CN1220262A - 7－苯基－1,4－安定衍生物、其制备方法和含有该化合物的药品 - Google Patents

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Abstract

本文公开了通式Ⅰ的具有神经激肽拮抗活性的化合物及其生理可接受的盐,其中R1－R7、A和B如权利要求书中所定义。此外,本发明还公开了该化合物的制备方法。

Description

7-苯基-1,4-安定衍生物、 其制备方法和含有该化合物的药品
本发明涉及新的7-苯基-1-苯甲酰基-1,4-安定(diazepan)衍生物及其盐，它们在4-位上由带有一个N-苯基烷基-氨基烷基取代基或者一个N-苯基烷基-氨基烷基氨基取代基的羰基所取代，本发明还涉及含有该化合物的药物制品和中间产物以及这些化合物的制备方法。
欧洲专利申请公开0665442公开了具有快速激肽(Tachykinin)和神经激肽受体拮抗作用的1,4-双取代的哌嗪。
神经激肽是同其所属受体一样在人体中广泛散布并在胃肠道、心血管范围和ZNS范围所发现的神经肽。它是具有跨领域作用谱的神经递质，并在疼痛发生、发炎过程、血管扩张和平滑肌群收缩、特别是在胃肠道范围的平滑肌群收缩中起作用。神经激肽受体拮抗药是能够与神经激肽受体结合并由此抑制神经激肽引发的过程的药物活性物质。
本发明的任务在于，开发新的在治疗胃肠道功能紊乱和发炎时具有有利的作用特性和良好的耐受性的神经激肽受体拮抗活性物质。
现已发现，本发明在4-位上由带有一个N-苯基烷基-氨基烷基取代基或者一个N-苯基烷基-氨基烷基氨基取代基的羰基所取代的7-苯基-1-苯甲酰基-1,4-安定衍生物具有神经激肽受体拮抗作用，可以用于治疗和预防由结合在神经激肽或快速激肽受体上的物质引发的病理现象，其特点是其活性组分对内脏疼痛过敏性和胃肠范围，特别是下部肠道范围的功能性紊乱具有出色的药理作用特性。
因此，本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的酸加成盐
(见通式Ⅰ)
其中
R1表示氢或低级烷基，
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R3表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或
R2和R3共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R6表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
R7表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
A表示-(CH2)n-基团，其中n为整数1至3，或者表示-NH-(CH2)m-基团，其中m为整数2至3，
B表示一个必要时由低级烷基取代的1至3个碳原子的亚烷基链。
如果式Ⅰ化合物中取代基表示或者含有低级烷基，则该低级烷基可为分支或不分支的，优选含有1至4个碳原子，特别优选甲基。
取代基R2和R3可以相互独立地优选氢或低级烷氧基，特别是甲氧基。如果取代基R2和/或R3表示低级烷氧基，则带有取代基R2和R3的苯环优选由低级烷氧基取代一次，该取代基尤其可以位于苯环的2位上。如果取代基R2和/或R3表示卤素，则特别优选氯或氟，尤其是氟。
如果取代基R4和/或R5表示卤素，则优选氟。R4和R5优选表示氢。
取代基R6和R7优选相互独立地表示三氟甲基。如果取代基R6和/或R7表示低级烷基，则其优选为甲基。如果取代基R6和/或R7表示卤素，则其优选为氯。
A可以优选为一个-(CH2)n-基团。n优选为数字3。
亚烷基链B优选为未取代的，优选表示亚甲基。
本发明通式Ⅰ的化合物可以由如下方法得到：
a)为了制备通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅱa的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，并随后断开可能的氨基保护基团R101，
(见通式Ⅱa)
其中R2、R3、R4、R5、A和B含义同上，R101表示低级烷基或者一个氨基保护基团，
(见通式Ⅲ)
其中R6和R7含义同上，或者
b)为了制备通式Ⅰa的化合物，
(见通式Ⅰa)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和n含义同上，
使通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物反应，并随后断开可能的氨基保护基团R101，
(见通式Ⅳ)
其中R4、R5、R6和R7含义同上，
(见通式Ⅴ)
其中R101、R2、R3、B和n含义同上，或者
c)为了制备通式Ⅰb的化合物，
(见通式Ⅰb)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和m含义同上，
使通式Ⅳ的化合物与通式Ⅵ的化合物反应，并随后断开可能的氨基保护基团R101，
(见通式Ⅵ)
其中R101、R2、R3、B和m含义同上，或者
d)为了制备通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅷ的化合物与通式Ⅸa的化合物反应，
(见通式Ⅷ)
其中R4、R5、R6、R7和A含义同上，X表示一个可断开的离去基团，
(见通式Ⅸa)
其中R1和R2、R3和B含义同上，或者
e)为了制备通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅹ的化合物与通式Ⅺa的化合物在还原性烷基化条件下反应，或者与通式Ⅺb的化合物进行烷基化反应，
(见通式Ⅹ)
其中R1、R4、R5、R6、R7和A含义同上，
(见通式Ⅺa)
其中R2和R3含义同上，B1表示一个键或者一个必要时由低级烷基取代的1至2个碳原子的亚烷基链，
(见通式Ⅺb)
其中R2、R3、B1和X含义同上，
必要时使得到的R1为氢的通式Ⅰ化合物烷基化成R1为低级烷基的通式Ⅰ化合物，并在必要时使得到的通式Ⅰ的化合物转化成其酸加成盐或者酸加成盐转化成游离通式Ⅰ化合物。
通式Ⅰ的化合物可以公知的方式按照方法a)通过式Ⅱa的化合物与式Ⅲ的化合物反应，由常见的氨基酰基化方法形成酰胺基团，并在必要时随后断开可能的氨基保护基团R101得到。作为酰基化剂可以使用式Ⅲ的酸或其可反应的衍生物。作为可反应的衍生物可以特别考虑混合的酸酐和酰卤。例如可以使用式Ⅲ酸的酰氯或酰溴，或者式Ⅲ酸与氯甲酸或者与有机磺酸例如低级烷磺酸如甲磺酸或者与芳族磺酸例如苯磺酸或者由低级烷基或卤素取代的苯磺酸例如甲苯磺酸或溴苯磺酸的混合酯。酰基化可以在一种在反应条件下呈惰性的有机溶剂中，优选在-20℃至室温下进行。作为溶剂特别适合的是芳族烃如苯或甲苯、脂族醚如二乙醚、四氢呋喃(下面称为THF)或二噁烷、部分卤化的低级烃如二氯甲烷或者这些溶剂的混合物。
尤其是使用式Ⅲ酸的酰基卤作为酰基化剂时，酰基化宜在一种可与酸结合的试剂存在下进行。作为可与酸结合的试剂，适合的有在反应混合物中溶解的非亲核碱如有机叔氮碱，例如含氮的N-烷基化杂环化合物如N-低级烷基-吗啉或N-低级烷基-哌啶或者低级烷基叔胺和吡啶，例如三乙胺、三丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-二乙基氨基吡啶或4-吡咯烷酮吡啶。过量使用的有机碱可以同时用作溶剂。
如果使用式Ⅲ的酸作为酰基化剂，式Ⅱa的胺与式Ⅲ酸的反应最好在一种在肽化学中用于形成酰胺的公知偶合试剂存在下进行。偶合试剂通过与酸反应形成一个活性的酸衍生物而促进游离酸形成酰胺，这种试剂的例子尤其是：烷基碳化二亚胺，例如环烷基碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-[(二甲基氨基)-丙基]-碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、羰基二咪唑和N-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，特别是卤化物或甲苯磺酸盐。在耦合剂存在下的反应可以在-30至+50℃温度下，在溶剂如卤代烃和/或芳香溶剂如必要时取代的苯存在下，必要时在一种可与酸结合的有机化合物例如上述非亲核氮碱存在下进行。
可以以公知的方式按照方法b)制备式Ⅰa的化合物，即通过式Ⅳ的化合物与式Ⅴ的羧酸在上述方法a)中式Ⅱa的化合物与式Ⅲ的化合物反应的条件下反应。
