml体积)中加入0.582(3.0mmol)参考实施例1得到的5-甲氧基-2-甲硫基-1H-苯并咪唑、0.672g(6.0mmol)1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷和20ml作为溶剂的四氢呋喃，冷却至60℃。然后，在混合物中滴加6.2ml仲丁基锂(1.01mol/l,6.3mmol)的环己烷溶液，同时使内温保持在-50℃或更低。混合物于-50℃搅拌1小时，然后在混合物中滴加0.831g(3.0mmol)参考实施例3制备的2-苯磺酰基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶的四氢呋喃(THF)(5ml)溶液，同时使内温保持在-50℃或更低。混合物在-50℃搅拌30分钟后，加入10ml水。由混合物中分离出有机层，水层用20ml乙酸乙酯萃取二次。合并萃取液和上述有机层，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂后得到0.924g 5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑(产率为94％)。
由上述实施例清楚地看出，按照本发明可以较短的工艺流程有效地生产2-{[(2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑，该化合物可用作合成2-{[(2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑衍生物的中间体。
日本专利申请公开号10-12554,10-323653和10-323654的权利要求书和说明书的全部内容都被引用作为参考。

Claims (8)

1．下式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物的生产方法：
Figure A9910271200021
(Ⅲ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R7和R3是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，以及R2和R3或R3和R4可一起表示-(CH)n-基团，n是3或4，以及R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，该方法包括：
使下述通式(Ⅰ)表示的α,β-不饱和羰基化合物：
Figure A9910271200022
式中，R1、R2、R3或R4如上文定义，与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应
R5SO2CN    (Ⅱ)式中，R5如上文定义，得到通式(Ⅲ)表示的2-磺酰基吡啶衍生物。
2．生产2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物(Ⅶ)的方法：
Figure A9910271200031
  (Ⅶ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，R6是烷基基团，X是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，该方法包括：
使下述通式(I-1)表示的卤代-α,β-不饱和羰基化合物：式中，R1、R2和R4如上文定义，和R31是卤原子，与下述通式(Ⅱ)表示的磺酰基氰化物反应
R5SO2CN(Ⅱ)式中，R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，得到通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物(Ⅲ-1)式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义，在有机锂化合物存在下，使得到的通式(Ⅲ-1)的衍生物与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应
Figure A9910271200041
 (Ⅳ)式中，X如上文定义，得到通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
Figure A9910271200042
式中，R1、R2、R31、R4和X如上文定义，
使得到的通式(Ⅴ)衍生物与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应
R6OM    (Ⅵ)式中，R6如上文定义，以及M是碱金属或碱土金属，得到通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物。
3．生产下述通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法
Figure A9910271200043
式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R31是卤原子，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，X是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，该方法包括：
在有机锂化合物存在下，使下述通式(Ⅲ-1)表示的4-卤代-2-磺酰基吡啶衍生物
Figure A9910271200051
  (Ⅲ-1)式中，R1、R2、R31、R4和R5如上文定义，与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应
Figure A9910271200052
  (Ⅳ)式中，X如上文定义，得到通式(Ⅴ)表示的衍生物。
4．下式(Ⅲ-1a)表示的4-氯-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物：
Figure A9910271200053
  (Ⅲ-1a)式中，R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团。
5．生产通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法  (Ⅶ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，R6是烷基基团，X是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，该方法包括：
使通式(Ⅴ)表示的2-{[(4-卤代-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物
Figure A9910271200062
式中，R1、R2、R4和X如上文定义，R31是卤原子，与通式(Ⅵ)表示的金属烷醇盐进行反应
R6OM    (Ⅵ)式中，R6如上文定义，和M是碱金属或碱土金属，得到通式(Ⅶ)的衍生物。
6．下述通式(Ⅴ-1)表示的2-{[4-氯-3,5-甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物  (Ⅴ-1)式中，X是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团。
7．生产通式(Ⅶ)表示的2-{[(4-烷氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑衍生物的方法  (Ⅶ)式中，R1是氢原子或可被取代的烷基或芳基基团，R2是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基或芳基基团，R4是氢原子、卤原子、烷氧基、烷硫基、氰基、酰氧基、烷氧羰基、可被取代的保护氨基、或可被取代的烷基或芳基基团，R6是烷基基团，X是氢原子、卤原子、或可被取代的烷基、链烯基、芳基、芳烷基或烷氧基基团，该方法包括：
在有机锂化合物存在下，使下述通式(Ⅷ)表示的4-烷氧基-2-磺酰基吡啶衍生物
Figure A9910271200073
  (Ⅷ)式中，R1、R2、R4和R6如上文定义，和R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团，与通式(Ⅳ)表示的2-甲硫基-1H-苯并咪唑衍生物进行反应  (Ⅳ)式中，X如上文定义，得到通式(Ⅶ)表示的衍生物。
8．下式(Ⅷ-1)表示的4-甲氧基-3,5-二甲基-2-磺酰基吡啶衍生物：
Figure A9910271200082
  (Ⅷ-1)式中，R5是可被取代的烷基、环烷基、芳基或芳烷基基团。
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