JPH11116557A - ７−フェニル−１，４−ジアゼパン−誘導体、それを含有する医薬、その製造方法及びそれを製造するための出発物質 - Google Patents
７−フェニル−１，４−ジアゼパン−誘導体、それを含有する医薬、その製造方法及びそれを製造するための出発物質Info
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- JPH11116557A JPH11116557A JP10237129A JP23712998A JPH11116557A JP H11116557 A JPH11116557 A JP H11116557A JP 10237129 A JP10237129 A JP 10237129A JP 23712998 A JP23712998 A JP 23712998A JP H11116557 A JPH11116557 A JP H11116557A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 胃腸管内での機能障害及び炎症性障害の治療
のために適した作用分布及び良好な相容性を有する新規
のノイロキニン−レセプター−拮抗作用化合物を開発す
ること 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】
のために適した作用分布及び良好な相容性を有する新規
のノイロキニン−レセプター−拮抗作用化合物を開発す
ること 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、４位にＮ−フェニ
ルアルキル−アミノアルキル基又はＮ−フェニルアルキ
ル−アミノアルキルアミノ基を有するカルボニル基によ
り置換された新規７−フェニル−１−ベンゾイル−１，
４−ジアゼパン−誘導体及びその塩、並びにこの化合物
を含有する調剤学的調製剤及び中間体及びその化合物の
製造方法に関する。
ルアルキル−アミノアルキル基又はＮ−フェニルアルキ
ル−アミノアルキルアミノ基を有するカルボニル基によ
り置換された新規７−フェニル−１−ベンゾイル−１，
４−ジアゼパン−誘導体及びその塩、並びにこの化合物
を含有する調剤学的調製剤及び中間体及びその化合物の
製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】欧州特許出願公開第０６５５４４２号明
細書から、タキキニン（Tachykinin）−レセプター拮抗
作用及びノイロキニン（Neurokinin）−レセプター拮抗
作用を有する１，４−二置換ピペラジン誘導体は公知で
ある。
細書から、タキキニン（Tachykinin）−レセプター拮抗
作用及びノイロキニン（Neurokinin）−レセプター拮抗
作用を有する１，４−二置換ピペラジン誘導体は公知で
ある。
【０００３】ノイロキニンは神経ペプチドであり、ノイ
ロキニンはこれが所属するレセプターと同様にヒトの体
内に広範囲に分布しており、胃腸管内、心臓血管領域及
びＺＮＳ領域内に見出される。これは広範囲の作用分布
を示し、かつ特に疼痛の発生、炎症能、血管の拡張及び
平滑筋の収縮の場合に、特に胃腸管領域において重要な
役割がある神経伝達物質である。ノイロキニン−レセプ
ター−アンタゴニストは薬理作用物質であり、これはノ
イロキニンレセプターと結合能力を有し、従ってノイロ
キニン誘導性疾患を阻止することができる。
ロキニンはこれが所属するレセプターと同様にヒトの体
内に広範囲に分布しており、胃腸管内、心臓血管領域及
びＺＮＳ領域内に見出される。これは広範囲の作用分布
を示し、かつ特に疼痛の発生、炎症能、血管の拡張及び
平滑筋の収縮の場合に、特に胃腸管領域において重要な
役割がある神経伝達物質である。ノイロキニン−レセプ
ター−アンタゴニストは薬理作用物質であり、これはノ
イロキニンレセプターと結合能力を有し、従ってノイロ
キニン誘導性疾患を阻止することができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、胃腸
管内での機能障害及び炎症性障害の治療のために適した
作用分布及び良好な相容性を有する新規のノイロキニン
−レセプター−拮抗作用化合物を開発することであっ
た。
管内での機能障害及び炎症性障害の治療のために適した
作用分布及び良好な相容性を有する新規のノイロキニン
−レセプター−拮抗作用化合物を開発することであっ
た。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明により、４位に、
Ｎ−フェニルアルキル−アミノアルキル基又はＮ−フェ
ニルアルキル−アミノアルキルアミノ基を有するカルボ
ニル基により置換された７−フェニル−１−ベンゾイル
−１，４−ジアゼパン−誘導体が、ノイロキニン−レセ
プター−拮抗作用を示し、ノイロキニン−レセプターも
しくはタキキニン−レセプターと結合する物質が原因の
病理学的状態を治療及び予防するのに適しており、かつ
臓器の痛み過敏症及び胃腸管領域内、特に下方の腸管路
の範囲内の機能障害に対して優れた作用成分を有する薬
理学的作用特性により優れていることが見出された。
Ｎ−フェニルアルキル−アミノアルキル基又はＮ−フェ
ニルアルキル−アミノアルキルアミノ基を有するカルボ
ニル基により置換された７−フェニル−１−ベンゾイル
−１，４−ジアゼパン−誘導体が、ノイロキニン−レセ
プター−拮抗作用を示し、ノイロキニン−レセプターも
しくはタキキニン−レセプターと結合する物質が原因の
病理学的状態を治療及び予防するのに適しており、かつ
臓器の痛み過敏症及び胃腸管領域内、特に下方の腸管路
の範囲内の機能障害に対して優れた作用成分を有する薬
理学的作用特性により優れていることが見出された。
【０００６】本発明は、一般式Ｉ：
【０００７】
【化１９】
【０００８】［式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルを表
し、Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン又はトリフルオロメチルを表し、及びＲ3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルを表すか、又はＲ2及びＲ3はフェニル環の隣
接する炭素原子と一緒になって、１〜２個の炭素原子を
有する結合したアルキレンジオキシを表し、Ｒ4は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し、及びＲ5は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
を表すか、又はＲ4及びＲ5はフェニル環の隣接する炭素
原子と一緒になって、１〜２個の炭素原子を有する結合
したアルキレンジオキシを表し、Ｒ6は低級アルキル、
ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ7は低級ア
ルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ａは
−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは１〜３の整数を表す）又
は−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基（式中、ｍは２〜３の整数を
表す）を表し、及びＢは低級アルキルにより置換されて
いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
表す］で示される化合物並びにその生理学的に認容性の
酸付加塩に関する。
し、Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲン又はトリフルオロメチルを表し、及びＲ3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルを表すか、又はＲ2及びＲ3はフェニル環の隣
接する炭素原子と一緒になって、１〜２個の炭素原子を
有する結合したアルキレンジオキシを表し、Ｒ4は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し、及びＲ5は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
を表すか、又はＲ4及びＲ5はフェニル環の隣接する炭素
原子と一緒になって、１〜２個の炭素原子を有する結合
したアルキレンジオキシを表し、Ｒ6は低級アルキル、
ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ7は低級ア
ルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ａは
−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは１〜３の整数を表す）又
は−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基（式中、ｍは２〜３の整数を
表す）を表し、及びＢは低級アルキルにより置換されて
いてもよい１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を
表す］で示される化合物並びにその生理学的に認容性の
酸付加塩に関する。
【０００９】式Ｉの化合物において置換基が低級アルキ
ルを表すか又は含む場合、この低級アルキルは分枝して
いるか又は非分枝であることができ、有利に１〜４個の
炭素原子を含有することができ、特にメチルである。
ルを表すか又は含む場合、この低級アルキルは分枝して
いるか又は非分枝であることができ、有利に１〜４個の
炭素原子を含有することができ、特にメチルである。
【００１０】置換基Ｒ2及びＲ3はそれぞれ相互に無関係
に水素又は低級アルコキシ、特にメトキシであることが
できる。置換基Ｒ2及び／又はＲ3が低級アルコキシを表
す場合、Ｒ2及びＲ3を有するフェニル環は有利に低級ア
ルコキシにより１箇所置換されていることができ、この
置換基は特にフェニル環の２位に位置することができ
る。Ｒ2及び／又はＲ3がハロゲンを表す場合、これは特
に塩素、フッ素、有利にフッ素である。
に水素又は低級アルコキシ、特にメトキシであることが
できる。置換基Ｒ2及び／又はＲ3が低級アルコキシを表
す場合、Ｒ2及びＲ3を有するフェニル環は有利に低級ア
ルコキシにより１箇所置換されていることができ、この
置換基は特にフェニル環の２位に位置することができ
る。Ｒ2及び／又はＲ3がハロゲンを表す場合、これは特
に塩素、フッ素、有利にフッ素である。
【００１１】置換基Ｒ4及び／又はＲ5がハロゲンを表す
場合、フッ素が有利である。有利にＲ4及びＲ5は水素を
表す。
場合、フッ素が有利である。有利にＲ4及びＲ5は水素を
表す。
【００１２】置換基Ｒ6及びＲ7は相互に無関係にそれぞ
れ有利にトリフルオロメチルを表す。Ｒ6及び／又はＲ7
が低級アルキルを表す場合、これは特にメチルである。
Ｒ6及び／又はＲ7がハロゲンを表す場合、塩素が有利で
ある。
れ有利にトリフルオロメチルを表す。Ｒ6及び／又はＲ7
が低級アルキルを表す場合、これは特にメチルである。
Ｒ6及び／又はＲ7がハロゲンを表す場合、塩素が有利で
ある。
【００１３】Ａは有利に−（ＣＨ2）n−基であることが
できる。ｎは有利に３の数を表す。
できる。ｎは有利に３の数を表す。
【００１４】アルキレン鎖Ｂは有利に非置換であり、有
利にメチレン基を表す。
利にメチレン基を表す。
【００１５】本発明により、一般式Ｉの化合物は、次の
ようにして得ることができる： ａ） 一般式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式Ｉ
Ｉａ：
ようにして得ることができる： ａ） 一般式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式Ｉ
Ｉａ：
【００１６】
【化２０】
【００１７】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＢは
上記の意味を表し、Ｒ101は低級アルキル又はアミノ保
護基を表す］の化合物を、一般式ＩＩＩ：
上記の意味を表し、Ｒ101は低級アルキル又はアミノ保
護基を表す］の化合物を、一般式ＩＩＩ：
【００１８】
【化２１】
【００１９】［式中、Ｒ6及びＲ7は上記の意味を表す］
の化合物と反応させ、場合によるアミノ保護基Ｒ101を
引き続き再度分割するか、又は ｂ） 一般式Ｉａ：
の化合物と反応させ、場合によるアミノ保護基Ｒ101を
引き続き再度分割するか、又は ｂ） 一般式Ｉａ：
【００２０】
【化２２】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｂ及びｎは上記の意味を表す］の化合物を製造す
るにあたり、一般式ＩＶ：
Ｒ7、Ｂ及びｎは上記の意味を表す］の化合物を製造す
るにあたり、一般式ＩＶ：
【００２２】
【化２３】
【００２３】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の意
味を表す］の化合物を、一般式Ｖ：
味を表す］の化合物を、一般式Ｖ：
【００２４】
【化２４】
【００２５】［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ及びｎは上
記の意味を表す］の化合物と反応させ、場合によるアミ
ノ保護基Ｒ101を引き続き再度分割すか、又は ｃ） 一般式Ｉｂ：
記の意味を表す］の化合物と反応させ、場合によるアミ
ノ保護基Ｒ101を引き続き再度分割すか、又は ｃ） 一般式Ｉｂ：
【００２６】