式Ⅰb的化合物可以按照方法c)制备，即使式Ⅳ的化合物与式Ⅵ的异氰酸酯按照公知的方式反应。式Ⅵ的化合物例如可以由式Ⅶ的胺
(见式Ⅶ)
(式中R101、R2、R3、B和m含义同上)以公知的方式通过与合适的活性羰基化合物反应得到。适合作为活性羰基化合物的有例如碳酰氯或者碳酰氯类的活性物质如双-(三氯甲基)-碳酸酯(三光气)、氯甲酸三氯甲酯(双光气)或者羰基二咪唑。式Ⅰb的化合物优选通过以下方式制备：首先由式Ⅶ的胺制备式Ⅵ的异氰酸酯，然后在原位直接与式Ⅳ的化合物反应。反应序列可以作为一釜反应在一种极性非质子传递溶剂如部分卤化的低级烃例如二氯甲烷中，在-20至室温的温度下，优选0℃至室温下进行。优选向反应混合物加入一种可与酸结合的试剂。作为可与酸结合的试剂，合适的是对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所提到的试剂。
式Ⅵ的异氰酸酯也可以由式Ⅴ的羧酸或其活性衍生物在库尔提斯降解条件下制备。例如可以使按照常见方法得到的式Ⅴ羧酸的活性衍生物如其酯、酸酐或酰卤通过与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应并接着以公知的方式加热而转化成相应的异氰酸酯。同样，式Ⅴ的酸可以通过与二苯基磷酰基叠氮化物或者一种类似作用的试剂反应，以得到式Ⅵ异氰酸酯。也可以优选使该反应序列作为一步釜在一种在反应条件下为惰性的极性非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺(下面缩写为DMF)、二甲基亚枫(下面缩写为DMSO)或者一种脂族醚如THF或二噁烷存在下进行。可以优选首先在10至40℃温度下向反应混合物加入一种可与酸结合的试剂，接着加热到80至120℃，优选100℃，使其反应完全。作为可与酸结合的试剂可以使用对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的试剂。
式Ⅰ的化合物也可以按照方法d)以以下方式得到：使式Ⅷ的化合物与式Ⅸa的化合物在亲核取代反应常见的条件下以公知的方式反应。适合作为式Ⅷ化合物中的可断裂的离去基团X的有卤素，特别是氯、溴和碘，或者一种有机磺酸残基，例如低级烷磺酸残基如甲磺酸残基，或者芳香族磺酸如苯磺酸残基，或者由低级烷基或卤素取代的苯磺酸如甲苯磺酸残基。反应可以在一种极性非质子传递溶剂如DMF、DMSO或者乙腈存在下在-20至100℃，优选60至90℃温度下，并且在使用可与酸结合的试剂的条件下进行。作为可与酸结合的试剂可以使用对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的试剂。
制备式Ⅰ化合物的另一种可能是使式Ⅹ的化合物与式Ⅺa或Ⅺb的化合物按照方法e)烷基化。如果使用式Ⅺa的化合物，反应可以以对于胺还原性烷基化常见的方式进行。其中必须选择还原剂和还原条件，使得分子中存在的酰胺-羰基基团不受进攻。例如，反应可以在一种催化加氢条件下进行。催化加氢可以在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂如一种低级脂族醚例如THF或二乙醚、一种低级醇例如甲醇或乙醇或者在这些溶剂的化合物存在下，在一种加氢催化剂存在下进行。作为加氢催化剂优选使用金属催化剂如阮内镍催化剂。反应通常在室温下进行。加氢所需的氢气压力可以为常压至5巴，优选2至4巴氢压。
如果使用式Ⅺb的化合物，则反应在亲核取代反应常见的条件下进行。例如选择上述对于式Ⅷ化合物与式Ⅸa化合物按照方法d)反应所说明的条件。
如果在式Ⅰ化合物或其中间产物的制备中通过氨基保护基团保护游离的氨基基团，本发明可以考虑例如肽化学公知的氨基保护基团，它们可以以公知的方式导入，并可以重新解离。合适的保护基团例如已由J.A.W.McOmie“有机化学保护基团”(“Protective Groups in OrganicChemistry”)，Plenum Press 1973或T.W.Green und P.G.M.Wuts“有机合成保护基团”(“Protective Groups in Organic Synthesis”),Wileyand Sons 1991所公开。
优选使用在酸性和碱性介质中基本稳定的基团作为氨基保护基团R101，它们可以在氢解条件下重新断开。保护基团的断开可以在以下条件下进行，即使得在分子中可能存在的、所需的、必要时在苯环上被取代的苯基低级烷基氨基基团保持不变。作为氨基保护基团R101适合的例如有苯基低级烷氧基羰基基团，优选苄氧基羰基基团。它可以以公知的方式例如通过催化加氢断开，以便得到R1为氢的式Ⅰ化合物。该反应可以在一种在反应条件下为惰性的有机溶剂如一种低级脂族醚例如THF或二乙醚、一种低级醇例如甲醇或乙醇、或者有机酸例如低级脂族羧酸如乙酸，或者在这些溶剂的混合物存在下，在一种加氢催化剂存在下进行。作为加氢催化剂合适的有贵金属催化剂例如载于活性碳上的钯。反应优选在室温下进行。适合于加氢的氢气压力为3至7巴，优选4至6巴。
R1为氢的式Ⅰ化合物需要时可以按照氨基烷基化公知的方式转化成R1为低级烷基的式Ⅰ化合物。为此例如可以使式Ⅰ化合物通过与低级脂族醛如甲醛在上述对于式Ⅹ化合物与式Ⅺa化合物反应所说明的条件下反应而还原性烷基化。烷基化的另一种可能是使R1为氢的式Ⅰ化合物与低级脂族烷基卤化物如烷基溴或烷基碘反应，优选与甲基碘，烷基硫酸酯或烷基磺酸酯按照上述对于式Ⅷ化合物与式Ⅸa化合物反应所说明的方法反应。作为可与酸结合的试剂合适的是上述对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的可与酸结合的试剂。
作为式Ⅰ化合物生理可以接受的盐可以考虑与无机酸例如硫酸、磷酸或氢卤酸的盐，优选与氢氯酸的盐，或者与有机酸例如低级脂族一、二、三羧酸如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸的盐，或者与磺酸例如低级烷基磺酸如甲磺酸的盐，或者必要时在苯环上通过卤素或低级烷基取代的苯磺酸如对甲苯磺酸的盐。
式Ⅰ化合物可以以公知的方式从反应混合物中分离并提纯。酸加成盐可以以常见的方式转化成游离碱，而它们在需要时可以以常见的方式转化成药理学可以接受的酸加成盐。
式Ⅰ化合物含有一个手性碳原子，即在1,4-安定骨架的7位上带有由R4和R5取代的苯环的碳原子。如果B表示由低级烷基一或多次取代的亚烷基链，则可能出现至少另一个手性中心。因此，式Ⅰ化合物具有几种立体异构体形式。本发明不仅包括旋光异构体混合物，而且也包括异构体纯的式Ⅰ化合物。
如果在合成式Ⅰ化合物时使用式Ⅱa、Ⅳ、Ⅷ或Ⅹ原料化合物的旋光异构体混合物，则得到旋光异构体混合物形式的式Ⅰ化合物。由立体化学一致的原料化合物也可以得到立体化学一致的式Ⅰ化合物。由旋光异构体混合物可以公知的方式得到立体化学一致的式Ⅰ化合物，例如可以通过色谱分离法或者通过分级结晶分离式Ⅰ的非对映异构体，式Ⅰ的对映体可以例如通过在手性分离材料上进行的色谱分离得到。
式Ⅱ化合物
(见式Ⅱ)
(式中R2、R3、R4、R5、A和B含义同上，R102表示氢、低级烷基或氨基保护基团)是新的化合物，是制备有价值的药物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中间产物。式Ⅱ化合物可以公知的方式得到。
A表示一个-(CH2)n-基团(其中n含义同上)的式Ⅱa的化合物可以通过式Ⅴ的羧酸或其活性衍生物与通式Ⅻa的化合物例如按照上述对于式Ⅱa的胺用式Ⅲ的羧酸进行酰基化反应所说明的方法反应得到。
(见式Ⅻa)
式中，R4和R5含义同上。
A表示一个-NH-(CH2)m-基团(其中m含义同上)的式Ⅱa的化合物可以通过以下方法得到：使式Ⅵ的化合物与通式Ⅻb的化合物
(见式Ⅻb)
(式中，R4和R5含义同上，R901表示一个氨基保护基团)例如按照上述对于式Ⅳ的化合物与式Ⅵ的化合物反应所说明的方法反应，接着断开保护基团R901。作为保护基团R901适合的是在酸性介质中例如可通过添加对甲苯磺酸、三氟乙酸或者气体或含水溶解的盐酸选择性断裂的基团，它们在还原性特别是在氢解和碱性条件下基本上是稳定的。这里包括例如三苯基甲基-(=三苯甲基)基团以及带支链的低级烷氧基羰基基团如叔丁氧基羰基基团。优选使用叔丁氧基羰基基团(下面缩写为BOC-基团)作为氨基保护基团R901。
式Ⅱa的中间产物也可以通过通式ⅩⅢ的化合物
(见式ⅩⅢ)
(式中R4、R5、A和X含义同上，R902表示氨基保护基团)与通式Ⅸb的化合物
(见式Ⅸb)
(式中R101、R2、R3和B含义同上)按照上述对于式Ⅷ化合物与式Ⅸa的胺的反应所说明的方法反应，并随后断开氨基保护基团R902得到。作为氨基保护基团R902优选可以通过催化加氢重新断开的氨基保护基团。这里的加氢催化剂例如为贵金属催化剂如载于活性炭上的钯或载于活性炭上的氢氧化钯。R902优选为苄基。需要时可以由R101为氨基保护基团的式Ⅱa化合物按照公知的方法断开氨基保护基团，以便释放-NH-基团，由此得到R1为氢的式Ⅱ化合物。R101为氨基保护基团的式Ⅸb化合物表示式Ⅸa的胺受保护的衍生物，可以由R1为氢的式Ⅸa的胺通过公知的方式导入一个保护基团R101得到。Ⅸa的胺是公知的，或者可以按照公知的方法由已知化合物得到。
式Ⅳ的化合物是新的，为制备药物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中间产物。式Ⅳ化合物可以由已知的方法得到。
式Ⅳ的安定衍生物例如可以通过通式ⅩⅣ的安定酮(Diazepanon)衍生物以已知的方式还原得到。
(见式ⅩⅣ)
式中R4、R5、R6和R7含义同上。安定环骨架上所含的羰基的还原可以有选择地进行，其中首先使式ⅩⅣ的化合物与一种烷基化试剂如三低级烷基氧鎓盐例如三乙基氧鎓四氟硼酸盐混合，接着使得到的中间产物与还原剂反应，其中使导入的烷基重新断开。作为还原剂可以使用碱金属硼氢化物如硼氢化钠。与烷基化剂的反应可以在一种非质子传递溶剂如一种部分卤化的低级烃例如二氯甲烷、一种低级烷基氰化物例如乙腈、或者一种二低级烷基醚如二噁烷、THF或二乙醚中进行。反应温度可以为-20至60℃，优选为室温。有利的是分离通过与烷基化剂的反应形成的中间产物，例如通过至少部分蒸发原来的溶剂，接着使其在一种极性质子溶剂如一种低级醇例如甲醇或乙醇中重新溶解。还原步骤合适的温度为-20至60℃，优选在室温下操作。
式Ⅷ化合物是新的，为制备药物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中间产物。式Ⅷ化合物可以由已知的方法得到。
例如可以通过以下方式得到其中A为-(CH2)n-基团(其中n含义同上)的式Ⅷ的化合物：使式Ⅳ的化合物与已知的通式ⅩⅤ的ω-卤代羧酸或其活性衍生物按照上述对于式Ⅲ羧酸与式Ⅱa胺反应所说明的方法反应。
(见式ⅩⅤ)
式中，X和n含义同上。
A为-NH-(CH2)m-基团(其中m含义同上)的式Ⅷ化合物可以以下方式得到：使式Ⅳ的化合物与通式ⅩⅥ的异氰酸酯
(见式ⅩⅥ)
(式中X和m含义同上)按照上述对于式Ⅵ的异氰酸酯与式Ⅳ的胺反应所说明的方法反应。式ⅩⅥ的异氰酸酯是已知的，或者可以按照公知的方法由通式ⅩⅦ的相应的胺
(见式ⅩⅦ)
(式中X和m含义同上)得到。例如可以使式ⅩⅦ的胺按照上述对于式Ⅶ的胺转化成式Ⅵ的异氰酸酯的反应所说明的方法转化成式ⅩⅥ的异氰酸酯。
式Ⅹ的化合物是新的，为制备药物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中间产物。式Ⅹ的化合物可以由已知的方法得到。
例如可以通过以下方式得到其中A为-(CH2)n-基团(其中n含义同上)的式Ⅹ的化合物：使式Ⅳ的胺与通式ⅩⅧa的羧酸
(见式ⅩⅧa)
(式中n含义同上，R103含义与R901相同)按照上述对于式Ⅱa胺与式Ⅲ羧酸反应所说明的方法反应，接着以公知的方式断开保护基团R103。式ⅩⅧa的酸是氨基保护的ω-氨基羧酸，其不受保护的方式是公知的，并且可以按照公知的方法得到。
A为-(CH2)n-基团(其中n含义同上)的式Ⅹ的化合物也可以以下方式得到：使式Ⅲ的化合物与通式ⅩⅨ的化合物
(见式ⅩⅨ)
(式中R103、R2、R3和n含义同上)反应，接着以公知的方式断开保护基团R103。反应可以按照对于形成酰胺已知的方法进行，例如可以按照上述对于式Ⅱa的化合物与式Ⅲ的化合物反应所说明的方法进行。
A为-NH-(CH2)m-基团(其中m含义同上)的式Ⅹ化合物可以以下方式得到：使式Ⅳ的胺与通式ⅩⅩ的异氰酸酯
(见式ⅩⅩ)
(式中m含义同上，R104含义与R901或者R902相同)按照上述对于式Ⅵ的异氰酸酯与式Ⅳ的胺反应所说明的方法反应，接着以公知的方式断开保护基团R104。式ⅩⅩ的异氰酸酯可以按照上述对于由式Ⅶ的胺制备式Ⅵ的异氰酸酯所说明的方法由通式ⅩⅪ的胺
(见式ⅩⅪ)
(式中R104和m含义同上)得到。式ⅩⅪ的化合物是单重氨基保护的1-ω-二氨基烷烃，其不受保护的方式是公知的，并且其可以按照公知的方法由不受保护的前体化合物得到。例如可以按照以下方式由相应不受保护的二氨基烷烃得到式ⅩⅪ的单重氨基保护的胺：即使一摩尔当量二胺与一摩尔当量导入保护基团所需的试剂反应。
制备式Ⅱa化合物所需的式Ⅴ的羧酸例如可以以胺还原性烷基化已知的方式由式ⅩⅧb的ω-氨基羧酸
(见式ⅩⅧb)
(式中R1和n含义同上)通过与式Ⅺa的醛反应和，如果R1是氢，随后导入氨基保护基团R101得到。例如可以在碱性水溶液如1当量的氢氧化钠水溶液中进行还原性烷基化。添加一种助溶剂如一种水溶性有机溶剂例如一种低级醇如甲醇可能是有利的。反应合适的温度为-10至60℃，优选5℃至室温。作为还原剂可以使用复合氢化物如碱金属硼氢化物，优选硼氢化钠或氰基硼氢化钠。还原性烷基化也可以在氢解条件下进行。氢解可以在上述对于由式Ⅰ化合物氢解断裂氨基保护基团R101所说明的条件下进行。式ⅩⅧb的化合物是已知的，或者可以通过公知的方法由已知化合物得到。
适合用于制备式Ⅵ异氰酸酯的式Ⅶ的胺可以由1-N-氨基保护的通式ⅩⅫ的化合物得到，
(见式ⅩⅫ)
(式中R101、R2、R3、B和m含义同上，R1001含义与R901相同)，以公知的方式由式ⅩⅫ的化合物在保护基团R101不受进攻的条件下选择性地断裂保护基团R1001。例如可以在酸性条件下断裂保护基团R1001。
式ⅩⅫ的化合物可以以下方式得到：使通式ⅩⅩⅢ的酰胺
(见式ⅩⅩⅢ)
(式中R1、R2、R3、R1001、B和m含义同上)还原，接着在R1为氢的化合物中引入一个氨基保护基团R101。可以使用复合碱金属氢化物如氢化铝锂作为还原剂进行还原。作为溶剂合适的是在反应条件下为惰性的有机溶剂如低级脂族醚例如二噁烷、THF或二乙醚。合适的温度范围为-20℃至反应混合物的沸点。优选在室温下进行还原反应。
式ⅩⅩⅢ的酰胺可以通过氨基保护的通式ⅩⅩⅣ的ω-氨基羧酸
(见式ⅩⅩⅣ)
(式中R1001和m含义同上)与式Ⅸa的胺按照形成酰胺已知的方法反应得到。例如可以按照上述对于使Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的方法形成酰胺。通式ⅩⅩⅣ的酸是氨基保护的ω-氨基羧酸，其不受保护的形式是已知的，可以按照公知的方法由不受保护的前体化合物得到。
m表示数字3的式Ⅶ的胺特别可以以以下方法得到：使通式ⅩⅩⅤ的氰化物
(见式ⅩⅩⅤ)
(式中R101、R2、R3和B含义同上)以公知的方式还原。还原可以通过催化加氢完成，其中可以使用金属加氢催化剂如阮内镍作为催化剂。合适的溶剂是在反应条件下为惰性的极性有机溶剂如低级醇，例如甲醇或乙醇。反应通常在室温下进行，压力为1至3巴，优选2巴。为了避免副反应，可以在添加催化剂之前向反应混合物添加足够数量的浓氨水溶液。
式ⅩⅩⅤ的氰化物可以通过式ⅩⅩⅥ的丙烯腈
(见式ⅩⅩⅥ)
与式Ⅸb的胺反应得到。反应可以在适合于进行迈克尔加成反应的已知条件下进行。作为溶剂可以使用在反应条件下为惰性的极性非质子传递溶剂如DMF、DMSO或二氯甲烷。反应温度通常为-20至60℃，优选在室温下进行。为了加快反应，优选在反应混合物中添加一种合适的催化剂。合适的催化剂可以是强碱如季烷基或苯基低级烷基氢氧化铵，例如苄基三甲基氢氧化铵。
式Ⅻa的安定可以已知的方式，例如通过通式ⅩⅩⅦa的安定酮还原得到。
(见式ⅩⅩⅦa)
(式中R4和R5含义同上)。反应可以按照上述对于式ⅩⅩⅢ的酰胺还原所说明的方法进行。
式ⅩⅩⅦa的化合物已由C.H.Hofmann,S.R.Safir，有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)27(1962),3565-3568页所部分地公开，并且可以按照那里所描述的方法或相似方法得到。例如，式ⅩⅩⅦa的安定酮可以通过式ⅩⅩⅧ的二氮杂酮(Diazepinone)按照已知的方式催化加氢得到。
(见式ⅩⅩⅧ)
(式中R4和R5含义同上)。
得到的式ⅩⅩⅦa的安定酮在带有苯基的碳原子上含有一个手性中心。式ⅩⅩⅦa的安定酮制备时通常作为外消旋物得到。式ⅩⅩⅦa化合物的外消旋混合物可以以已知的方式分离成为其旋光异构体，例如通过与合适的旋光活性酸如樟脑-10-磺酸反应并接着通过分级结晶得到的非对映异构体盐而分离成为其旋光活性对映体。