【化２５】
【００２７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｂ及びｍは上記の意味を表す］の化合物を製造す
るにあたり、一般式ＩＶの化合物を一般式ＶＩ：
Ｒ7、Ｂ及びｍは上記の意味を表す］の化合物を製造す
るにあたり、一般式ＩＶの化合物を一般式ＶＩ：
【００２８】
【化２６】
【００２９】［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ及びｍは上
記の意味を表す］の化合物と反応させ、場合によるアミ
ノ保護基Ｒ101を引き続き再度分割するか、又は ｄ） 一般式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式Ｖ
ＩＩＩ：
記の意味を表す］の化合物と反応させ、場合によるアミ
ノ保護基Ｒ101を引き続き再度分割するか、又は ｄ） 一般式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式Ｖ
ＩＩＩ：
【００３０】
【化２７】
【００３１】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＡは上記
の意味を表し、Ｘは分割可能な脱離基を表す］の化合物
を、一般式ＩＸａ：
の意味を表し、Ｘは分割可能な脱離基を表す］の化合物
を、一般式ＩＸａ：
【００３２】
【化２８】
【００３３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＢは上記の意
味を表す］の化合物と反応させるか、又は ｅ） 式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式Ｘ：
味を表す］の化合物と反応させるか、又は ｅ） 式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般式Ｘ：
【００３４】
【化２９】
【００３５】［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＡ
は上記の意味を表す］の化合物を、一般式ＸＩａ：
は上記の意味を表す］の化合物を、一般式ＸＩａ：
【００３６】
【化３０】
【００３７】［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を表し、
Ｂ1は結合又は場合により低級アルキルにより置換され
た１〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す］の
化合物と、還元性アルキル化の条件下で反応させるか、
又は一般式ＸＩｂ：
Ｂ1は結合又は場合により低級アルキルにより置換され
た１〜２個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す］の
化合物と、還元性アルキル化の条件下で反応させるか、
又は一般式ＸＩｂ：
【００３８】
【化３１】
【００３９】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ1及びＸは上記の意
味を表す］の化合物でアルキル化し、所望の場合に得ら
れた一般式Ｉ（Ｒ1は水素を表す）の化合物を、一般式
Ｉ（Ｒ1は低級アルキルを表す）の化合物にアルキル化
し、及び得られた一般式Ｉの化合物を所望の場合にその
酸付加塩の形に変換するか又は酸付加塩を式Ｉの遊離化
合物に変換する。
味を表す］の化合物でアルキル化し、所望の場合に得ら
れた一般式Ｉ（Ｒ1は水素を表す）の化合物を、一般式
Ｉ（Ｒ1は低級アルキルを表す）の化合物にアルキル化
し、及び得られた一般式Ｉの化合物を所望の場合にその
酸付加塩の形に変換するか又は酸付加塩を式Ｉの遊離化
合物に変換する。
【００４０】一般式Ｉの化合物は、変法ａ）に従って、
自体公知のように、一般式ＩＩａの化合物を一般式ＩＩ
Ｉの化合物と反応させることにより、アミノアシル化に
よるアミド基の形成のために通常の方法により、及び場
合により引き続きアミノ保護基Ｒ101の分割により製造
することができる。アシル化剤として一般式ＩＩＩの酸
又はその反応可能な誘導体を使用することができる。反
応可能な誘導体としては特に混合酸無水物及び酸ハロゲ
ン化物が挙げられる。例えば一般式ＩＩＩの酸塩化物又
は酸臭化物又は一般式ＩＩＩの酸とクロロギ酸又は有機
スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼン
スルホン酸又は低級アルキル又はハロゲンにより置換さ
れたベンゼンスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸又
はブロモベンゼンスルホン酸との混合エステルを使用す
ることができる。このアシル化は、反応条件下で不活性
の有機溶剤中で、有利に−２０℃〜室温の温度で行われ
る。溶剤として特に芳香族炭化水素、例えばベンゼン又
はトルエン、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（以後ＴＨＦと省略）又はジオ
キサン、部分的にハロゲン化された低級炭化水素、例え
ばジクロロメタン又はこれらの溶剤の混合物が適してい
る。
自体公知のように、一般式ＩＩａの化合物を一般式ＩＩ
Ｉの化合物と反応させることにより、アミノアシル化に
よるアミド基の形成のために通常の方法により、及び場
合により引き続きアミノ保護基Ｒ101の分割により製造
することができる。アシル化剤として一般式ＩＩＩの酸
又はその反応可能な誘導体を使用することができる。反
応可能な誘導体としては特に混合酸無水物及び酸ハロゲ
ン化物が挙げられる。例えば一般式ＩＩＩの酸塩化物又
は酸臭化物又は一般式ＩＩＩの酸とクロロギ酸又は有機
スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼン
スルホン酸又は低級アルキル又はハロゲンにより置換さ
れたベンゼンスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸又
はブロモベンゼンスルホン酸との混合エステルを使用す
ることができる。このアシル化は、反応条件下で不活性
の有機溶剤中で、有利に−２０℃〜室温の温度で行われ
る。溶剤として特に芳香族炭化水素、例えばベンゼン又
はトルエン、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（以後ＴＨＦと省略）又はジオ
キサン、部分的にハロゲン化された低級炭化水素、例え
ばジクロロメタン又はこれらの溶剤の混合物が適してい
る。
【００４１】このアシル化は、有利に、特にアシル化剤
として式ＩＩＩの酸の酸ハロゲン化物を使用する場合、
酸結合性試薬の存在で実施することができる。酸結合性
試薬として、反応混合物中に可溶性の非求核性塩基、例
えば有機の第３級窒素塩基、例えば窒素含有Ｎ−アルキ
ル化複素環式化合物、例えばＮ−低級アルキル−モルホ
リン又はＮ−低級アルキル−ピペリジン又は第３級低級
アルキルアミン及びピリジン、例えばトリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエ
チルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンが適し
ている。過剰量で使用した有機塩基は同時に溶剤として
も使用することができる。
として式ＩＩＩの酸の酸ハロゲン化物を使用する場合、
酸結合性試薬の存在で実施することができる。酸結合性
試薬として、反応混合物中に可溶性の非求核性塩基、例
えば有機の第３級窒素塩基、例えば窒素含有Ｎ−アルキ
ル化複素環式化合物、例えばＮ−低級アルキル−モルホ
リン又はＮ−低級アルキル−ピペリジン又は第３級低級
アルキルアミン及びピリジン、例えばトリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエ
チルアミノピリジン又は４−ピロリジノピリジンが適し
ている。過剰量で使用した有機塩基は同時に溶剤として
も使用することができる。
【００４２】アシル化剤として式ＩＩＩの酸自体を使用
する場合、式ＩＩａのアミンと式ＩＩＩの酸との反応は
有利にペプチド化学からアミド形成のために公知の適当
なカップリング試薬の存在でも実施することができる。
酸とカップリング試薬とが反応性酸誘導体の形成下で反
応することにより、遊離酸とのアミド形成を促進するカ
ップリング試薬の例として次のものが特に挙げられる：
アルキルカルボジイミド、例えばシクロアルキルカルボ
ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は
１−エチル−３−［（ジメチルアミノ）−プロピル］−
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カル
ボニルジイミダゾール及びＮ−低級アルキル−２−ハロ
ゲンピリジニウム−塩、特にハロゲン化物又はトシレー
ト。カプリング試薬の存在での反応は、有利に−３０℃
〜＋５０℃の温度で、溶剤、例えばハロゲン化炭化水素
及び／又は芳香族溶剤、場合により置換されたベンゼン
中で、及び場合により酸を形成する有機化合物、例えば
前記した非求核性の窒素塩基の存在で実施することがで
きる。
する場合、式ＩＩａのアミンと式ＩＩＩの酸との反応は
有利にペプチド化学からアミド形成のために公知の適当
なカップリング試薬の存在でも実施することができる。
酸とカップリング試薬とが反応性酸誘導体の形成下で反
応することにより、遊離酸とのアミド形成を促進するカ
ップリング試薬の例として次のものが特に挙げられる：
アルキルカルボジイミド、例えばシクロアルキルカルボ
ジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は
１−エチル−３−［（ジメチルアミノ）−プロピル］−
カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カル
ボニルジイミダゾール及びＮ−低級アルキル−２−ハロ
ゲンピリジニウム−塩、特にハロゲン化物又はトシレー
ト。カプリング試薬の存在での反応は、有利に−３０℃
〜＋５０℃の温度で、溶剤、例えばハロゲン化炭化水素
及び／又は芳香族溶剤、場合により置換されたベンゼン
中で、及び場合により酸を形成する有機化合物、例えば
前記した非求核性の窒素塩基の存在で実施することがで
きる。
【００４３】変法ｂ）による式Ｉａの化合物の製造は、
自体公知のように、式ＩＶの化合物を式Ｖのカルボン酸
とを、上記の変法ａ）による式ＩＩａの化合物と式ＩＩ
Ｉの化合物との反応について記載した条件下で実施する
ことができる。
自体公知のように、式ＩＶの化合物を式Ｖのカルボン酸
とを、上記の変法ａ）による式ＩＩａの化合物と式ＩＩ
Ｉの化合物との反応について記載した条件下で実施する
ことができる。
【００４４】式Ｉｂの化合物は、変法ｃ）により、式Ｉ
Ｖの化合物を式ＶＩのイソシアネートと自体公知のよう
に反応させることにより製造することができる。式ＶＩ
の化合物は、例えば一般式ＶＩＩ：
Ｖの化合物を式ＶＩのイソシアネートと自体公知のよう
に反応させることにより製造することができる。式ＶＩ
の化合物は、例えば一般式ＶＩＩ：
【００４５】
【化３２】
【００４６】［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ及びｍは上
記の意味を表す］のアミンから、自体公知のように適当
な反応性カルボニル化合物との反応により得ることがで
きる。反応性カルボニル化合物として、たとえばホスゲ
ン又はホスゲン様に反応する物質、例えばビス−（トリ
クロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、クロ
ロギ酸−トリクロロメチルエステル（ジホスゲン）又は
カルボニルジイミダゾールが適している。式Ｉｂの化合
物は、式ＶＩＩのアミンからまず式ＶＩのイソシアネー
トを製造し、次にこれをインサイトゥ（in situ）で式
ＩＶの化合物と反応させることにより有利に製造され
る。この反応順序はワンポット（Eintopf）反応とし
て、極性の非プロトン性溶剤、例えば部分的にハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロロメタン中で、−２０
℃〜室温の温度で、有利に０℃〜室温の温度で実施する
ことができる。有利に、この反応混合物に酸結合性試薬
を添加することできる。酸結合性試薬として、上記の式
ＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物との反応のために記
載した試薬が適している。
記の意味を表す］のアミンから、自体公知のように適当
な反応性カルボニル化合物との反応により得ることがで
きる。反応性カルボニル化合物として、たとえばホスゲ
ン又はホスゲン様に反応する物質、例えばビス−（トリ
クロロメチル）−カーボネート（トリホスゲン）、クロ
ロギ酸−トリクロロメチルエステル（ジホスゲン）又は
カルボニルジイミダゾールが適している。式Ｉｂの化合
物は、式ＶＩＩのアミンからまず式ＶＩのイソシアネー
トを製造し、次にこれをインサイトゥ（in situ）で式
ＩＶの化合物と反応させることにより有利に製造され
る。この反応順序はワンポット（Eintopf）反応とし
て、極性の非プロトン性溶剤、例えば部分的にハロゲン
化された炭化水素、例えばジクロロメタン中で、−２０
℃〜室温の温度で、有利に０℃〜室温の温度で実施する
ことができる。有利に、この反応混合物に酸結合性試薬
を添加することできる。酸結合性試薬として、上記の式
ＩＩａの化合物を式ＩＩＩの化合物との反応のために記
載した試薬が適している。
【００４７】式ＶＩのイソシアネートは式Ｖのカルボン
酸又はその反応性誘導体から、カーチウス分解（Curtiu
s-Abbau）の条件下で製造することもできる。例えば一
般に常用の方法により得ることができる式Ｖのカルボン
酸の反応性誘導体、例えばそのエステル、無水物又は酸
ハロゲン化物は、アルカリ金属アジド、例えばナトリウ
ムアジドとを反応させ、引き続き加熱することにより公
知のように相応するイソシアネートの形に変えることが
できる。同様に、式Ｖの酸は、ジフェニルホスホリルア
ジド又は類似に作用する試薬との反応により反応させ、
一般式ＶＩのイソシアネートを得ることができる。有利
にこの反応順序はワンポット法として、反応条件下で不
活性の極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルム
アミド（以後ＤＭＦと省略する）、ジメチルスルホキシ
ド（以後ＤＭＳＯと省略する）又は脂肪族エーテル、例
えばＴＨＦ又はジオキサン中で実施することもできる。
有利に、この反応混合物にまず１０〜４０℃の間の温度
で酸結合性試薬を添加し、引き続き反応を完了するため
に、８０〜１２０℃の間の温度で、有利に１００℃に加
熱する。酸結合性試薬として、式ＩＩａの化合物を式Ｉ
ＩＩの化合物との反応のために使用された試薬を使用す
ることができる。
酸又はその反応性誘導体から、カーチウス分解（Curtiu
s-Abbau）の条件下で製造することもできる。例えば一
般に常用の方法により得ることができる式Ｖのカルボン
酸の反応性誘導体、例えばそのエステル、無水物又は酸
ハロゲン化物は、アルカリ金属アジド、例えばナトリウ
ムアジドとを反応させ、引き続き加熱することにより公
知のように相応するイソシアネートの形に変えることが
できる。同様に、式Ｖの酸は、ジフェニルホスホリルア
ジド又は類似に作用する試薬との反応により反応させ、
一般式ＶＩのイソシアネートを得ることができる。有利
にこの反応順序はワンポット法として、反応条件下で不
活性の極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルム
アミド（以後ＤＭＦと省略する）、ジメチルスルホキシ
ド（以後ＤＭＳＯと省略する）又は脂肪族エーテル、例
えばＴＨＦ又はジオキサン中で実施することもできる。
有利に、この反応混合物にまず１０〜４０℃の間の温度
で酸結合性試薬を添加し、引き続き反応を完了するため
に、８０〜１２０℃の間の温度で、有利に１００℃に加
熱する。酸結合性試薬として、式ＩＩａの化合物を式Ｉ
ＩＩの化合物との反応のために使用された試薬を使用す
ることができる。
【００４８】式Ｉの化合物は、変法ｄ）により、式ＶＩ
ＩＩの化合物を式ＩＸａの化合物と、求核置換反応のた
めに一般に公知の条件下で、自体公知のように反応させ
ることにより製造することもできる。式ＶＩＩＩの化合
物中の分解可能な脱離基Ｘとして、ハロゲン、特に塩
素、臭素及びヨウ素又は有機スルホン酸基、例えば低級
アルカンスルホン酸の基、例えばメタンスルホン酸の
基、芳香族スルホン酸の基、例えばベンゼンスルホン酸
の基、又は低級アルキル又はハロゲンにより置換された
ベンゼンスルホン酸の基、例えばトルエンスルホン酸の
基が適している。この反応は、極性の非プロトン性溶
剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリル中で、
−２０℃〜１００℃、有利に６０℃〜９０℃の間の温度
で、酸結合性試薬の使用下で実施するととができる。酸
結合性試薬として、例えば式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩ
の化合物との反応について前記した酸結合性試薬が適し
ている。
ＩＩの化合物を式ＩＸａの化合物と、求核置換反応のた
めに一般に公知の条件下で、自体公知のように反応させ
ることにより製造することもできる。式ＶＩＩＩの化合
物中の分解可能な脱離基Ｘとして、ハロゲン、特に塩
素、臭素及びヨウ素又は有機スルホン酸基、例えば低級
アルカンスルホン酸の基、例えばメタンスルホン酸の
基、芳香族スルホン酸の基、例えばベンゼンスルホン酸
の基、又は低級アルキル又はハロゲンにより置換された
ベンゼンスルホン酸の基、例えばトルエンスルホン酸の
基が適している。この反応は、極性の非プロトン性溶
剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又はアセトニトリル中で、
−２０℃〜１００℃、有利に６０℃〜９０℃の間の温度
で、酸結合性試薬の使用下で実施するととができる。酸
結合性試薬として、例えば式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩ
の化合物との反応について前記した酸結合性試薬が適し
ている。
【００４９】式Ｉの化合物の製造のためのもう一つの態
様は、変法ｅ）により式Ｘの化合物を式ＸＩａ又はＸＩ
ｂの化合物を用いてアルキル化することである。式ＸＩ
ａの化合物を使用する場合、この反応はアミンの還元性
アルキル化のために通常の方法を用いて実施することが
できる。この場合、還元剤及び還元条件は、分子中に存
在するアミド−カルボニル基が攻撃されないように選択
しなければならない。例えば、この反応は、接触水素化
の条件下で実施することができる。この接触水素化は、
反応条件下で不活性の有機溶剤中で、例えば低級脂肪族
エーテル、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル、低級ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、又
はこれらの溶剤の混合物中で、及び水素化触媒の存在で
実施することができる。水素化触媒として有利に金属触
媒、例えばラネーニッケルが適している。有利に、この
反応は室温で実施される。水素化のために適した水素圧
は、常圧〜５ｂａｒの水素圧、有利に２〜４ｂａｒであ
ることができる。
様は、変法ｅ）により式Ｘの化合物を式ＸＩａ又はＸＩ
ｂの化合物を用いてアルキル化することである。式ＸＩ
ａの化合物を使用する場合、この反応はアミンの還元性
アルキル化のために通常の方法を用いて実施することが
できる。この場合、還元剤及び還元条件は、分子中に存
在するアミド−カルボニル基が攻撃されないように選択
しなければならない。例えば、この反応は、接触水素化
の条件下で実施することができる。この接触水素化は、
反応条件下で不活性の有機溶剤中で、例えば低級脂肪族
エーテル、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル、低級ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、又
はこれらの溶剤の混合物中で、及び水素化触媒の存在で
実施することができる。水素化触媒として有利に金属触
媒、例えばラネーニッケルが適している。有利に、この
反応は室温で実施される。水素化のために適した水素圧
は、常圧〜５ｂａｒの水素圧、有利に２〜４ｂａｒであ
ることができる。
【００５０】式ＸＩｂの化合物を使用する場合、この反
応は求核置換反応にとって一般に公知の条件下で実施す
ることができる。例えば変法ｄ）による式ＶＩＩＩの化
合物と式ＩＸａの化合物との反応について前記した条件
を選択することができる。
応は求核置換反応にとって一般に公知の条件下で実施す
ることができる。例えば変法ｄ）による式ＶＩＩＩの化
合物と式ＩＸａの化合物との反応について前記した条件
を選択することができる。
【００５１】式Ｉの化合物又はその中間生成物の製造の
際に遊離アミノ基をアミノ保護基により保護する場合、
本発明の範囲内で、例えばペプチド化学から公知のアミ
ノ保護基が挙げられ、この保護基は公知の方法により導
入され、再び分割することができる。適当な保護基は、
例えばJ. A. W. McOmie "Protective Groups in Organi
c Chemistry", Plenum Press 1973 又は T. W. Green a
nd P. G. M Wuts "Protective Groups in Organic Synt
hesis", Wiley and Sons 1991から公知である。
際に遊離アミノ基をアミノ保護基により保護する場合、
本発明の範囲内で、例えばペプチド化学から公知のアミ
ノ保護基が挙げられ、この保護基は公知の方法により導
入され、再び分割することができる。適当な保護基は、
例えばJ. A. W. McOmie "Protective Groups in Organi
c Chemistry", Plenum Press 1973 又は T. W. Green a
nd P. G. M Wuts "Protective Groups in Organic Synt
hesis", Wiley and Sons 1991から公知である。
【００５２】有利に、アミノ保護基Ｒ101として、酸性
環境中及びアルカリ性環境中で十分に安定で、水素化分
解条件下で分割することができる基を使用することがで
きる。保護基の分割は、分子中に場合により存在する所
望の、場合によりフェニル環中で置換されたフェニル低
級アルキルアミノ基が維持されるような条件下で行われ
る。例えばアミノ保護基Ｒ101としてフェニル低級アル
キルオキシカルボニル基、有利にベンジルオキシカルボ
ニル基が適している。この基は公知のように、例えば接
触水素化により分割して、Ｒ1が水素を表す式Ｉの化合
物を得ることができる。この反応は、反応条件下で不活
性の有機溶剤中で、例えば低級脂肪族エーテル、例えば
ＴＨＦ又はジエチルエーテル、低級アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノール、又は有機酸、例えば低級
脂肪族カルボン酸、例えば酢酸又はこれらの溶剤の混合
物中で、及び水素化触媒の存在で行うことができる。水
素化触媒として、貴金属触媒、例えば活性炭上のパラジ
ウムが適している。有利にこの反応は室温で実施され
る。水素化のために適した水素圧は、３〜７ｂａｒ、有
利に４〜６ｂａｒである。
環境中及びアルカリ性環境中で十分に安定で、水素化分
解条件下で分割することができる基を使用することがで
きる。保護基の分割は、分子中に場合により存在する所
望の、場合によりフェニル環中で置換されたフェニル低
級アルキルアミノ基が維持されるような条件下で行われ
る。例えばアミノ保護基Ｒ101としてフェニル低級アル
キルオキシカルボニル基、有利にベンジルオキシカルボ
ニル基が適している。この基は公知のように、例えば接
触水素化により分割して、Ｒ1が水素を表す式Ｉの化合
物を得ることができる。この反応は、反応条件下で不活
性の有機溶剤中で、例えば低級脂肪族エーテル、例えば
ＴＨＦ又はジエチルエーテル、低級アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノール、又は有機酸、例えば低級
脂肪族カルボン酸、例えば酢酸又はこれらの溶剤の混合
物中で、及び水素化触媒の存在で行うことができる。水
素化触媒として、貴金属触媒、例えば活性炭上のパラジ
ウムが適している。有利にこの反応は室温で実施され
る。水素化のために適した水素圧は、３〜７ｂａｒ、有
利に４〜６ｂａｒである。
【００５３】Ｒ1が水素を表す式Ｉの化合物は、所望の
場合に、アミノアルキル化のために公知の方法により、
Ｒ1が低級アルキルを表す式Ｉの化合物に変換すること
ができる。このために、式Ｉの化合物は例えば低級脂肪
族アルデヒド、例えばホルムアルデヒドとの反応によ
り、式Ｘの化合物と式ＸＩａの化合物との反応について
前記した条件下で還元でアルキル化することができる。
このアルキル化のもう一つの方法は、Ｒ1が水素を表す
式Ｉの化合物と、低級脂肪族アルキルハロゲン化物、例
えばアルキルブロミド又はアルキルヨージド、有利にメ
チルヨージド、アルキルスルファート又はアルキルスル
ホン酸エステルとの、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸａの
化合物との反応について前記した方法による反応であ
る。酸結合性試薬として、式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩ
の化合物との反応について前記した酸結合性試薬が適し
ている。
場合に、アミノアルキル化のために公知の方法により、
Ｒ1が低級アルキルを表す式Ｉの化合物に変換すること
ができる。このために、式Ｉの化合物は例えば低級脂肪
族アルデヒド、例えばホルムアルデヒドとの反応によ
り、式Ｘの化合物と式ＸＩａの化合物との反応について
前記した条件下で還元でアルキル化することができる。
このアルキル化のもう一つの方法は、Ｒ1が水素を表す
式Ｉの化合物と、低級脂肪族アルキルハロゲン化物、例
えばアルキルブロミド又はアルキルヨージド、有利にメ
チルヨージド、アルキルスルファート又はアルキルスル
ホン酸エステルとの、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸａの
化合物との反応について前記した方法による反応であ
る。酸結合性試薬として、式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩ
の化合物との反応について前記した酸結合性試薬が適し
ている。
【００５４】式Ｉの化合物の生理学的に認容性の塩とし
て、無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン水素酸、
有利に塩酸との塩、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ
カルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸、例えば
マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、又は
スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸又は場合によりベンゼン環中でハロゲン
又は低級アルキルにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられ
る。
て、無機酸、例えば硫酸、リン酸又はハロゲン水素酸、
有利に塩酸との塩、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ
カルボン酸、ジカルボン酸又はトリカルボン酸、例えば
マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、又は
スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸又は場合によりベンゼン環中でハロゲン
又は低級アルキルにより置換されたベンゼンスルホン
酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられ
る。
【００５５】式Ｉの化合物は、公知のように、反応混合
物から単離し、精製することができる。酸付加塩は通常
のように遊離塩基に変換し、これを所望の場合に公知の
ように調剤学的に認容性の酸付加塩に変換することがで
きる。
物から単離し、精製することができる。酸付加塩は通常
のように遊離塩基に変換し、これを所望の場合に公知の
ように調剤学的に認容性の酸付加塩に変換することがで
きる。
【００５６】式Ｉの化合物は、１個のキラル炭素原子を
含有する、つまり１，４−ジアゼパン−骨格の７位にＲ
4及びＲ5により置換されたフェニル環を有する炭素原子
を含有する。Ｂが１個以上の低級アルキルにより置換さ
れたアルキレン鎖を表す場合、さらに１個のキラル中心
を付け加えることができる。従って、式Ｉの化合物は複
数の立体異性形で存在することができる。本発明は式Ｉ
の光学異性体の混合物でも、式Ｉの光学的に純粋な化合
物でもある。
含有する、つまり１，４−ジアゼパン−骨格の７位にＲ
4及びＲ5により置換されたフェニル環を有する炭素原子
を含有する。Ｂが１個以上の低級アルキルにより置換さ
れたアルキレン鎖を表す場合、さらに１個のキラル中心
を付け加えることができる。従って、式Ｉの化合物は複
数の立体異性形で存在することができる。本発明は式Ｉ
の光学異性体の混合物でも、式Ｉの光学的に純粋な化合
物でもある。
【００５７】式Ｉの化合物の合成の際に、式ＩＩａ、Ｉ
Ｖ、ＶＩＩＩ又はＸの出発化合物の光学異性体の混合物
を使用する場合、式Ｉの化合物も同様に光学異性体の混
合物の形で得られる。立体化学的に単一の出発化合物か
ら出発した場合、式Ｉの立体化学的に単一の化合物を得
ることができる。光学異性体の混合物から、式Ｉの立体
化学的に単一の化合物を公知のように得ることができ、
例えば式Ｉのジアステレオマーをクロマトグラフィーに
よる分離法により又は分別結晶化法により分離すること
ができ、式Ｉの鏡像体をキラル分離材料を用いるクロマ
トグラフィーによる分離により得ることができる。
Ｖ、ＶＩＩＩ又はＸの出発化合物の光学異性体の混合物
を使用する場合、式Ｉの化合物も同様に光学異性体の混
合物の形で得られる。立体化学的に単一の出発化合物か
ら出発した場合、式Ｉの立体化学的に単一の化合物を得
ることができる。光学異性体の混合物から、式Ｉの立体
化学的に単一の化合物を公知のように得ることができ、
例えば式Ｉのジアステレオマーをクロマトグラフィーに
よる分離法により又は分別結晶化法により分離すること
ができ、式Ｉの鏡像体をキラル分離材料を用いるクロマ
トグラフィーによる分離により得ることができる。
【００５８】式ＩＩ：
【００５９】
【化３３】
【００６０】［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＢは
上記の意味を表し、Ｒ102は水素、低級アルキル又はア
ミノ保護基を表す］の化合物は新規の化合物であり、調
剤学的に有効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のた
めに有用な中間生成物である。式ＩＩの化合物は公知の
ように得ることができる。
上記の意味を表し、Ｒ102は水素、低級アルキル又はア
ミノ保護基を表す］の化合物は新規の化合物であり、調
剤学的に有効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のた
めに有用な中間生成物である。式ＩＩの化合物は公知の
ように得ることができる。
【００６１】Ａが−（ＣＨ2）n−基を表し、ｎは上記の
意味を表す式ＩＩａの化合物は、式Ｖのカルボン酸又は
その反応性誘導体を、一般式ＸＩＩａ：
意味を表す式ＩＩａの化合物は、式Ｖのカルボン酸又は
その反応性誘導体を、一般式ＸＩＩａ：
【００６２】
【化３４】
【００６３】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
の化合物と、例えば、式ＩＩａのアミンの式ＩＩＩのカ
ルボン酸を用いたアシル化について記載した方法により
反応させることにより得ることができる。
の化合物と、例えば、式ＩＩａのアミンの式ＩＩＩのカ
ルボン酸を用いたアシル化について記載した方法により
反応させることにより得ることができる。
【００６４】Ａが−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは
上記の意味を表す式ＩＩａの化合物は、式ＶＩの化合物
を、一般式ＸＩＩｂ：
上記の意味を表す式ＩＩａの化合物は、式ＶＩの化合物
を、一般式ＸＩＩｂ：
【００６５】
【化３５】
【００６６】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表し、
Ｒ901はアミノ保護基を表す］の化合物と、式ＩＶの化
合物の式ＶＩの化合物との反応について前記した方法に
より反応させ、保護基Ｒ901を引き続き再度分割するこ
とにより製造することができる。保護基Ｒ901として、
有利に酸性環境中で、例えばｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸又はガス状又は水に溶解した塩酸の添
加により選択的に分解可能であり、還元性の、特に水素
化分解の及びアルカリ性の条件に対して十分に安定性で
ある基が適している。この基には、例えばトリフェニル
メチル−（＝トリチル）基並びに分枝した低級アルキル
オキシカルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。有利に、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基（以後ＢＯＣ基として省略する）をアミノ保護基Ｒ
901として使用することができる。
Ｒ901はアミノ保護基を表す］の化合物と、式ＩＶの化
合物の式ＶＩの化合物との反応について前記した方法に
より反応させ、保護基Ｒ901を引き続き再度分割するこ
とにより製造することができる。保護基Ｒ901として、
有利に酸性環境中で、例えばｐ−トルエンスルホン酸、
トリフルオロ酢酸又はガス状又は水に溶解した塩酸の添
加により選択的に分解可能であり、還元性の、特に水素
化分解の及びアルカリ性の条件に対して十分に安定性で
ある基が適している。この基には、例えばトリフェニル
メチル−（＝トリチル）基並びに分枝した低級アルキル
オキシカルボニル基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。有利に、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル基（以後ＢＯＣ基として省略する）をアミノ保護基Ｒ
901として使用することができる。
【００６７】式ＩＩａの中間生成物は、式ＶＩＩＩの化
合物と式ＩＸａのアミンとの反応について記載した方法
により一般式ＸＩＩＩ：
合物と式ＩＸａのアミンとの反応について記載した方法
により一般式ＸＩＩＩ：
【００６８】
【化３６】
【００６９】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＸは上記の意味
を表し、Ｒ902はアミノ保護基を表す］の化合物と一般
式ＩＸｂ：
を表し、Ｒ902はアミノ保護基を表す］の化合物と一般
式ＩＸｂ：
【００７０】
【化３７】
【００７１】［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3及びＢは上記の
意味を表す］の化合物との反応及び引き続きアミノ保護
基Ｒ902の分解により製造することもできる。保護基Ｒ
902として、有利に接触水素化により分解可能なアミノ
基が適している。このための水素化触媒として、例えば
貴金属触媒、活性炭上のパラジウム又は活性炭上の水酸
化パラジウムが適している。有利に、Ｒ902はベンジル
基である。所望の場合に、Ｒ101がアミノ保護基を表す
式ＩＩａの化合物から、−ＮＨ−基の遊離のためにアミ
ノ保護基を公知のように分割し、それにより、Ｒ1が水
素を表す式ＩＩの化合物を得ることができる。Ｒ101が
アミノ保護基を表す式ＩＸｂの化合物は式ＩＸａのアミ
ンの保護された誘導体を表し、Ｒ1が水素を表す式ＩＸ
ａのアミンから保護基Ｒ101の公知の導入により製造す
ることができる。式ＩＸａのアミンは公知であり、公知
の化合物から公知のように製造することができる。
意味を表す］の化合物との反応及び引き続きアミノ保護
基Ｒ902の分解により製造することもできる。保護基Ｒ
902として、有利に接触水素化により分解可能なアミノ
基が適している。このための水素化触媒として、例えば
貴金属触媒、活性炭上のパラジウム又は活性炭上の水酸
化パラジウムが適している。有利に、Ｒ902はベンジル
基である。所望の場合に、Ｒ101がアミノ保護基を表す
式ＩＩａの化合物から、−ＮＨ−基の遊離のためにアミ
ノ保護基を公知のように分割し、それにより、Ｒ1が水
素を表す式ＩＩの化合物を得ることができる。Ｒ101が
アミノ保護基を表す式ＩＸｂの化合物は式ＩＸａのアミ
ンの保護された誘導体を表し、Ｒ1が水素を表す式ＩＸ
ａのアミンから保護基Ｒ101の公知の導入により製造す
ることができる。式ＩＸａのアミンは公知であり、公知
の化合物から公知のように製造することができる。
【００７２】式ＩＶの化合物は新規であり、調剤学的に
有効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用
な中間生成物である。式ＩＶの化合物は公知の方法によ
り製造することができる。
有効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用
な中間生成物である。式ＩＶの化合物は公知の方法によ
り製造することができる。
【００７３】式ＩＶのジアゼパン誘導体は例えば一般式
ＸＩＶ：
ＸＩＶ：
【００７４】
【化３８】
【００７５】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は前記の意
味を表す］のジアゼパノン誘導体の公知の還元により得
ることができる。ジアゼパン環骨格中に含まれるカルボ
ニル基の還元は、式ＸＩＶの化合物にまず最初にアルキ
ル化試薬、例えばトリ低級アルキルオキソニウム塩、例
えばトリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレート
を添加し、この反応の際に生じる中間生成物を引き続き
還元剤と反応させ、その際導入されたアルキル基を再度
分割することにより選択的に実施することができる。還
元剤としてアルカリ金属水素化ホウ素、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを使用することができる。アルキル化剤
との反応は、非プロトン性溶剤、例えば部分的にハロゲ
ン化された低級炭化水素、例えばジクロロメタン、低級
アルキルシアニド、例えばアセトニトリル、又はジ低級
アルキルエーテル、例えばジオキサン、ＴＨＦ又はジエ
チルエーテル中で実施される。この反応温度は、有利に
−２０℃〜約６０℃、有利に室温である。有利に、アル
キル化試薬との反応により生じる中間生成物を、例えば
本来の溶剤の少なくとも部分的な蒸発により単離し、こ
れを引き続き極性のプロトン性溶剤中に、例えば低級ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中に新た
に溶かすのが有利である。この還元工程の実施のために
適した温度は、−２０℃〜６０℃であり、有利に室温で
作業することができる。
味を表す］のジアゼパノン誘導体の公知の還元により得
ることができる。ジアゼパン環骨格中に含まれるカルボ
ニル基の還元は、式ＸＩＶの化合物にまず最初にアルキ
ル化試薬、例えばトリ低級アルキルオキソニウム塩、例
えばトリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレート
を添加し、この反応の際に生じる中間生成物を引き続き
還元剤と反応させ、その際導入されたアルキル基を再度
分割することにより選択的に実施することができる。還
元剤としてアルカリ金属水素化ホウ素、例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムを使用することができる。アルキル化剤
との反応は、非プロトン性溶剤、例えば部分的にハロゲ
ン化された低級炭化水素、例えばジクロロメタン、低級