式ⅩⅩⅧ的化合物可以以已知的方式例如通过1,2-乙二胺与通式ⅩⅩⅨ的苯甲酰乙酸乙酯缩合得到。
(见式ⅩⅩⅨ)
(式中R4和R5含义同上)。
式Ⅻb的化合物可以由通式ⅩⅩⅦb的安定酮化合物
(见式ⅩⅩⅦb)
(式中R4、R5和R901含义同上)以已知的方式通过还原得到。还原例如可以按照上述对于式ⅩⅩⅢ酰胺的还原所说明的方法进行。式ⅩⅩⅦb的化合物可以通过在式ⅩⅩⅦa的化合物中导入合适的保护基团得到。
在合成式Ⅱa的中间产物时使用的A为-(CH2)n-基团(其中n含义同上)的式ⅩⅢ的化合物可以以下方式得到：使式通式Ⅻc的化合物
(见式Ⅻc)
(式中R4、R5和R902含义同上)与式ⅩⅤ的羧酸在氨基酰基化常见的条件下反应。酰胺的形成特别可以按照上述对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的方法进行。
A为-NH-(CH2)m-基团(其中m含义同上)的式ⅩⅢ的化合物可以以下方式得到：使通式Ⅻc的胺与式ⅩⅥ的异氰酸酯反应。反应可以按照上述对于式Ⅳ的胺与式Ⅵ的异氰酸酯反应所说明的方法进行。
单重氨基保护的式Ⅻc的安定衍生物可以已知的方式通过通式ⅩⅩⅦc的单重氨基保护的安定酮还原得到。
(见式ⅩⅩⅦc)
(式中R4、R5和R902含义同上)。还原可以类似于上述对于式ⅩⅩⅢ的酰胺还原所说明的方法进行。氨基保护的式ⅩⅩⅦc的安定酮可以通过按已知的方式导入合适的氨基保护基团而由式ⅩⅩⅦa的安定酮得到。
单重氨基保护的式Ⅻc的安定也可以通过选择性脱除仅仅一个氨基保护基团而由通式Ⅻd的双氨基保护的安定得到。
(见式Ⅻd)
(式中R4、R5和R902含义同上，R1101的含义与R902相同)。如果R902和R1102均为苄基，则可仅仅选择性地断开苄基基团R1101，即使式Ⅻd的化合物与一种氯甲酸衍生物例如氯甲酸-1-氯乙酯在一种在反应条件下为惰性的极性非质子传递溶剂如一种低级烷基氰化物例如乙腈、一种部分卤化的低级烷烃例如二氯甲烷、一种二低级烷基醚如THF、二噁烷或二乙醚或者其它的非质子传递溶剂如DMF或DMSO中反应，接着通过添加一种合适的试剂使形成的中间产物裂解成为所需要的产物。如果使用氯甲酸-1-氯乙酯，低级醇如甲醇适合用作裂解成为产物的试剂。有利的是在反应开始时，也即在混合反应物的过程中，选择一个较低的温度，例如-20℃至10℃，优选-5℃至5℃，然后加入裂解成为产物所需的试剂，例如甲醇，接着提高到30℃至70℃，优选40至50℃的温度，以便反应完全。有利的是在添加试剂之前以已知的方式将反应混合物的体积缩小约三分之一。
双-氨基保护的式Ⅻd的安定例如可以以以下方式得到：使通式ⅩⅩⅩ的二胺
(见式ⅩⅩⅩ)
(式中R4、R5、R902和R1102含义同上)与式ⅩⅩⅪ的乙二醛
(见式ⅩⅩⅪ)
在胺还原性烷基化常见的条件下缩合。作为还原剂例如可以使用复合的碱金属硼氢化物如氰基硼氢化钠。合适的溶剂是极性有机溶剂如低级醇例如甲醇或乙醇。通常的反应温度是-20至60℃，优选在室温下进行。
R902为苄基的式ⅩⅩⅩ的二胺可以按照常见的方法制备，例如通过使用复合碱金属氢化物还原由通式ⅩⅩⅫ的化合物得到。
(见式ⅩⅩⅫ)
(式中R4、R5和R1101含义同上)。还原例如可以按照上述对于式ⅩⅩⅢ的酰胺还原所说明的方法进行。氨基保护基团R902和/或R1101不是苄基的双氨基保护的式ⅩⅩⅩ的化合物例如可以通过将所需的保护基团导入到式ⅩⅩⅩ化合物的合适前体化合物中得到。
式ⅩⅩⅩ的化合物含有一个手性碳原子，可以以两种不同对映体的方式存在。如果使用纯的原料例如式ⅩⅩⅩⅢ的化合物，则形成式ⅩⅩⅩ化合物的纯的异构体。
式ⅩⅩⅫ的化合物可以由氨基酰基化的通式ⅩⅩⅩⅢ的3-氨基-3-苯基丙酸
(见式ⅩⅩⅩⅢ)
(式中R4和R5含义同上)通过与通式ⅩⅩⅩⅣ的胺
(见式ⅩⅩⅩⅣ)
(式中R1101含义同上)反应得到。反应可以按照酰胺形成常见的方法进行，例如按照上述对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的方法进行。
式ⅩⅩⅩⅢ的化合物可以通过通式ⅩⅩⅩⅤ的3-氨基-3-苯基丙酸中氨基的已知的苯甲酰化得到。
(见式ⅩⅩⅩⅤ)
(式中R4和R5含义同上)。如果需要其中R902表示苄基之外的一个其它的氨基保护基团的式ⅩⅩⅩ化合物，该氨基保护基团或者可以通过复合的碱金属氢化物而还原成为相应的氨基保护基团的前体可以优选已经导入式ⅩⅩⅩⅤ的胺中。
式ⅩⅩⅩⅢ的化合物含有一个手性碳原子，并可以以两种不同对映体的形式出现。如果在制备式ⅩⅩⅩⅢ的化合物时使用式ⅩⅩⅩⅤ化合物的外消旋混合物，也产生式ⅩⅩⅩⅢ化合物的外消旋混合物。为了制备式ⅩⅩⅩ化合物纯的对映体，可以优选使用式ⅩⅩⅩⅢ纯的对映体作原料。式ⅩⅩⅩⅢ化合物纯的对映体可以通过已知的外消旋混合物拆分方法得到。拆分可以通过使用手性分离材料进行色谱分离或者通过与合适的旋光活性碱如α-甲基苄基胺反应并接着通过分级结晶得到的非对映异构体盐拆分成旋光活性对映体。
式ⅩⅩⅩⅤ的化合物可以通过使通式ⅩⅩⅩⅥ的芳香醛
(见式ⅩⅩⅩⅥ)
(式中R4和R5含义同上)与式ⅩⅩⅩⅦ的丙二酸
(见式ⅩⅩⅩⅦ)
或其低级烷基酯和一种铵盐例如乙酸铵进行已知的缩合得到。反应可以在一种极性质子有机溶剂如低级醇例如甲醇或乙醇中，在室温至反应混合物沸点的温度下，优选70至90℃进行。
式ⅩⅩⅩⅤ的化合物也可以由通式ⅩⅩⅩⅧ的α-氨基酸
(见式ⅩⅩⅩⅧ)
(式中R4和R5含义同上)以羧酸链延长一个亚甲基已知的方式得到。延长一个亚甲基例如可以以以下方式进行：使式ⅩⅩⅩⅧ化合物的羧基例如通过使用复合的金属氢化物如氢化铝锂还原而转化成亚甲基羟基，并使得到的羟基以已知的方式转化成易于离去基团如磺酸酯例如三氟甲基磺酸酯。这些离去基团接着可以由碱金属氰化物如氰化钠通过氰基取代，该氰基在为此常见的条件下可以水解成为羧基，以得到式ⅩⅩⅩⅤ的氨基丙酸。如果使用式ⅩⅩⅩⅧ的旋光活性氨基酸作原料，也会得到式ⅩⅩⅩⅤ的旋光活性氨基酸。
制备式Ⅳ化合物所需的式ⅪⅤ的原料可以通过式Ⅲ的化合物与式ⅩⅩⅦa的化合物按照上述对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的方法反应得到。
式ⅪⅩ的化合物可以在对于氨基酰基化已知的条件下，例如按照上述对于式Ⅱa化合物与式Ⅲ化合物反应所说明的方法通过单重氨基保护的式Ⅻc的安定与式ⅩⅧa的羧酸反应，并接着以已知方式选择性断裂氨基保护基团R902得到。
然而，通过上述式ⅩⅩⅦa、ⅩⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅩⅧ的手性化合物或含有由低级烷基一或多次取代的亚烷基链B或B1的手性化合物的反应，在每种情况下所含有的手性中心上却没有发生变化。因此，由式ⅩⅩⅦa、ⅩⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅩⅧ的光学纯的原料化合物或由含有由低级烷基取代的亚烷基链B或B1的化合物也可以产生光学纯的产物，特别是式Ⅰ的光学纯的化合物。
通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的盐具有非常有用的药理学性质，并表现出对神经激肽受体的高亲和力，尤其是对NK-1-受体。
由于其神经激肽受体拮抗性质，该物质适合用于治疗由神经激肽诱发的疾病。例如该物质适合用于抑制在疼痛传输、呕吐、神经原的炎症和哮喘病痛中由与NK-1-受体结合的神经激肽诱发的过程。该物质对于治疗胃肠道功能性紊乱和炎症疾病以及恶心显示了有利的作用特性。本发明化合物可以治疗的功能性紊乱特别包括所谓“过敏性肠胃综合症”(“irritable bowel syndrome”)(=IBS)或者刺激性肠道综合症的下部肠道紊乱。IBS的基本症状是主要通过内脏传入神经系统的过敏引起的下腹疼痛和大便异常，特别是结肠内大便不正常的快速通过。在肠道对机械或化学刺激的内脏疼痛敏感性提高会导致IBS病人在生理消化引起的结肠的很小膨胀时，例如在正常人几乎没有感觉的少量气体形成和微弱胀气情况下即感觉到强烈的内脏疼痛。结合在NK-1-受体上的神经激肽作为神经递质决定性地参与了胃肠道范围的疼痛传输。本发明神经激肽拮抗物质因对于结肠内脏疼痛和排便紊乱以及恶心的优异的活性组分而具有良好的作用特性。属于可由本发明化合物施加有利影响的胃肠道炎性疾病是通常由概念IBD(=肠道炎症)概括的小肠和大肠范围的炎性疾病，例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。化合物的优异作用特性在于胃肠和止吐作用的选择性高，因胃肠作用和心血管钙拮抗副作用之间有利的比例关系，具有良好的耐受性，并且具有良好的口服有效性。