アルキルシアニド、例えばアセトニトリル、又はジ低級
アルキルエーテル、例えばジオキサン、ＴＨＦ又はジエ
チルエーテル中で実施される。この反応温度は、有利に
−２０℃〜約６０℃、有利に室温である。有利に、アル
キル化試薬との反応により生じる中間生成物を、例えば
本来の溶剤の少なくとも部分的な蒸発により単離し、こ
れを引き続き極性のプロトン性溶剤中に、例えば低級ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中に新た
に溶かすのが有利である。この還元工程の実施のために
適した温度は、−２０℃〜６０℃であり、有利に室温で
作業することができる。
【００７６】式ＶＩＩＩの化合物は新規であり、調剤学
的に有効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための
有用な中間生成物である。式ＶＩＩＩの化合物は、公知
の方法により製造することができる。
的に有効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための
有用な中間生成物である。式ＶＩＩＩの化合物は、公知
の方法により製造することができる。
【００７７】例えばＡが−（ＣＨ2）n−基を表し、ｎは
上記の意味を表す式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合
物を、式ＸＶ：
上記の意味を表す式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合
物を、式ＸＶ：
【００７８】
【化３９】
【００７９】［式中、Ｘ及びｎは上記の意味を表す］の
公知のω−ハロゲンカルボン酸又はその反応性誘導体
と、式ＩＩＩのカルボン酸と式ＩＩａのアミンとの反応
について前記した方法により反応させることにより製造
することができる。
公知のω−ハロゲンカルボン酸又はその反応性誘導体
と、式ＩＩＩのカルボン酸と式ＩＩａのアミンとの反応
について前記した方法により反応させることにより製造
することができる。
【００８０】Ａは−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは
上記の意味を表す式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合
物を、一般式ＸＶＩ：
上記の意味を表す式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合
物を、一般式ＸＶＩ：
【００８１】
【化４０】
【００８２】［式中、Ｘ及びｍは上記の意味を表す］の
イソシアネートと、式ＶＩのイソシアネートと式ＩＶの
アミンとの反応について前記した方法により反応させる
ことにより製造することができる。式ＸＶＩのイソシア
ネートは公知であり、一般式ＸＶＩＩ：
イソシアネートと、式ＶＩのイソシアネートと式ＩＶの
アミンとの反応について前記した方法により反応させる
ことにより製造することができる。式ＸＶＩのイソシア
ネートは公知であり、一般式ＸＶＩＩ：
【００８３】
【化４１】
【００８４】［式中、Ｘ及びｍは前記の意味を表す］の
相応するアミンから公知の方法により製造することがで
きる。例えば、式ＸＶＩＩのアミンは、式ＶＩＩのアミ
ンの式ＶＩのイソシアネートへの反応について記載した
ように、式ＸＶＩのイソシアネートへ変換することがで
きる。
相応するアミンから公知の方法により製造することがで
きる。例えば、式ＸＶＩＩのアミンは、式ＶＩＩのアミ
ンの式ＶＩのイソシアネートへの反応について記載した
ように、式ＸＶＩのイソシアネートへ変換することがで
きる。
【００８５】式Ｘの化合物は新規であり、調剤学的に有
効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用な
中間生成物である。式Ｘの化合物は、公知の方法により
製造することができる。
効な化合物、例えば式Ｉの化合物の製造のための有用な
中間生成物である。式Ｘの化合物は、公知の方法により
製造することができる。
【００８６】Ａは−（ＣＨ2）n−基を表し、ｎは上記の
意味を表す式Ｘの化合物は、式ＩＶのアミンを一般式Ｘ
ＶＩＩＩａ
意味を表す式Ｘの化合物は、式ＩＶのアミンを一般式Ｘ
ＶＩＩＩａ
【００８７】
【化４２】
【００８８】［式中、ｎは上記の意味を表し、Ｒ103は
Ｒ109について記載した意味を表す］のカルボン酸と、
式ＩＩａのアミンと式ＩＩＩのカルボン酸との反応につ
いて記載した方法により反応させ、保護基Ｒ103を引き
続き公知のように分割することにより製造することがで
きる。式ＸＶＩＩＩａの酸は、アミノ保護されたω−ア
ミノカルボン酸であり、これは未保護の形で公知であ
り、公知の方法により製造することができる。
Ｒ109について記載した意味を表す］のカルボン酸と、
式ＩＩａのアミンと式ＩＩＩのカルボン酸との反応につ
いて記載した方法により反応させ、保護基Ｒ103を引き
続き公知のように分割することにより製造することがで
きる。式ＸＶＩＩＩａの酸は、アミノ保護されたω−ア
ミノカルボン酸であり、これは未保護の形で公知であ
り、公知の方法により製造することができる。
【００８９】Ａは−（ＣＨ2）n−基を表し、ｎは上記の
意味を表す式Ｘの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＸＩ
Ｘ：
意味を表す式Ｘの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＸＩ
Ｘ：
【００９０】
【化４３】
【００９１】［式中、Ｒ103、Ｒ2、Ｒ3及びｎは上記の
意味を表す］の化合物と反応させ、引き続き保護基Ｒ
103を公知のように再度分割することにより製造するこ
ともできる。この反応は、アミド形成のための公知の方
法により実施することができ、例えば式ＩＩａの化合物
と式ＩＩＩの化合物との反応について前記した方法によ
り実施することができる。
意味を表す］の化合物と反応させ、引き続き保護基Ｒ
103を公知のように再度分割することにより製造するこ
ともできる。この反応は、アミド形成のための公知の方
法により実施することができ、例えば式ＩＩａの化合物
と式ＩＩＩの化合物との反応について前記した方法によ
り実施することができる。
【００９２】Ａは−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは
上記の意味を表す式Ｘの化合物は、式ＩＶのアミンを一
般式ＸＸ：
上記の意味を表す式Ｘの化合物は、式ＩＶのアミンを一
般式ＸＸ：
【００９３】
【化４４】
【００９４】［式中、ｍは上記の意味を表し、Ｒ104は
Ｒ901又はＲ902に記載した意味を表す］のイソシアネー
トと反応させることにより、式ＩＶのアミンと式ＶＩの
イソシアネートとの反応について前記した方法により反
応させ、引き続き保護基Ｒ104を公知のように再度分割
することにより製造することができる。式ＸＸのイソシ
アネートは、式ＶＩＩのアミンからの式ＶＩのイソシア
ネートの製造について前記した方法により、一般式ＸＸ
Ｉ：
Ｒ901又はＲ902に記載した意味を表す］のイソシアネー
トと反応させることにより、式ＩＶのアミンと式ＶＩの
イソシアネートとの反応について前記した方法により反
応させ、引き続き保護基Ｒ104を公知のように再度分割
することにより製造することができる。式ＸＸのイソシ
アネートは、式ＶＩＩのアミンからの式ＶＩのイソシア
ネートの製造について前記した方法により、一般式ＸＸ
Ｉ：
【００９５】
【化４５】
【００９６】［式中、Ｒ104及びｍは上記の意味を表
す］のアミンから製造することができる。式ＸＸＩの化
合物は、１箇所アミノ保護された１−ω−ジアミノアル
カンであり、これは未保護の形で一般に公知であり、公
知の方法により未保護の前駆化合物から製造することが
できる。例えば式ＸＸＩの１箇所アミノ保護されたアミ
ンは相応する未保護のジアミノアルカンから、１モル当
量のジアミンを１モル当量の保護基を導入するために必
要な試薬との反応により得ることができる。
す］のアミンから製造することができる。式ＸＸＩの化
合物は、１箇所アミノ保護された１−ω−ジアミノアル
カンであり、これは未保護の形で一般に公知であり、公
知の方法により未保護の前駆化合物から製造することが
できる。例えば式ＸＸＩの１箇所アミノ保護されたアミ
ンは相応する未保護のジアミノアルカンから、１モル当
量のジアミンを１モル当量の保護基を導入するために必
要な試薬との反応により得ることができる。
【００９７】式ＩＩａの化合物の製造のために使用され
た式Ｖのカルボン酸は、例えばアミンの還元性アルキル
化のために公知の方法で、一般式ＸＶＩＩＩｂ：
た式Ｖのカルボン酸は、例えばアミンの還元性アルキル
化のために公知の方法で、一般式ＸＶＩＩＩｂ：
【００９８】
【化４６】
【００９９】［式中、Ｒ1及びｎは上記の意味を表す］
のω−アミノカルボン酸から、一般式ＸＩａのアルデヒ
ドとの反応及び、Ｒ1が水素を表す場合にアミノ保護基
Ｒ101の引き続く導入により製造することができる。還
元性アルキル化は例えばアルカリ性水溶液中で、例えば
１規定の苛性ソーダ水中で実施することができる。溶
剤、例えば水溶性有機溶剤、例えば低級アルカノール、
例えばメタノールの添加は、この場合有利である。この
反応にとって適当な温度は、−１０℃〜６０℃、有利に
５℃〜室温である。還元剤として、複合水素化物、例え
ばアルカリ金属水素化ホウ素、有利に水素化ホウ素ナト
リウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムが適してい
る。同様に、還元性アルキル化は水素化分解条件下で実
施することができる。この水素化分解は、式Ｉの化合物
から水素化分解によるアミノ保護基Ｒ101の分割につい
て前記した条件下で実施することができる。式ＸＶＩＩ
Ｉｂの化合物は公知であり、公知の化合物から公知の方
法により製造することができる。
のω−アミノカルボン酸から、一般式ＸＩａのアルデヒ
ドとの反応及び、Ｒ1が水素を表す場合にアミノ保護基
Ｒ101の引き続く導入により製造することができる。還
元性アルキル化は例えばアルカリ性水溶液中で、例えば
１規定の苛性ソーダ水中で実施することができる。溶
剤、例えば水溶性有機溶剤、例えば低級アルカノール、
例えばメタノールの添加は、この場合有利である。この
反応にとって適当な温度は、−１０℃〜６０℃、有利に
５℃〜室温である。還元剤として、複合水素化物、例え
ばアルカリ金属水素化ホウ素、有利に水素化ホウ素ナト
リウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムが適してい
る。同様に、還元性アルキル化は水素化分解条件下で実
施することができる。この水素化分解は、式Ｉの化合物
から水素化分解によるアミノ保護基Ｒ101の分割につい
て前記した条件下で実施することができる。式ＸＶＩＩ
Ｉｂの化合物は公知であり、公知の化合物から公知の方
法により製造することができる。
【０１００】式ＶＩのイソシアネートの製造のために適
した式ＶＩＩのアミンは、一般式ＸＸＩＩ：
した式ＶＩＩのアミンは、一般式ＸＸＩＩ：
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ及びｍは上
記の意味を表し、Ｒ1001はＲ901について記載した意味
を表す］の１−Ｎ−アミノ保護された化合物から、式Ｘ
ＸＩＩの化合物から公知のようにアミノ保護基Ｒ1001を
選択的に、保護基Ｒ101を攻撃しない条件下で分割する
ことにより得ることができる。例えば保護基Ｒ1001は酸
性条件下で分解することができる。
記の意味を表し、Ｒ1001はＲ901について記載した意味
を表す］の１−Ｎ−アミノ保護された化合物から、式Ｘ
ＸＩＩの化合物から公知のようにアミノ保護基Ｒ1001を
選択的に、保護基Ｒ101を攻撃しない条件下で分割する
ことにより得ることができる。例えば保護基Ｒ1001は酸
性条件下で分解することができる。
【０１０３】式ＸＸＩＩの化合物は、一般式ＸＸＩＩ
Ｉ：
Ｉ：
【０１０４】
【化４８】
【０１０５】［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ1001、Ｂ及びｍは上
記の意味を表す］のアミドを還元し、引き続きＲ1が水
素を表す化合物にアミノ保護基Ｒ101を導入することに
より得ることができる。この還元は還元剤として複合ア
ルカリ金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムを用
いて実施することができる。溶剤として反応条件下で不
活性の有機溶剤、例えば低級脂肪族エーテル、例えばジ
オキサン、ＴＨＦ又はジエチルエーテルが適している。
適当な温度範囲は、−２０℃から反応混合物の沸点の間
にある。有利にこの還元は室温で実施される。
記の意味を表す］のアミドを還元し、引き続きＲ1が水
素を表す化合物にアミノ保護基Ｒ101を導入することに
より得ることができる。この還元は還元剤として複合ア
ルカリ金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムを用
いて実施することができる。溶剤として反応条件下で不
活性の有機溶剤、例えば低級脂肪族エーテル、例えばジ
オキサン、ＴＨＦ又はジエチルエーテルが適している。
適当な温度範囲は、−２０℃から反応混合物の沸点の間
にある。有利にこの還元は室温で実施される。
【０１０６】式ＸＸＩＩＩのアミドは、一般式ＸＸＩ
Ｖ：
Ｖ：
【０１０７】
【化４９】
【０１０８】［式中、Ｒ1001及びｍは上記の意味を表
す］のアミノ保護されたω−アミノカルボン酸を式ＩＸ
ａのアミンと、アミド形成のために通常の方法により製
造することができる。例えばこのアミド形成は、式ＩＩ
ａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について前記し
た方法により実施することができる。式ＸＸＩＶの酸
は、アミノ保護されたω−アミノカルボン酸であり、こ
れは未保護の形で一般に公知であり、未保護の前駆体化
合物から公知の方法により製造することができる。
す］のアミノ保護されたω−アミノカルボン酸を式ＩＸ
ａのアミンと、アミド形成のために通常の方法により製
造することができる。例えばこのアミド形成は、式ＩＩ
ａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について前記し
た方法により実施することができる。式ＸＸＩＶの酸
は、アミノ保護されたω−アミノカルボン酸であり、こ
れは未保護の形で一般に公知であり、未保護の前駆体化
合物から公知の方法により製造することができる。
【０１０９】ｍは３の数を表す式ＶＩＩのアミンは、特
に、一般式ＸＸＶ：
に、一般式ＸＸＶ：
【０１１０】
【化５０】
【０１１１】［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3及びＢは上記の
意味を表す］のシアニドを公知のように還元することに
より製造することもできる。この還元は接触水素化によ
り行われ、この場合、金属水素化触媒、ラネーニッケル
が触媒として適している。適当な溶剤は、反応条件下で
不活性の極性有機溶剤、例えば低級アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノールである。通常、この反応は
室温で及び１〜３ｂａｒ、有利に２ｂａｒの圧力で実施
される。副反応を避けるために、この反応溶液は触媒の
添加の前に、十分な量の濃アンモニア水溶液を添加する
ことができる。
意味を表す］のシアニドを公知のように還元することに
より製造することもできる。この還元は接触水素化によ
り行われ、この場合、金属水素化触媒、ラネーニッケル
が触媒として適している。適当な溶剤は、反応条件下で
不活性の極性有機溶剤、例えば低級アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノールである。通常、この反応は
室温で及び１〜３ｂａｒ、有利に２ｂａｒの圧力で実施
される。副反応を避けるために、この反応溶液は触媒の
添加の前に、十分な量の濃アンモニア水溶液を添加する
ことができる。
【０１１２】式ＸＸＶのシアニドは、式ＸＸＶＩ：
【０１１３】
【化５１】
【０１１４】のアクリルニトリルを式ＩＸｂのアミンと
反応させることにより製造することができる。この反応
は、マイケル付加の実施のために適した公知の条件下で
実施することができる。溶剤として反応条件下で不活性
の極性の非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又
はジクロロメタンを使用することができる。通常、この
反応は−２０℃〜６０℃の間の温度で、有利に室温で実
施される。この反応を促進するために、反応混合物に適
当な触媒を添加するのが有利である。触媒として、強塩
基、例えば第４級アルキル−又はフェニル低級アルキル
アンモニウムヒドロキシド、例えばベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシドが適している。
反応させることにより製造することができる。この反応
は、マイケル付加の実施のために適した公知の条件下で
実施することができる。溶剤として反応条件下で不活性
の極性の非プロトン性溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ又
はジクロロメタンを使用することができる。通常、この
反応は−２０℃〜６０℃の間の温度で、有利に室温で実
施される。この反応を促進するために、反応混合物に適
当な触媒を添加するのが有利である。触媒として、強塩
基、例えば第４級アルキル−又はフェニル低級アルキル
アンモニウムヒドロキシド、例えばベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシドが適している。
【０１１５】式ＸＩＩａのジアゼパンは、公知のよう
に、例えば一般式ＸＸＶＩＩａ：
に、例えば一般式ＸＸＶＩＩａ：
【０１１６】
【化５２】
【０１１７】［Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］のジア
ゼパノンの還元により得ることができる。この還元は式
ＸＸＩＩＩのアミドの還元について前記した方法により
実施することができる。
ゼパノンの還元により得ることができる。この還元は式
ＸＸＩＩＩのアミドの還元について前記した方法により
実施することができる。
【０１１８】式ＸＸＶＩＩａの化合物は、C. H. Hofman
n, S. R. Safir, Journal of Organic Chemistry 27 (1
962), 3565 - 3568頁から部分的に公知であり、前記の
文献に記載された方法又はこれに類似の方法により得る
ことができる。例えば、式ＸＸＶＩＩａのジアゼパノン
は、一般式ＸＸＶＩＩＩ：
n, S. R. Safir, Journal of Organic Chemistry 27 (1
962), 3565 - 3568頁から部分的に公知であり、前記の
文献に記載された方法又はこれに類似の方法により得る
ことができる。例えば、式ＸＸＶＩＩａのジアゼパノン
は、一般式ＸＸＶＩＩＩ：
【０１１９】
【化５３】
【０１２０】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
のジアゼピノンの接触水素化により製造することができ
る。
のジアゼピノンの接触水素化により製造することができ
る。
【０１２１】式ＸＸＶＩＩａの得られたジアゼパノンは
フェニル基を有する炭素原子にキラル中心を有してい
る。通常、式ＸＸＶＩＩａのジアゼパノンは製造の際に
ラセミ体として得られる。式ＸＸＶＩＩａの化合物のラ
セミ混合物は公知のようにその光学異性体の形で分離す
ることができ、例えば適当な光学活性酸、例えばショウ
ノウ−１０−スルホン酸と反応させ及び引き続き得られ
たジアステレオマーの塩の分別結晶化によりその光学活
性対掌体の形で分離することができる。
フェニル基を有する炭素原子にキラル中心を有してい
る。通常、式ＸＸＶＩＩａのジアゼパノンは製造の際に
ラセミ体として得られる。式ＸＸＶＩＩａの化合物のラ
セミ混合物は公知のようにその光学異性体の形で分離す
ることができ、例えば適当な光学活性酸、例えばショウ
ノウ−１０−スルホン酸と反応させ及び引き続き得られ
たジアステレオマーの塩の分別結晶化によりその光学活
性対掌体の形で分離することができる。
【０１２２】式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、公知のよう
に、例えばエチレンジアミンを一般式ＸＸＩＸ：
に、例えばエチレンジアミンを一般式ＸＸＩＸ：
【０１２３】
【化５４】
【０１２４】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
のエチルベンゾイルアセテートと縮合させることにより
製造することができる。
のエチルベンゾイルアセテートと縮合させることにより
製造することができる。
【０１２５】式ＸＩＩｂの化合物は一般式ＸＸＶＩＩ
ｂ：
ｂ：
【０１２６】
【化５５】
【０１２７】［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ901は上記の意味
を表す］のジアゼパノン化合物から公知のように還元に
より得ることができる。この還元は例えば式ＸＸＩＩＩ
のアミドの還元について前記した方法により実施するこ
とができる。式ＸＸＶＩＩｂの化合物は、式ＸＸＶＩＩ
ａの化合物中に適当な保護基を導入することにより得る
ことができる。
を表す］のジアゼパノン化合物から公知のように還元に
より得ることができる。この還元は例えば式ＸＸＩＩＩ
のアミドの還元について前記した方法により実施するこ
とができる。式ＸＸＶＩＩｂの化合物は、式ＸＸＶＩＩ
ａの化合物中に適当な保護基を導入することにより得る
ことができる。
【０１２８】式ＩＩａの中間生成物の合成において使用
された式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ａは−（ＣＨ2）n−
基を表し、ｎは上記の意味を表す）は、一般式ＸＩＩ
ｃ：
された式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ａは−（ＣＨ2）n−
基を表し、ｎは上記の意味を表す）は、一般式ＸＩＩ
ｃ：
【０１２９】
【化５６】
【０１３０】［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ902は上記の意味
を表す］の化合物を、式ＸＶのカルボン酸と、アミノア
シル化のための通常の条件下で反応させることにより製
造することができる。特に、このアミド形成は式ＩＩａ
の化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について記載した
方法により実施することができる。
を表す］の化合物を、式ＸＶのカルボン酸と、アミノア
シル化のための通常の条件下で反応させることにより製
造することができる。特に、このアミド形成は式ＩＩａ
の化合物と式ＩＩＩの化合物との反応について記載した
方法により実施することができる。
【０１３１】Ａは−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは
上記の意味を表す式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩｃの
アミンを式ＸＶＩのイソシアネートと反応させることに
より製造することができる。この反応は、式ＩＶのアミ
ンと式ＶＩのイソシアネートとの反応について前記され
た方法により実施することができる。
上記の意味を表す式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩｃの
アミンを式ＸＶＩのイソシアネートと反応させることに
より製造することができる。この反応は、式ＩＶのアミ
ンと式ＶＩのイソシアネートとの反応について前記され
た方法により実施することができる。
【０１３２】式ＸＩＩｃの１箇所アミノ保護されたジア
ゼパン誘導体は、公知のように、一般式ＸＸＶＩＩｃ：
ゼパン誘導体は、公知のように、一般式ＸＸＶＩＩｃ：
【０１３３】
【化５７】
【０１３４】［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ902は上記の意味
を表す］の１箇所アミノ保護されたジアゼパノンから還
元により得ることができる。この還元は式ＸＸＩＩＩの
アミドの還元について上記された方法と同様に行うこと
ができる。式ＸＸＶＩＩｃのアミノ保護されたジアゼパ
ノンは、式ＸＸＶＩＩａのジアゼパノンから適当なアミ
ノ保護基の公知の導入により得ることができる。
を表す］の１箇所アミノ保護されたジアゼパノンから還
元により得ることができる。この還元は式ＸＸＩＩＩの
アミドの還元について上記された方法と同様に行うこと
ができる。式ＸＸＶＩＩｃのアミノ保護されたジアゼパ
ノンは、式ＸＸＶＩＩａのジアゼパノンから適当なアミ
ノ保護基の公知の導入により得ることができる。
【０１３５】式ＸＩＩｃの１箇所アミノ保護されたジア
ゼパンは、一般式ＸＩＩｄ：
ゼパンは、一般式ＸＩＩｄ：
【０１３６】
【化５８】
【０１３７】［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ902は上記の意味
を表し、Ｒ1101はＲ902について記載した意味を表す］
の２箇所アミノ保護されたジアゼパンから１個だけのア
ミノ保護基を選択的に除去することにより得ることがで
きる。例えばＲ902及びＲ1102の両方がベンジル基を表
す場合、式ＸＩＩｄの化合物をクロロギ酸誘導体、例え
ばクロロギ酸−１−クロロエチルエステルと、反応条件
下で不活性の極性の非プロトン性溶剤、例えば部分的に
ハロゲン化された低級アルカン、例えばジクロロメタ
ン、ジ低級アルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサ
ン又はジエチルエーテル又は他の非プロトン性溶剤、例
えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で反応させ、得られた中間生
成物を引き続き適当な試薬の添加により所望の生成物に
分割することにより、ベンジル基Ｒ1101だけを選択的に
分割することができる。クロロギ酸−１−クロロエチル
エステルを使用する場合、低級アルカノール、例えばメ
タノールが生成物に分割するための試薬として適してい
る。有利に、反応の開始時、反応体の混合の間に、低い
温度、例えば−２０℃〜１０℃、有利に−５℃〜５℃の
間の温度が選択され、生成物の分離のために適した試
薬、例えばメタノールを添加し、引き続き反応を完了す
るために温度を３０℃〜７０℃に、有利に４０℃〜５０
℃に高める。有利に試薬の添加の前に、反応混合物の容
量は公知のようにほぼ３分の１に減少させることができ
る。
を表し、Ｒ1101はＲ902について記載した意味を表す］
の２箇所アミノ保護されたジアゼパンから１個だけのア
ミノ保護基を選択的に除去することにより得ることがで
きる。例えばＲ902及びＲ1102の両方がベンジル基を表