药理学试验方法说明
1．测定试验物质与NK-1-受体的结合能力
试验物质对人NK-1-受体的亲和力在体外测定。确定生理神经激肽物质P与神经激肽-1-受体结合的抑制作用。
受体结合研究用[3H]-物质P作为配体进行。对于结合试验，用一种标记的配体溶液温育表达人NK-1-受体的CHO-细胞(=中国仓鼠卵细胞，中国仓鼠卵母细胞)的膜制品的各种样品，其中孵化物料不含试验物质，或者添加有不同浓度的试验物质。接着借助于一个玻璃纤维过滤器在每种情况下在样品中进行结合的配体和游离的配体的分离。用缓冲溶液多次洗涤留在过滤器中的馏份，接着用一个β闪烁计数器测定留在过滤器中的馏份的放射性。将造成结合的配体的一半最大竞争性排斥的浓度确定为各试验物质的IC50。由此计算出试验物质相应的抑制常数(Ki-值)。
下表1表示按照上文所述的方法得到的对于试验物质对人NK-1-受体亲和力的Ki-值。
对于式Ⅰ化合物给出的实施例号涉及下文中的制备实施例。
              表1：对人类NK-1-受体的结合亲和力
    实施例号     对人类NK-1-受体的体外结合Ki-值[μmol/l]
    1     Ki=0.012
    2     Ki=0.010
    4     Ki=0.008
    14     Ki=0.010
2．试验化合物对大鼠通过结肠排便的作用
对大鼠喂食后测定试验物质对大便通过大肠输送的作用。喂食后确定排便开始和硫酸钡在结肠中的平均停留时间作为导致排便的结肠能动性的量度。
口服试验物质后，在盲肠经由一个人为的出口施用2ml 80％的硫酸钡悬浮液。将鼠放进物质代谢笼中，以1小时的间隔收集24小时排泄物。用X射线照相术测定排泄物中硫酸钡的含量，由此确定硫酸钡排出开始和平均停留时间。表2列出了在该试验中不同剂量实施例1的试验物质得到的硫酸钡排出开始的滞后和平均停留时间的延长。直到排出开始的时间和平均停留时间以相对于不使用试验物质的对比试验得到的值(=100％)的％数值形式给出。
            表2：结肠通过的影响
    实施例1试验物质的剂量 基于对比值(100％)的直到排出开始的时间段％     基于对比值(100％)的平均停留时间％
 10μmol/kg     100     98
 21.5μmol/kg     115     106
 100μmol/kg     138     119
试验结果表明，试验物质可以抑制导致粪便排出的结肠活性。
3．试验化合物对大鼠内脏疼痛敏感性的作用
内脏疼痛导致内脏反应，这通过腹部肌肉系统的收缩表现出来。因此，通过大肠膨胀产生的机械疼痛刺激后出现的腹部肌肉系统收缩的次数是确定内脏疼痛敏感性的尺度。
用大鼠测定试验化合物对膨胀引起的腹部收缩的抑制作用。用一种引入的气球作为大肠膨胀的刺激源，作为应答测定腹部肌肉系统的收缩。在通过滴注稀释的醋酸(0.6％,1.5ml)对大肠敏化后一小时放入一种胶乳气球，并以100毫巴充气10分钟。在此期间计数腹部肌肉系统的收缩。皮下施用试验物质20分钟后，重复该测量。作为相对于对比试验收缩次数降低的百分数计算试验物质的作用。下表3列出了用各种不同剂量的实施例1的试验物质得到的腹部收缩次数相对于应用试验物质之前测定的对比值(=100％)降低的％数值。
             表3：内脏敏感性的影响
    实施例1试验物质的剂量     膨胀引起的腹部肌肉系统收缩次数的降低(对比值=100％)
    10μmol/kg     33％
    21.5μmol/kg     39％
    100μmol/kg     61％
由试验物质得到的通过膨胀刺激引起的腹部收缩次数的降低清楚地表明试验物质对于内脏疼痛敏感性的有效性。
上述药理学试验结果表明，式Ⅰ的化合物可以阻止通过传入神经刺激引起的结肠能动性的紊乱，从而能够用来治疗IBS。使用的剂量可以依个体而不同，并按照所治疗的病症和所使用的物质的不同而变化。适用于人类和较大哺乳动物给药的药剂形式通常含活性物质0.1至80mg，特别是1至10mg每单个剂量。
本发明的化合物可以与常见的制药助剂和/或载体一起包含在固体或液体药物制剂中。固体制剂的例子是可口服的制剂如片剂、糖衣丸、胶囊、粉剂或颗粒剂或者也可以是栓剂。这些制剂可以含有制药学常见的无机和/或有机载体例如滑石、乳糖或淀粉，以及制药学常见的助剂例如润滑剂或者片剂崩解剂。液体制剂如活性物质的悬浮液或乳液可以含有常见的稀释剂如水、油和/或悬浮剂如聚乙二醇等。还可以添加其它助剂，例如防腐剂、调味剂等。
活性物质可以与制药学助剂和/或载体以公知的方式混合并配制。制备固体药剂时，可以使活性物质例如与助剂和/或载体以常见的方式混合，并按照湿法或干法造粒。可以把颗粒或粉末直接装入胶囊中，或者以常见方式压成片剂的核。必要时还可以以常见的方式为其包衣。
下面用实施例进一步说明本发明，但并不限制其范围。
新的化合物的结构部分借助于光谱测定，尤其是通过质谱或红外光谱分析并在必要时通过测定旋光值来保证。
实施例1：
1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定
A)使10.3g溶解在300ml甲醇中的4-氨基丁酸与13.5g 2-甲氧基苯甲醛和3.5ml三乙胺混合，并在10g阮内镍存在下于2巴压力下氢化。完全反应后添加12.6ml 37％的甲醛水溶液和11.4ml三乙胺。再添加5g阮内镍后，重新氢化，直到氢气吸收结束。接着将混合物与催化剂分离开，并在真空下浓缩。作为粗产物得到的[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)]-4-氨基丁酸-三乙胺盐，不提纯直接用于下面的合成反应。
B)使96g溶解在200ml吡啶中的苯甲酰乙酸乙酯与30g乙二胺混合，并在回流下蒸煮5小时。接着蒸馏出吡啶，并加热残留物1小时到180℃。冷却后添加500ml二氯甲烷，并将反应混合物在40℃加热直到溶解。用丙酮沉淀，得到21.7g 7-苯基-1,2,3,4-四氢-1,4-二氮杂-5-酮，熔点为206-214℃。
C)使70g溶解在300ml甲醇中的上述得到的二氮杂酮与8.0g在100ml乙醇中形成浆液的10％的载于活性炭上的钯催化剂混合，然后在5巴压力下在一个摇动设备中氢化。氢气吸收结束后过滤出催化剂，使滤液在真空下浓缩至干。将残留物溶解在乙醚中，掺入正己烷直到浑浊，并在冰箱中静置一夜。滤出沉淀的晶体，在真空下浓缩母液以完全结晶，并掺入正己烷。用正己烷洗涤合并的固体馏份，干燥后得到70.3g六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮，熔点为85-86℃。
D)在氮气气氛下使2.0g LiAlH4悬浮在THF中，并在10℃掺入5.0g六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮。接着将混合物在室温下搅拌8小时。在氮气气氛下先后滴加5ml水、溶解在5ml水中的2.2g NaOH并再加3ml水，混合物在室温下搅拌15分钟。过滤出沉淀的盐后，在真空下浓缩滤液至干。得到4.9g 7-苯基-1,4-安定，不提纯即继续反应。
E)向一种由4.8g上述A)得到的粗的三乙胺盐在50ml二氯甲烷中形成的溶液先后添加2.2g溶解在50mlDMF中的羟基苯并三唑、2,7g二异丙基碳化二亚胺和2.49g上述D)所得到的溶解在20ml二氯甲烷中的安定，并在室温下搅拌一夜。在真空下蒸馏出溶剂，并将残留物溶解在100ml二氯甲烷中。添加50ml 10％的酒石酸水溶液后摇动，并去掉有机相。含水相用NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。得到5.8g 4-{[[N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基]氨基]丙基羰基｝-7-苯基-1,4-安定作为粗产物，不提纯直接用于下一步反应。
F)使5.8g上述得到的安定溶解在50ml二氯甲烷中，在0℃下先后掺入3.0g三乙胺和4.06g 3,5-双-(三氟甲基)苯甲酰氯，并在室温下搅拌8小时。溶液用10％的酒石酸水溶液接着用10％的氢氧化钠水溶液摇振萃取各一次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。接着用硅胶色谱(流动相：二氯甲烷/甲醇)提纯粗产物。得到4.5g标题化合物，并借助于HCI甲醇溶液将其转化成氢氯化物。产率：4.08g；IR:3030,2940,1635cm-1(KBr)；M+:635.