す場合、式ＸＩＩｄの化合物をクロロギ酸誘導体、例え
ばクロロギ酸−１−クロロエチルエステルと、反応条件
下で不活性の極性の非プロトン性溶剤、例えば部分的に
ハロゲン化された低級アルカン、例えばジクロロメタ
ン、ジ低級アルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサ
ン又はジエチルエーテル又は他の非プロトン性溶剤、例
えばＤＭＦ又はＤＭＳＯ中で反応させ、得られた中間生
成物を引き続き適当な試薬の添加により所望の生成物に
分割することにより、ベンジル基Ｒ1101だけを選択的に
分割することができる。クロロギ酸−１−クロロエチル
エステルを使用する場合、低級アルカノール、例えばメ
タノールが生成物に分割するための試薬として適してい
る。有利に、反応の開始時、反応体の混合の間に、低い
温度、例えば−２０℃〜１０℃、有利に−５℃〜５℃の
間の温度が選択され、生成物の分離のために適した試
薬、例えばメタノールを添加し、引き続き反応を完了す
るために温度を３０℃〜７０℃に、有利に４０℃〜５０
℃に高める。有利に試薬の添加の前に、反応混合物の容
量は公知のようにほぼ３分の１に減少させることができ
る。
【０１３８】式ＸＩＩｄの２箇所アミノ置換されたジア
ゼパンは、例えば、一般式ＸＸＸ：
ゼパンは、例えば、一般式ＸＸＸ：
【０１３９】
【化５９】
【０１４０】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ902及びＲ1102は上
記の意味を表す］のジアミンを、式ＸＸＸＩ：
記の意味を表す］のジアミンを、式ＸＸＸＩ：
【０１４１】
【化６０】
【０１４２】のグリオキサールと、一般にアミンの還元
アルキル化のために通常の条件下で縮合させることによ
り製造することができる。還元剤として、例えば複合ア
ルカリ金属水素化ホウ素、例えば水素化シアノホウ素ナ
トリウムが適している。適当な溶剤は極性有機溶剤、例
えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノー
ルである。通常、この反応は−２０℃〜約６０℃の温度
で、有利に室温で実施することができる。
アルキル化のために通常の条件下で縮合させることによ
り製造することができる。還元剤として、例えば複合ア
ルカリ金属水素化ホウ素、例えば水素化シアノホウ素ナ
トリウムが適している。適当な溶剤は極性有機溶剤、例
えば低級アルカノール、例えばメタノール又はエタノー
ルである。通常、この反応は−２０℃〜約６０℃の温度
で、有利に室温で実施することができる。
【０１４３】Ｒ902はベンジル基を表す式ＸＸＸのジア
ミンは、一般的な通常の方法で、例えば複合アルカリ金
属水素化物を用いた還元により、一般式ＸＸＸＩＩ：
ミンは、一般的な通常の方法で、例えば複合アルカリ金
属水素化物を用いた還元により、一般式ＸＸＸＩＩ：
【０１４４】
【化６１】
【０１４５】［式中、Ｒ4、Ｒ5及びＲ1101は上記の意味
を表す］の化合物から製造される。この還元は例えば式
ＸＸＩＩＩのアミドの還元について上記の方法により行
うことができる。アミノ保護基Ｒ902及び／又はＲ1101
はベンジル基とは異なる意味を表す式ＸＸＸの２箇所ア
ミノ保護された化合物は、例えば式ＸＸＸの化合物の適
当な前駆化合物中へ所望の保護基を導入することにより
得られる。
を表す］の化合物から製造される。この還元は例えば式
ＸＸＩＩＩのアミドの還元について上記の方法により行
うことができる。アミノ保護基Ｒ902及び／又はＲ1101
はベンジル基とは異なる意味を表す式ＸＸＸの２箇所ア
ミノ保護された化合物は、例えば式ＸＸＸの化合物の適
当な前駆化合物中へ所望の保護基を導入することにより
得られる。
【０１４６】式ＸＸＸの化合物は１個のキラル炭素原子
を含有し、２個の異なる鏡像体の形で存在する。純粋な
出発化合物、例えば式ＸＸＸＩＩＩの化合物から出発す
る場合、式ＸＸＸの化合物の純粋な異性体が生じる。
を含有し、２個の異なる鏡像体の形で存在する。純粋な
出発化合物、例えば式ＸＸＸＩＩＩの化合物から出発す
る場合、式ＸＸＸの化合物の純粋な異性体が生じる。
【０１４７】式ＸＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩ
Ｉ：
Ｉ：
【０１４８】
【化６２】
【０１４９】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
のアミノ−アシル化された３−アミノ−３−フェニルプ
ロピオン酸から、一般式ＸＸＸＩＶ：
のアミノ−アシル化された３−アミノ−３−フェニルプ
ロピオン酸から、一般式ＸＸＸＩＶ：
【０１５０】
【化６３】
【０１５１】［式中、Ｒ1101は上記の意味を表す］のア
ミンと反応させることにより製造することができる。こ
の反応は、一般にアミド形成のための常用の条件によ
り、例えば式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応について記載した方法により実施することができる。
ミンと反応させることにより製造することができる。こ
の反応は、一般にアミド形成のための常用の条件によ
り、例えば式ＩＩａの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応について記載した方法により実施することができる。
【０１５２】式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、一般式ＸＸＸ
Ｖ：
Ｖ：
【０１５３】
【化６４】
【０１５４】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
で示される３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸のア
ミノ基の公知のベンゾイル化により製造することができ
る。Ｒ 902がベンジル基とは異なるアミノ保護基である
式ＸＸＸの化合物が所望である場合、この他のアミノ保
護基又は複合アルカリ金属水素化物を用いた還元により
相応するアミノ保護基に変換することができる誘導体
は、有利にすでに式ＸＸＸＶのアミンに変換することが
できる。
で示される３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸のア
ミノ基の公知のベンゾイル化により製造することができ
る。Ｒ 902がベンジル基とは異なるアミノ保護基である
式ＸＸＸの化合物が所望である場合、この他のアミノ保
護基又は複合アルカリ金属水素化物を用いた還元により
相応するアミノ保護基に変換することができる誘導体
は、有利にすでに式ＸＸＸＶのアミンに変換することが
できる。
【０１５５】式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、１個のキラル
炭素原子を含有し、２つの異なる鏡像体の形で存在する
ことができる。式ＸＸＸＩＩＩの化合物の製造の際に式
ＸＸＸＶの化合物のラセミ混合物を使用する場合、式Ｘ
ＸＸＩＩＩの化合物のラセミ混合物も生じる。式ＸＸＸ
の化合物の純粋な鏡像体を製造するために、有利に式Ｘ
ＸＸＩＩＩの純粋な鏡像体から出発することができる。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物の純粋な鏡像体は、そのラセミ
混合物の公知の分離により得ることもできる。この分離
は、キラル分離材料でのクロマトグラフィーによる分離
によるか、又は適当な光学活性塩基、例えばα−メチル
ベンジルアミンと反応させ、引き続き所望のジアステレ
オマーの塩の分別結晶化による光学活性対掌体への分離
により行うことができる。
炭素原子を含有し、２つの異なる鏡像体の形で存在する
ことができる。式ＸＸＸＩＩＩの化合物の製造の際に式
ＸＸＸＶの化合物のラセミ混合物を使用する場合、式Ｘ
ＸＸＩＩＩの化合物のラセミ混合物も生じる。式ＸＸＸ
の化合物の純粋な鏡像体を製造するために、有利に式Ｘ
ＸＸＩＩＩの純粋な鏡像体から出発することができる。
式ＸＸＸＩＩＩの化合物の純粋な鏡像体は、そのラセミ
混合物の公知の分離により得ることもできる。この分離
は、キラル分離材料でのクロマトグラフィーによる分離
によるか、又は適当な光学活性塩基、例えばα−メチル
ベンジルアミンと反応させ、引き続き所望のジアステレ
オマーの塩の分別結晶化による光学活性対掌体への分離
により行うことができる。
【０１５６】式ＸＸＸＶの化合物は、一般式ＸＸＸＶ
Ｉ：
Ｉ：
【０１５７】
【化６５】
【０１５８】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
の芳香族アルデヒドを、式ＸＸＸＶＩＩ：
の芳香族アルデヒドを、式ＸＸＸＶＩＩ：
【０１５９】
【化６６】
【０１６０】のマロン酸又はその低級アルキルエステル
及びアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いる
公知の縮合により製造することができる。この反応は極
性プロトン性有機溶剤、例えば低級アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノール中で、室温から反応混合物
の沸点までの温度で、有利に７０℃〜９０度の温度で実
施することができる。
及びアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムを用いる
公知の縮合により製造することができる。この反応は極
性プロトン性有機溶剤、例えば低級アルカノール、例え
ばメタノール又はエタノール中で、室温から反応混合物
の沸点までの温度で、有利に７０℃〜９０度の温度で実
施することができる。
【０１６１】式ＸＸＸＶの化合物は、一般式ＸＸＸＶＩ
ＩＩ：
ＩＩ：
【０１６２】
【化６７】
【０１６３】［式中、Ｒ4及びＲ5は上記の意味を表す］
のα−アミノ酸から、メチレン基だけカルボン酸を鎖長
延長するために公知の方法で製造することもできる。こ
のメチレン単位の延長は、例えば式ＸＸＸＶＩＩＩのカ
ルボキシル基を、例えば複合金属水素化物、例えば水素
化アルミニウムリチウムを用いて還元することによりメ
チレンヒドロキシ基に変換し、得られたヒドロキシル基
を公知のように良好な脱離基、例えばスルホン酸エステ
ル、例えばトリフルオロメチルスルホ酸エステルに変換
することにより行うことができる。この脱離基は引き続
きアルカリ金属シアニド、例えばシアン化ナトリウムを
用いてシアノ基により置換され、これは式ＸＸＸＶのア
ミノプロピオン酸を得るためにこのために通常の条件下
でカルボキシル基に加水分解することができる。式ＸＸ
ＸＶＩＩＩの光学活性アミノ酸から出発する場合、式Ｘ
ＸＸＶの光学活性アミノ酸も得ることができる。
のα−アミノ酸から、メチレン基だけカルボン酸を鎖長
延長するために公知の方法で製造することもできる。こ
のメチレン単位の延長は、例えば式ＸＸＸＶＩＩＩのカ
ルボキシル基を、例えば複合金属水素化物、例えば水素
化アルミニウムリチウムを用いて還元することによりメ
チレンヒドロキシ基に変換し、得られたヒドロキシル基
を公知のように良好な脱離基、例えばスルホン酸エステ
ル、例えばトリフルオロメチルスルホ酸エステルに変換
することにより行うことができる。この脱離基は引き続
きアルカリ金属シアニド、例えばシアン化ナトリウムを
用いてシアノ基により置換され、これは式ＸＸＸＶのア
ミノプロピオン酸を得るためにこのために通常の条件下
でカルボキシル基に加水分解することができる。式ＸＸ
ＸＶＩＩＩの光学活性アミノ酸から出発する場合、式Ｘ
ＸＸＶの光学活性アミノ酸も得ることができる。
【０１６４】式ＩＶの化合物の製造のために使用される
式ＸＩＶの出発化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＸＸＶ
ＩＩａの化合物との反応により、式ＩＩａの化合物と式
ＩＩＩの化合物との反応について前記した方法により製
造することができる。
式ＸＩＶの出発化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＸＸＶ
ＩＩａの化合物との反応により、式ＩＩａの化合物と式
ＩＩＩの化合物との反応について前記した方法により製
造することができる。
【０１６５】式ＸＩＸの化合物は、アミノアシル化につ
いて一般に公知の条件下で、例えば式ＩＩａの化合物俊
樹さんの化合物との反応について前記した方法により、
式ＸＩＩｃの１箇所アミノ保護されたジアゼパンを式Ｘ
ＶＩＩＩａのカルボン酸とを反応させ、引き続き公知の
ようにアミノ保護基Ｒ902の選択的分離により得ること
ができる。
いて一般に公知の条件下で、例えば式ＩＩａの化合物俊
樹さんの化合物との反応について前記した方法により、
式ＸＩＩｃの１箇所アミノ保護されたジアゼパンを式Ｘ
ＶＩＩＩａのカルボン酸とを反応させ、引き続き公知の
ようにアミノ保護基Ｒ902の選択的分離により得ること
ができる。
【０１６６】式ＸＸＶＩＩａ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸ
Ｖ、ＸＸＸＶＩＩＩのキラル化合物の前記の反応によ
り、又は１個以上の低級アルキル基により置換されたキ
ラルのアルキレン鎖Ｂ又はＢ1を含有する化合物の前記
の反応により、それぞれのその中に含まれるキラル中心
は変化しない。従って、式ＸＸＶＩＩａ、ＸＸＸＩＩ
Ｉ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩＩＩの光学的に純粋な化合物
から及び低級アルキルにより置換されたアルキレン鎖Ｂ
又はＢ1を含有する化合物から、光学的に純粋な継続化
合物、特に光学的に純粋な式Ｉの化合物が生じる。
Ｖ、ＸＸＸＶＩＩＩのキラル化合物の前記の反応によ