实施例2：
(-)-1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基]氨基]丙基羰基｝-7-苯基-1,4-安定
A)使178.2g六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮(实施例1C)制备的)溶解在400ml甲醇和200ml异丙醇中，与108.7g溶解在800ml异丙醇中的(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸在60℃混合，并使该混合物在室温下静置一夜以结晶。滗析上面的溶液，并用各100ml异丙醇洗涤晶体两次。为了重结晶，使晶体在60℃溶解在500ml甲醇中，接着与600ml异丙醇混合。静置一夜并滗析出母液。总共重新进行7次重结晶，其中从第5次重结晶开始溶剂的数量减少为各300ml甲醇和500ml异丙醇。得到26.2g旋光值[α]D 20=+48.1°(c=1.0，在甲醇中)的原料化合物的樟脑磺酸盐。使樟脑磺酸盐溶解在300ml水中，并用10％的氢氧化钠溶液调节到pH=10。添加50g食盐后，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。得到9.8g(+)-六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮，[α]D 20=+13.1°(c=1.0，在甲醇中)。
B)使9.0g上述得到的(+)-二氮杂酮类似于实施例1D)与3.6gLiAlH4反应。得到8.7g 7-苯基-1,4-安定，不提纯即用于进一步的反应。为了测定旋光值，通过用HCl甲苯溶液处理将一小部分安定转化成氢氯化物，[α]D 20=-46.7°(c=1.0，在甲醇中)。
C)使8.7g上述得到的安定与16.8g [N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)]-4-氨基丁酸-三乙胺盐(由实施例1A)所制备)按照实施例1E)说明的方法反应。得到20.8g 4-{[[N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定的对映体作为粗产物，不经提纯即用于进一步的反应。
D)使20.8g上述得到的纯对映体的安定与14.6g 3,5-双三氟甲基苯甲酰氯按照实施例1F)说明的方法反应。得到9.9g旋光值[α]D 20=-33.7°(c=1.0，在甲醇中)的标题化合物。通过添加溶解在甲苯中的HCl得到标题化合物的晶体氢氯化物，熔点=96-101℃，[α]D 20=-36.5°(c=1.0，在甲醇中)。
实施例3：
1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[[N-(2-苯基乙基)-N-甲基]氨基]乙酰基｝-7-(2-氟苯基)-1,4-安定
A)使30.0g溶解在250ml乙醇中的2-氟苯甲醛与25.2g丙二酸和37.3g乙酸铵混合，并在回流下沸腾加热8小时。混合物冷却后过滤出晶体，首先用乙醇，接着用乙醇和水的混合物(75∶25 V/V)洗涤，并在真空下于65℃干燥。得到16.5g DL-3-氨基-3-(2-氟苯基)-氨基丙酸，熔点=229-231℃。
B)使10.0g上述得到的丙酸溶解在200mlTHF和50ml水的混合物中，在冷却条件下轮流滴加7.7g溶解在30mlTHF中的苯甲酰氯和10％的氢氧化钠溶液，使得pH值保持在10左右。添加结束后在室温下搅拌15分钟。接着在真空下蒸馏出溶剂，用稀释的盐酸水溶液将剩余含水相的pH值调节到1。过滤出沉淀的晶体，用丙酮洗涤并在真空下干燥。得到15.4g N-苯甲酰基-3-氨基-3-(2-氟苯基)-丙酸，熔点为202-205℃。
C)使10.0g上述得到的苯甲酰化的丙酸溶解在100ml二氯甲烷中，与5.8ml三乙胺混合，然后冷却到-10℃。接着滴加3.32ml氯甲酸乙酯，并使反应混合物在-10℃再搅拌30分钟。然后滴加3.81ml苄基胺，溶液在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，使残留物溶解在乙酸乙酯和水中，并进行摇振萃取。在真空下浓缩有机相，接着使混合物静置接晶。用丙酮洗涤沉淀的晶体，并在真空下干燥。得到10.6gN-苯甲酰基-3-氨基-3-(2-氟苯基)-丙酸-苄基酰胺。熔点为223-226℃。
D)使5.0g LiAlH4悬浮在由甲苯和THF形成的混合物(70∶30 v/v)中，并在保护气氛下分批掺入10.5g上述得到的苄基酰胺。接着将混合物在回流下蒸煮8小时，冷却到0℃并在氮气气氛下先后滴加20mlTHF、10ml水和50ml 10％的氢氧化钠溶液。过滤出沉淀物，用乙醇洗涤分离出的盐，并在真空下浓缩合并的液体相至干。使残留物溶解在少量二氯甲烷中，用二氯甲烷经硅酸镁(色谱分离)过滤。作为油得到的产物溶解在50ml二氯甲烷中，为形成盐，与过量的溶解在异丙醇中的盐酸混合，并通过添加二乙醚结晶。过滤出晶体并用二乙醚洗涤。得到8.96g 1-(2-氟苯基)-1,3-(N,N’-二苄基)-二氨基丙烷作为二氢氯化物，熔点=195-198℃。
E)在10℃下使8.96g上述得到的溶解在70ml甲醇中的二氢氯化物与3.09g40％的乙二醛水溶液混合，接着与4.68g氰基硼氢化钠分批混合，并使混合物在室温下搅拌18小时。接着在真空下浓缩混合物，使残留物溶解在二氯甲烷和乙醇(90∶10 v/v)中，首先用该溶剂混合物作为流动相经硅胶柱，接着用二氯甲烷/正己烷作为流动相经氧化铝进行提纯。得到3.91g 7-(2-氟苯基)-(N,N’-二苄基)-1,4-安定，该产物由乙醚/正己烷中结晶得到，熔点=82-83℃。
F)使10.0g上述得到的安定溶解在50ml1,2-二氯乙烷中，在0℃下滴入4.03g氯甲酸-1-氯乙酯，接着在回流下蒸煮2小时。在真空下将混合物浓缩到其体积的约1/3，掺入30ml甲醇，重新在回流下加热3小时直到沸腾。然后将混合物在真空下浓缩至干，使残留物溶解在10ml二氯甲烷中，经硅胶进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)。得到5.89g 1-苄基-7-(2-氟苯基)-1,4-安定，不经提纯即用于随后的合成反应。
G)使3.10g溶解在20ml二氯甲烷中的上述得到的单苄基安定在0℃下先后与2.3ml二异丙基乙胺和0.87ml氯乙酰氯混合，并搅拌3小时。然后经硅胶对溶液进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇98∶2)。蒸馏出溶剂后得到2.44g油状1-苄基-4-氯乙酰基-7-(2-氟苯基-1,4)-安定，不经提纯和表征即用于下一个合成步骤。
H)使1.43g溶解在20ml甲醇中的上述得到的4-氯乙酰基-1,4-安定与0.85ml二异丙基乙胺和0.54g N-甲基苯基乙胺混合，接着在回流条件下沸腾加热5小时。在真空下浓缩混合物，残留物溶解在5ml二氯甲烷中，并在硅胶上通过色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)提纯。随后使分离出的粗产物溶解在20ml二乙醚中，并与过量的盐酸甲醇溶液混合。浓缩混合物，使残留物溶解在少量二氯甲烷中。添加几滴由盐酸在异丙醇和二乙醚混合物中形成的溶液后，1-苄基-4-{[[N-苯基乙基-N-甲基]氨基]乙酰基}-7-(2-氟苯基)-1,4-安定作为氢氯化物结晶出来。得到0.26g晶体，熔点=141-143℃。
I)使0.95g溶解在20ml乙醇中的上述得到的安定化合物与2ml 2当量的盐酸水溶液和0.3g载于活性炭上的5％的钯催化剂混合，并在室温下氢化5小时。过滤出催化剂，在真空下浓缩溶液。接着添加2ml 10％的氢氧化钠溶液和30ml二氯甲烷，并摇振萃取该混合物。分离出有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩到大约10ml，再经硅胶进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)。得到0.52g油状的4-{[[N-苯基乙基-N-甲基]氨基]乙酰基｝-7-(2-氟苯基)-1,4-安定，不经提纯和表征即用于下一个合成步骤。
J)使0.52g上述得到的油状脱苄基安定化合物按照实施例1F)所说明的方法与0.75g二异丙基乙胺和0.39g 3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯反应。得到0.82g油状粗产物，将其溶解在50ml二乙醚中，并与0.16g溶解在5mlTHF中的马来酸溶液混合。使产生的混合物浓缩到大约10ml，并放入冰箱中结晶。得到0.7g作为马来酸盐的标题化合物，熔点=156-158℃。
实施例4：
1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-{[N-(2-甲氧基苄基)氨基]乙酰基｝-7-苯基-1,4-安定
A)使1.9g溶解在30ml乙腈中的六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮(由实施例1C)制备)与2.0g碳酸钾和1.2g苄基氯在回流冷却条件下沸腾加热36小时。接着过滤，并浓缩滤液。残留物用10％的柠檬酸水溶液摇振萃取，分离出有机相，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。得到2.23g油状的粗1-苄基-六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮，不经提纯和表征即用于下面的合成步骤。
B)按照实施例3D)说明的方式用0.8gLiAlH4还原2.2g上述得到的苄基化的二氮杂酮。得到1.64g油状的1-苄基-7-苯基-1,4-安定，不经提纯和表征即继续反应。
C)使1.46g上述得到的苄基化的安定化合物、1.10g N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺和0.96g叔丁氧基羰基甘氨酸溶解在30ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌5小时。用10％的柠檬酸水溶液对该混合物进行摇振萃取，然后分离出有机相，并经硫酸镁干燥。在真空下浓缩，得到2.76g粗的1-苄基-4-{[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基｝-7-苯基-1,4-安定，不经提纯和表征即继续反应。
D)使2.5g上述得到的单酰基化安定化合物溶解在100ml乙醇中，并与1.0g载于活性炭上的20％的氢氧化钯催化剂混合，并氢化4小时。过滤出催化剂后浓缩滤液，用15％的酒石酸水溶液摇振萃取，并用10％的氢氧化钠水溶液碱性萃取含水相。分离出有机相，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到1.78g 4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙酰基｝-7-苯基-1,4-安定，IR:1700cm-1。
E)使1.7g上述得到的脱苄基的安定按照实施例1F)说明的方式与1.0g三乙胺和0.86g 3,5-二甲基苯甲酰氯反应。得到2.42g泡沫状的1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-{[N-叔丁氧基羰基]氨基]乙酰基)-7-苯基-1,4-安定，不经提纯和表征即继续反应。
F)使2.08g上述得到的溶解在100ml二氯甲烷中的双酰基化安定与10ml三氟乙酸混合，并在室温下放置一夜。接着在真空下浓缩该混合物，将残留物溶解在100ml二氯甲烷中，并用1当量的氢氧化钠溶液摇振萃取3次。分离有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。得到1.5g粗的1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-氨基乙酰基-1,4-安定，不经提纯和表征即用于随后的合成反应。
G)使0.8g上述得到的安定化合物溶解在100ml乙醇中，并先后与0.3g2-甲氧基苯甲醛和一刮铲尖阮内镍混合。然后在3巴和室温下氢化。氢气吸收结束后过滤出催化剂，并在真空下浓缩滤液。然后经硅胶对残留物进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)。得到0.3g标题化合物；IR:3030,2940:1635cm-1；M+:485。
实施例5：
1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(3-苯基丙基)氨基]丙基]氨基羰基｝-7-苯基-1,4-安定
A)使1.78g溶解在30mlTHF中的β-丙氨酸与0.8g氢氧化钠、10ml水和4.36g二叔丁基二碳酸酯混合，并在室温下搅拌60小时。接着在真空下浓缩，残留物溶解在二氯甲烷中，并用10％的酒石酸水溶液摇振萃取。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。得到3.35g粗的N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸，不经提纯即用于进一步的反应。
B)使3.0g上述得到的N-保护的β-丙氨酸溶解在30ml二氯甲烷中，与3.5g三乙胺、4.8g 2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和2.13g 3-苯基-1-氨基丙烷混合，并在室温下搅拌18小时。接着用15％的酒石酸水溶液摇振萃取反应混合物，然后分离有机相，并经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后在硅胶上进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇99∶1)。得到3.41g N-叔丁氧基羰基-C-[(3-苯基丙基)氨基]-β-丙氨酸，不经提纯即用于进一步的反应。
C)使23-7g上述得到的BOC保护的化合物按实施例3D)所述的方式用8.0g LiAlH4还原。得到17.7g油状的1-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[N-(3-苯基丙基)-氨基]-1,3-二氨基丙烷。不经提纯即用于进一步的反应。
D)使3.76g上述得到的二氨基丙烷衍生物溶解在50mlTHF中，在0℃下交替分份地与总共13ml 1N的氢氧化钠溶液和2.4g苄氧基羰基氯混合。完全反应后分离出含水相，各用50ml二氯甲烷萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)得到1-[N-叔丁氧基羰基-氨基]-3-{[N-(3-苯基丙基)-N-苄氧基羰基)-氨基｝-1,3-二氨基丙烷作为中间产物，将其溶解在70ml乙腈中，并与2.4g对甲苯磺酸混合。使混合物在室温下搅拌18小时，接着在真空下浓缩。残留物与20ml 1N的氢氧化钠溶液混合，并用各30ml二氯甲烷萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)后得到3.4g油状的1-氨基-3-[N-(3-苯基丙基)-N-苄氧基羰基]氨基-1,3-二氨基丙烷，不经提纯即用于进一步的反应。
E)使溶解在100mlTHF中的16.4g六氢-7-苯基-1,4-安定-5-酮(制备实施例1C))按照上述A)所述的方法与25.5ml 3N的氢氧化钠溶液和19.0g二叔丁基二碳酸酯反应。得到23.4g1-叔丁氧基羰基-六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮，不经提纯即用于进一步的反应。
F)使27.0g上述得到的BOC保护的二氮杂酮溶解在THF中，按照上述实施例3D)所述的方法与14.0g LiAlH4一起在室温下搅拌18小时。过滤出沉淀的盐后，在真空下浓缩滤液，并在硅胶上进行两次色谱分离(流动相：THF/MeOH)。得到6.5g 1-叔丁氧基羰基-7-苯基-1,4-安定，不经提纯即用于随后的合成反应。
G)使1.77g上述D)得到的保护的二氨基丙烷衍生物溶解在50ml二氯甲烷中，在搅拌和冰冷条件下与2.1g二异丙基乙胺和0.53g双-(三氯甲基)-碳酸酯(“三光气”)混合。接着将反应混合物在冰冷条件下滴加到一种由1.5g上述F)得到的安定在二氯甲烷中形成的溶液中，并在室温下搅拌3小时。混合物然后用10％的柠檬酸水溶液摇振萃取，接着分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶进行色谱分离(流动相：THF/MeOH)得到2.88g油状1-叔丁氧基羰基-4-{[3-[N-(3-苯基丙基)-N-苄氧基羰基]氨基]丙基]氨基羰基｝-7-苯基-1,4-安定作为粗产物，不经进一步提纯即用于反应。
H)使3.8g上述得到的安定化合物溶解在50ml乙腈中，与2.5g对甲苯磺酸混合，并在室温下搅拌18小时。然后在真空下浓缩混合物，残留物在硅胶上进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇90∶10)。合并馏份，得到1.83g油状4-{[3-[N-(3-苯基丙基)-N-苄氧基羰基]氨基丙基]氨基羰基｝-7-苯基-1,4-安定，不经进一步提纯即用于反应。
I)使1.8g上述得到的1-N脱保护的安定化合物溶解在二氯甲烷中，并与0.35g三乙胺和1.0g 3,5-双(三氟甲基)苯甲酰氯按照实施例1H)所述的方法反应。在高压下经硅胶两次过滤后(第一次过滤的流动相：二氯甲烷，第二次过滤的流动相：二氯甲烷/甲醇98∶2)得到1.66g非晶体的1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(3-苯基丙基)-N-苄氧基羰基]氨基丙基]氨基羰基｝-7-苯基-1,4-安定，IR:3010,1680,1630cm-1；M+:755.
J)使1.66g上述得到的偶合产物溶解在100ml乙醇中，与0.5g载于活性炭上的10％的钯催化剂混合，氢化至氢气吸收结束为止。接着过滤出催化剂，并在真空下浓缩滤液。残留物经硅胶色谱分离(流动相：THF/MeOH)。得到0.61g标题化合物，IR:3420,2920,1630cm-1；M+:621。
实施例6：
1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-{2-[(N-苄基-N-甲基)氨基乙基]}氨基羰基-7-苯基-1,4-安定
A)使3.0g溶解在40ml二氯甲烷中的六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮(制备实施例1C))与4.0g三乙胺和2.9g 3,5-二甲基苯甲酰基氯按照实施例1F)所述的方法反应。得到5.01g非晶体的1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮，不经提纯即进行反应。
B)使3.52g上述得到的二氮杂化合物溶解在50ml二氯甲烷中，与2.28g三乙基氧鎓四氟硼酸盐混合，并在室温下搅拌1.5小时。接着在真空下浓缩溶液，使残留物溶解在50ml乙醇中。然后分份加入0.9g硼氢化钠，使混合物在室温下搅拌18小时。接着在真空下浓缩，用二氯甲烷和水的混合物吸收残留物，并摇振萃取。分离出有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。用硅胶进行色谱分离(流动相：搅拌/甲醇)得到2.3g1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-7-苯基-1,4-安定，不经提纯即进行反应。
C)使1.76g上述得到的还原产物溶解在50ml二氯甲烷中，与0.6g氯乙基异氰酸酯混合，并在室温下搅拌2小时。添加甲苯后使混合物在真空下浓缩至干，继续加工形成的粗产物1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-[(2-氯乙基)氨基羰基]-7-苯基-1,4-安定]。
D)使2.3g上述得到的氯乙基脲化合物溶解在80ml乙腈中，并在回流条件下与1.0g二异丙基乙胺和0.7g N-甲基苄基胺一起沸腾加热18小时。接着在真空下浓缩溶液，并用甲基叔丁基醚吸收。混合物用50ml 10％的酒石酸水溶液摇振萃取，用二氯甲烷萃取含水相三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)得到0.56g标题化合物，IR:3015,2920,1630cm-1；M+；498。
实施例7：
1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-[3-(N-苄基-N-甲基)氨基丙基]氨基羰基-7-苯基-1,4-安定
A)使12.2g N-甲基苄基胺溶解在100ml二氯甲烷中，与6.4g丙烯腈混合，并在室温下搅拌10分钟。作为催化剂滴入5滴苄基三甲基氢氧化铵在甲醇中形成的40％的溶液，接着使混合物在室温下搅拌6小时。然后用100ml稀释的乙酸水溶液萃取一次，分离出有机相，并经硫酸钠干燥。过滤出干燥剂并在真空下浓缩。接着使残留物经硅胶进行色谱分离(流动相：开始为正己烷/二氯甲烷，二氯甲烷含量逐步提高直到100％)。得到10.4g 3-(N-甲基-N-苄基)氨基丙腈，不经提纯和表征即进行反应。
B)使上述得到的丙腈溶解在200ml甲醇中，先后与50ml浓氨水溶液和200mg阮内镍混合，并在室温和2巴压力下氢化。氢气吸收结束后，过滤出催化剂，接着在真空下浓缩滤液。得到的1-[(N-甲基-N-苄基)氨基]-1,3-二氨基丙烷不经提纯即用于下一步反应。
C)使17.2g溶解在300ml二氯甲烷中的六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮(实施例1C)制备的)与15.0g三乙胺和25.0g 3,5-双三氟甲基苯甲酰氯按照实施例1F)所述的方法反应。得到36.6g 1-(3,5-双三氟甲基)-六氢-7-苯基-1,4-二氮杂-5-酮，熔点=169-171℃。
D)使2.1g上述得到的二氮杂酮化合物、1.2g三乙基氧鎓四氟硼酸盐和0.5g硼氢化钠按照实施例6B)所述的方法反应。得到1.3g 1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-7-苯基-1,4-安定，熔点=151-153℃。
E)使0.36g上述B)得到的二氨基丙烷溶解在20ml二氯甲烷中，先后与0.3ml三乙胺和1ml光气在甲苯中形成的20％的溶液混合。混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。残留物溶解在20ml二氯甲烷中，并使溶液在室温下与一种由0.6g上述得到的1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-7-苯基-1,4-安定和1ml三乙胺在20ml二氯甲烷中形成的溶液逐滴混合。接着在室温下搅拌2小时，并在真空下浓缩。在硅胶上进行色谱分离(流动相：正己烷/二氯甲烷)得到0.11g标题混合物，IR:3300,1630,1245cm-1(KBr)；M+；498。
实施例8：
1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{2-[N-(2-甲氧基苄基)]氨基乙基｝-7-苯基-1,4-安定
A)使10.0g溶解在100ml二氯甲烷中的N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸与6.6g三乙胺混合。接着在0℃滴加6.2g溶解在20ml二氯甲烷中的氯甲酸乙酯，使混合物在0℃搅拌15分钟，然后与一种由8.1g2-甲氧基苄基胺在25ml二氯甲烷中形成的溶液逐滴混合。混合物在室温下搅拌3小时，然后用100ml 10％的酒石酸水溶液萃取一次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。得到13.9g N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸-(2-甲氧基苄基)胺，熔点=96-97℃。
B)使2.5g LiAlH4在氮气气氛下悬浮在一种由100mlTHF和100ml甲苯形成的混合物中。在室温下慢慢滴加13.9g溶解在50mlTHF中的上述得到的甘氨酸衍生物，并在室温下搅拌4小时。在冰冷条件下滴加溶解在150ml THF中的10ml水，然后滴加40ml 5％的氢氧化钠水溶液。过滤出沉淀的沉淀物，并在真空下浓缩滤液。得到8.3g 1-[N-(叔丁氧基羰基)]-2-[N-(2-甲氧基苄基)氨基]-1,2-二氨基乙烷，其不经提纯即用于下一步的合成反应。
C)使8.3g上述得到的二氨基乙烷溶解在100ml THF中。在冰冷条件下经两个漏斗滴加一种由4.0g氯甲酸苄基酯在15mlTHF中形成的溶液和一种由1.0g氢氧化钠在50ml水中形成的溶液，使得温度不超过10℃，且pH值在9.5和10之间。完全添加后，使反应混合物在室温下搅拌2小时。添加10g氯化钠后，分离出有机相，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。使残留物溶解在二氯甲烷中，并用10％的酒石酸水溶液萃取一次。重新分离出有机相，经硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。得到5.1g粗的1-[N-(叔丁氧基羰基)-2-[N-苄氧基羰基-N-(2-甲氧基苄基)]氨基-1,2-二氨基乙烷，其不经提纯即用于下一步的反应。
D)使5.0g上述得到的产物溶解在100ml乙腈中，并与4.7g对甲苯磺酸混合。接着在室温下搅拌6小时，并在真空下浓缩。使残留物溶解在50ml二氯甲烷中，用50ml水萃取一次。分离出有机相，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在硅胶上进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)后得到1.9g 1-[N-苄氧基羰基)-N-(2-甲氧基苄基)]氨基-1,2-二氨基乙烷；IR:3060,3030,2960,1700cm-1(KBr)。
E)使0.31g上述得到的二氨基乙烷溶解在20ml二氯甲烷中，在0℃下先后与0.26g三乙胺和0.6ml 20％的光气甲苯溶液混合。然后使混合物在室温下搅拌2小时，接着在真空下浓缩。使形成的{2-[N-苄氧基羰基-N-(2-甲氧基苄基)]氨基}乙基-异氰酸酯溶解在10ml二氯甲烷中，不经提纯即用于随后的合成反应。
F)使0.41g溶解在20ml二氯甲烷中的1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-7-苯基-1,4-安定(实施例7D)所制备)在0℃下与上述得到的异氰酸酯溶液逐滴混合，接着在室温下搅拌3小时。接着用20ml水萃取一次，分离出有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。经硅胶进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)得到0.43g 1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{2-[N-(2-甲氧基-苄基)-N-苄氧基羰基]氨基｝乙基氨基羰基-7-苯基-1,4-安定，IR:3010,1680,1630cm-1；M+:756。
G)使上述得到的产物溶解在50ml乙醇中，并与一刮勺尖载于活性炭上的10％的钯催化剂混合。接着在室温和3巴压力下氢化。3小时后过滤出催化剂，并在真空下浓缩滤液，然后经硅胶对残留物进行色谱分离(流动相：二氯甲烷/甲醇)。得到0.12g油状的标题化合物，IR:2420,2920,1630cm-1；M+:622。
按照上述实施例中所述的方法也可以制备下表列出的式Ⅰ化合物：
表A：
实施例号 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 A B MS[M+] IR[cm-1]
9     H     H     H     H     H     CF3     CF3     CH2  CH(CH3) 577  3020,1640
 10     H  2-OCH3     H     H     H     CF3     CF3     CH2  CH2 593  3020,1640
 11     N.N.
 12     H     H     H     H     H     CH3     CH3     CH2 (CH2)3  483  3020,1640
 13     H     H     H     H     H     CF3     CF3     CH2 (CH2)3  591  3010,1645
 14     H  2-OCH3     H     H     H     CF3     CF3     (CH2)3     CH2  621  2920,1635
 15  CH3  2-OCH3     H     H     H     CH3     CH3     CH2     CH2  499  2940,1635
 16  CH3  2-OCH3     H     H     H     CF3     CF3     CH2     CH2  607  3020,2940,1640
 17  CH3     H     H     H     H     CH3     CH3     CH2  (CH2)3  497  3010,1630
 18     H  2-OCH3     H     H     H     CH3     CH3     (CH2)2     CH2  499  2940,1630
 19  CH3  2-OCH3     H   2-F     H     CF3     CF3     (CH2)3     CH2  653  2940,1635
 20  CH3     H     H     H     H     CH3     CH3     HN-(CH2)2-     CH2  498  3015,2910,1640
 21  CH3     4-F     H     H     H     CF3     CF3     (CH2)3  CH2  623  3020,1630
M+：质谱观察到的分子离子质量
N.N.：登记是空的(Eintrag
nicht besetzt)
Figure A9811849700481
实施例Ⅰ：
含有1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基]氨基]丙基羰基｝-7-苯基-1,4-安定的片剂
以每片如下组成制备片剂：
1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-
(2-甲氧基苄基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}
-7-苯基-1,4-安定氢氯化物20mg
玉米淀粉60mg
乳糖135mg
明胶(作为10％的溶液)6mg
使活性物质、玉米淀粉和乳糖与10％的明胶溶液一起浓缩。粉碎该糊剂，将形成的颗粒放在一块合适的板上，并在45℃下干燥。使干燥的颗粒通过一台粉碎机，并在一个混合机中与以下的助剂混合：
滑石5mg
硬脂酸镁5mg
玉米淀粉9mg
然后压制成为240mg的片剂。
Figure A9811849700491
Figure A9811849700501
Figure A9811849700511
Figure A9811849700521
Figure A9811849700531
Figure A9811849700541
Figure A9811849700551
Figure A9811849700561
Figure A9811849700571
Figure A9811849700581

Claims (10)

1．通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的酸加成盐
Figure A9811849700021
其中
R1表示氢或低级烷基，
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R3表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R2和R3共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R6表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
R7表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
A表示-(CH2)n-基团，其中n为整数1至3，或者表示-NH-(CH2)m-基团，其中m为整数2至3，
B表示一个必要时由低级烷基取代的1至3个碳原子的亚烷基链。
2．按照权利要求1所述的化合物，其中R6和/或R7表示三氟甲基。
3．按照上述权利要求之一所述的化合物，其中R2表示氢和R3表示2-甲氧基。
4．按照权利要求3所述的1-(3,5-双三氟甲基苯甲酰基)-4-{3-[N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基氨基]-丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定及其生理可接受的酸加成盐。
5．药品，含有药理学有效量的权利要求1所述的化合物和常见的制药学助剂和/或载体。
6．制备通式Ⅰ化合物及其生理可接受的酸加成盐的方法，
Figure A9811849700031
其中
R1表示氢或低级烷基，
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R3表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或
R2和R3共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R6表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
R7表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
A表示-(CH2)n-基团，其中n为整数1至3，或者表示-NH-(CH2)m-基团，其中m为整数2至3，
B表示一个必要时由低级烷基取代的1至3个碳原子的亚烷基链，
其特征在于，
a)为了制备通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅱa的化合物与通式Ⅲ的化合物反应，并随后断开可能的氨基保护基团R101，
Figure A9811849700041
其中R2、R3、R4、R5、A和B含义同上，R101表示低级烷基或者一个氨基保护基团，
Figure A9811849700042
其中R6和R7含义同上，或者b)为了制备通式Ⅰa的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和n含义同上，使通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物反应、并随后断开可能的氨基保护基团R101，
Figure A9811849700044
其中R4、R5、R6和R7含义同上，
Figure A9811849700051
其中R101、R2、R3、B和n含义同上，或者c)为了制备通式Ⅰb的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和m含义同上，
使通式Ⅳ的化合物与通式Ⅵ的化合物反应，并随后断开可能的氨基保护基团R101，
Figure A9811849700053
其中R101、R2、R3、B和m含义同上，或者d)为了制备通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅷ的化合物与通式Ⅸa的化合物反应，
其中R4、R5、R6、R7和A含义同上，X表示一个可断开的离去基团，
Figure A9811849700061
其中R1和R2、R3和B含义同上，或者
e)为了制备通式Ⅰ的化合物，使通式Ⅹ的化合物与通式Ⅺa的化合物在还原性烷基化条件下反应，或者与通式Ⅺb的化合物进行烷基化反应，
Figure A9811849700062
其中R1、R4、R5、R6、R7和A含义同上，
其中R2和R3含义同上，B1表示一个键或者一个必要时由低级烷基取代的1至2个碳原子的亚烷基链，
Figure A9811849700064
其中R2、R3、B1和X含义同上，
必要时使得到的R1为氢的通式Ⅰ化合物烷基化成R1为低级烷基的通式Ⅰ化合物，并在必要时使得到的通式Ⅰ的化合物转化成其酸加成盐或者酸加成盐转化成游离通式Ⅰ化合物。
7．通式Ⅱ的化合物，
Figure A9811849700071
其中
R102表示氢、低级烷基或一个氨基保护基团，
R2表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，和
R3表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或者
R2和R3共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，和
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或者
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
A表示一个-(CH2)n-基团，式中n表示整数1至3，或者表示一个-NH-(CH2)m-基团，式中m表示整数2至3，和
B表示一个必要时由低级烷基取代的1至3个碳原子的亚烷基链。
8．通式Ⅳ的化合物，其中R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，和
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或者
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R6表示低级烷基、卤素或三氟甲基，和
R7表示低级烷基、卤素或三氟甲基。
9．通式Ⅷ的化合物，
Figure A9811849700081
其中
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，和
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或者
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R6表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
R7表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
A表示-(CH2)n-基团，其中n为整数1至3，或者表示-NH-(CH2)m-基团，其中m为整数2至3，和
X表示一个可解离的离去基团。
10．通式Ⅹ
Figure A9811849700082
其中
R1表示氢或低级烷基，
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，和
R5表示氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基，或者
R4和R5共同表示与苯环相邻碳原子相连接的1至2个碳原子的亚烷基二氧基，
R6表示低级烷基、卤素或三氟甲基，
R7表示低级烷基、卤素或三氟甲基，和
A表示-(CH2)n-基团，其中n为整数1至3，或者表示-NH-(CH2)m-基团，其中m为整数2至3。
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