り、又は１個以上の低級アルキル基により置換されたキ
ラルのアルキレン鎖Ｂ又はＢ1を含有する化合物の前記
の反応により、それぞれのその中に含まれるキラル中心
は変化しない。従って、式ＸＸＶＩＩａ、ＸＸＸＩＩ
Ｉ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＶＩＩＩの光学的に純粋な化合物
から及び低級アルキルにより置換されたアルキレン鎖Ｂ
又はＢ1を含有する化合物から、光学的に純粋な継続化
合物、特に光学的に純粋な式Ｉの化合物が生じる。
【０１６７】一般式Ｉの化合物及びその調剤学的に認容
性の塩は、重要な薬理学的特性を有し及びノイロキニン
レセプター、つまりＮＫ−１−レセプターに対する高い
親和性により優れている。
性の塩は、重要な薬理学的特性を有し及びノイロキニン
レセプター、つまりＮＫ−１−レセプターに対する高い
親和性により優れている。
【０１６８】そのノイロキニンレセプター拮抗特性に基
づき、この物質はノイロキニンにより誘導される疾患状
態の治療のために適している。例えば、この物質は、痛
みの伝達、嘔吐、神経性炎症及び喘息による苦痛の場合
のＮＫ−１−レセプターに結合するノイロキニンにより
誘導される事象を阻止するために適している。この場
合、この物質は、胃腸管中の機能障害及び炎症障害並び
に吐き気の治療のために有利な作用特性を示す。本発明
による化合物により治療可能な機能障害には、特にいわ
ゆるirritable bowel syndrome（＝ＩＢＳ）又は過敏性
腸症候群として公知の下方の腸管路の障害が該当する。
ＩＢＳの基本的な症状は、内臓の求心性神経系の過敏症
に起因していると考えられる下腹部の痛み、及び便通の
異常、特に結腸内の便の異常に早い通過である。腸管で
の機械的又は化学的刺激に対する高められた内臓の痛み
の感受性により、ＩＢＳ患者は、すでに生理的な消化に
起因する結腸の僅かな拡張の際に、例えば健常者は殆ど
認知しない僅かなガス形成及び軽度な鼓腸の際にすでに
強い内臓痛を受ける。胃腸管領域における痛みの伝達に
関しては、ＮＫ−１−に結合するノイロキニンが神経伝
達物質として深く関与している。本発明によるノイロキ
ニン拮抗性物質は、内臓痛及び結腸中の便の通過障害及
び吐き気に対して優れた作用成分を有する有利な作用特
性を有する。本発明による化合物により有利に影響を及
ぼすことができる腸管内の炎症に起因する障害には、一
般にＩＢＤ（＝炎症性腸疾患）の概念の下でまとめられ
る、小腸及び大腸領域での炎症障害、特に潰瘍性大腸炎
及びクローン病が属する。この化合物の作用特性は、胃
腸作用及び制吐作用の高い選択性により優れており、か
つ腸管内作用対心臓血管のカルシウム拮抗性副作用の有
利な割合を有する良好な認容性並びに良好な経口有効性
により優れている。
づき、この物質はノイロキニンにより誘導される疾患状
態の治療のために適している。例えば、この物質は、痛
みの伝達、嘔吐、神経性炎症及び喘息による苦痛の場合
のＮＫ−１−レセプターに結合するノイロキニンにより
誘導される事象を阻止するために適している。この場
合、この物質は、胃腸管中の機能障害及び炎症障害並び
に吐き気の治療のために有利な作用特性を示す。本発明
による化合物により治療可能な機能障害には、特にいわ
ゆるirritable bowel syndrome（＝ＩＢＳ）又は過敏性
腸症候群として公知の下方の腸管路の障害が該当する。
ＩＢＳの基本的な症状は、内臓の求心性神経系の過敏症
に起因していると考えられる下腹部の痛み、及び便通の
異常、特に結腸内の便の異常に早い通過である。腸管で
の機械的又は化学的刺激に対する高められた内臓の痛み
の感受性により、ＩＢＳ患者は、すでに生理的な消化に
起因する結腸の僅かな拡張の際に、例えば健常者は殆ど
認知しない僅かなガス形成及び軽度な鼓腸の際にすでに
強い内臓痛を受ける。胃腸管領域における痛みの伝達に
関しては、ＮＫ−１−に結合するノイロキニンが神経伝
達物質として深く関与している。本発明によるノイロキ
ニン拮抗性物質は、内臓痛及び結腸中の便の通過障害及
び吐き気に対して優れた作用成分を有する有利な作用特
性を有する。本発明による化合物により有利に影響を及
ぼすことができる腸管内の炎症に起因する障害には、一
般にＩＢＤ（＝炎症性腸疾患）の概念の下でまとめられ
る、小腸及び大腸領域での炎症障害、特に潰瘍性大腸炎
及びクローン病が属する。この化合物の作用特性は、胃
腸作用及び制吐作用の高い選択性により優れており、か
つ腸管内作用対心臓血管のカルシウム拮抗性副作用の有
利な割合を有する良好な認容性並びに良好な経口有効性
により優れている。
【０１６９】
薬理学的試験方法の記載 １． ＮＫ−１−レセプターへの試験物質の結合能力の
測定 ヒトＮＫ−１−レセプターに対する試験物質の親和性を
インビトロで測定する。ノイロキニン−１−レセプター
への生理的ノイロキニン−Ｐ物質の結合の阻害を測定す
る。
測定 ヒトＮＫ−１−レセプターに対する試験物質の親和性を
インビトロで測定する。ノイロキニン−１−レセプター
への生理的ノイロキニン−Ｐ物質の結合の阻害を測定す
る。
【０１７０】レセプター結合試験は、リガンドとして［
3Ｈ］−Ｐ物質を用いて実施する。この結合試験のため
に、ヒトＮＫ−１−レセプターを発現するＣＨＯ細胞
（＝チャイニーズハムスターの卵母細胞、chinese hams
ter oocytes）の膜試料の多様なサンプルを標識した配
位子の溶液と一緒にインキュベートし、その際、このイ
ンキュベーションバッチは、試験物質を含有しないか又
は多様な濃度の試験物質の添加物を含有する。引き続
き、このサンプル中に結合したリガンド及び遊離したリ
ガンドをそれぞれガラスファイバー濾過器を用いて分離
する。この濾過器中に残留するフラクションを、緩衝溶
液で数回洗浄し、引き続き濾過忌中に残留したフラクシ
ョンの放射能をベータシンチレーションカウンターを用
いて測定する。各試験物質のＩＣ50として、結合するリ
ガンドの最大値の半分を排除する濃度を測定する。この
濃度から試験物質の相応する阻害定数（Ｋi値）を計算
する。
3Ｈ］−Ｐ物質を用いて実施する。この結合試験のため
に、ヒトＮＫ−１−レセプターを発現するＣＨＯ細胞
（＝チャイニーズハムスターの卵母細胞、chinese hams
ter oocytes）の膜試料の多様なサンプルを標識した配
位子の溶液と一緒にインキュベートし、その際、このイ
ンキュベーションバッチは、試験物質を含有しないか又
は多様な濃度の試験物質の添加物を含有する。引き続
き、このサンプル中に結合したリガンド及び遊離したリ
ガンドをそれぞれガラスファイバー濾過器を用いて分離
する。この濾過器中に残留するフラクションを、緩衝溶
液で数回洗浄し、引き続き濾過忌中に残留したフラクシ
ョンの放射能をベータシンチレーションカウンターを用
いて測定する。各試験物質のＩＣ50として、結合するリ
ガンドの最大値の半分を排除する濃度を測定する。この
濃度から試験物質の相応する阻害定数（Ｋi値）を計算
する。
【０１７１】次の表１は、ヒトＮＫ−１−レセプターに
対する試験物質の親和性について、前記した方法により
得られたＫi値を記載する。
対する試験物質の親和性について、前記した方法により
得られたＫi値を記載する。
【０１７２】式Ｉの化合物に対して記載した例番号は、
次の製造例に関連する。
次の製造例に関連する。
【０１７３】
【表１】
【０１７４】２． ラットの結腸を通過する便通に関す
る化合物の作用の試験 大腸を通過する便の輸送に関する試験物質の作用を、餌
を与えた後のラットに関して試験した。便の排泄を引き
起こす結腸運動についての尺度として、餌を与えた後で
排泄の開始時及び結腸中での硫酸バリウムの平均滞留時
間を測定した。
る化合物の作用の試験 大腸を通過する便の輸送に関する試験物質の作用を、餌
を与えた後のラットに関して試験した。便の排泄を引き
起こす結腸運動についての尺度として、餌を与えた後で
排泄の開始時及び結腸中での硫酸バリウムの平均滞留時
間を測定した。
【０１７５】試験物質の経口投与後に、動物を８０％硫
酸バリウム懸濁液２ｍｌを盲腸での人工的な出口を介し
て適用した。この動物は物質交換ケージ中で試験され、
大便を１時間の間隔で２４時間にわたり採取した。大便
中の硫酸バリウムの含有量はラジオグラフィーにより測
定し、硫酸バリウムの排泄の開始時から平均滞留時間を
測定した。次の表２から、この試験において例１の試験
物質の多様な投与量を用いて達成された排泄の開始の遅
延及び硫酸バリウムの平均滞留時間の延長が見られる。
排泄の開始までの時間及び平均滞留時間は、試験物質な
しの対照試験において得られた値（＝１００％）に対す
る％値で記載した。
酸バリウム懸濁液２ｍｌを盲腸での人工的な出口を介し
て適用した。この動物は物質交換ケージ中で試験され、
大便を１時間の間隔で２４時間にわたり採取した。大便
中の硫酸バリウムの含有量はラジオグラフィーにより測
定し、硫酸バリウムの排泄の開始時から平均滞留時間を
測定した。次の表２から、この試験において例１の試験
物質の多様な投与量を用いて達成された排泄の開始の遅
延及び硫酸バリウムの平均滞留時間の延長が見られる。
排泄の開始までの時間及び平均滞留時間は、試験物質な
しの対照試験において得られた値（＝１００％）に対す
る％値で記載した。
【０１７６】
【表２】
【０１７７】この試験結果は、排便を引き起こす結腸の
活性を弱めることができることを示す。
活性を弱めることができることを示す。
【０１７８】３． ラットに関する内臓痛覚についての
この化合物の作用の試験 内臓痛は、特に腹筋の収縮により生じる内臓の反応を引
き起こす。従って、大腸の拡張により生じる機械的痛み
の刺激により引き起こされる腹筋の収縮の数が、内臓痛
覚の決定のための尺度である。
この化合物の作用の試験 内臓痛は、特に腹筋の収縮により生じる内臓の反応を引
き起こす。従って、大腸の拡張により生じる機械的痛み
の刺激により引き起こされる腹筋の収縮の数が、内臓痛
覚の決定のための尺度である。
【０１７９】拡張により誘導される腹部収縮に関する試
験物質の阻害作用を、ラットに関して試験した。希酢酸
（０．６％、１．５ｍｌ）の点滴による大腸の感作の後
の１時間に、ラテックスバルーンを挿入し、１０分間で
１００ｍｂａｒで膨らませた。この時間の間に腹筋の収
縮を数えた。試験物質の皮下投与の２０分後に、この測
定を繰り返した。試験物質の作用は、対照に対する比較
として数えられた収縮の減少率として算出された。例１
の試験物質の多様な投与量を用いて達成された腹筋収縮
数の減少は、次の表３に、物質投与前に測定した対照値
（＝１００％）に対する％値として記載した。
験物質の阻害作用を、ラットに関して試験した。希酢酸
（０．６％、１．５ｍｌ）の点滴による大腸の感作の後
の１時間に、ラテックスバルーンを挿入し、１０分間で
１００ｍｂａｒで膨らませた。この時間の間に腹筋の収
縮を数えた。試験物質の皮下投与の２０分後に、この測
定を繰り返した。試験物質の作用は、対照に対する比較
として数えられた収縮の減少率として算出された。例１
の試験物質の多様な投与量を用いて達成された腹筋収縮
数の減少は、次の表３に、物質投与前に測定した対照値
（＝１００％）に対する％値として記載した。
【０１８０】
【表３】
【０１８１】試験物質により達成された、拡張刺激によ
り誘導された腹筋収縮数の減少は、内臓痛覚に対する試
験物質の作用についての明らかな指標である。
り誘導された腹筋収縮数の減少は、内臓痛覚に対する試
験物質の作用についての明らかな指標である。
【０１８２】前記の薬理学的試験結果は、式Ｉの化合物
が求心性神経の刺激により引き起こされる結腸運動の障
害を阻害することができ、従ってＩＢＳの治療のために
適していることを示している。使用すべき投与量は個々
に異なることができ、当然、治療すべき状態及び使用す
る物質の種類に応じて変えられる。一般に、ヒト及び大
型の哺乳動物への適用のためには、１回量あたり０．１
〜８０ｍｇ、特に１〜１０ｍｇの作用物質含有量を含有
する医薬形が適している。
が求心性神経の刺激により引き起こされる結腸運動の障
害を阻害することができ、従ってＩＢＳの治療のために
適していることを示している。使用すべき投与量は個々
に異なることができ、当然、治療すべき状態及び使用す
る物質の種類に応じて変えられる。一般に、ヒト及び大
型の哺乳動物への適用のためには、１回量あたり０．１
〜８０ｍｇ、特に１〜１０ｍｇの作用物質含有量を含有
する医薬形が適している。
【０１８３】この化合物は本発明により常用の調剤学的
助剤及び／又は担持剤と一緒に、固体の又は液体の調剤
学的調製剤中に含有させることができる。固体の調製剤
の例として、経口投与可能な調製剤、例えば錠剤、被覆
錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤が挙げられ、又は
坐剤もが挙げられる。この調製剤は、調剤学的に常用
の、無機及び／又は有機の担持剤、例えばタルク、乳糖
又はデンプンを、調剤学的に常用の助剤、例えば滑剤又
は錠剤崩壊剤の他に含有することができる。液体の調製
剤、例えば作用物質の懸濁液、エマルションは、常用の
希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁剤、例えばポリエ
チレングリコール等を含有することができる。付加的
に、他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を添加すること
もできる。
助剤及び／又は担持剤と一緒に、固体の又は液体の調剤
学的調製剤中に含有させることができる。固体の調製剤
の例として、経口投与可能な調製剤、例えば錠剤、被覆
錠剤、カプセル剤、粉末剤又は顆粒剤が挙げられ、又は
坐剤もが挙げられる。この調製剤は、調剤学的に常用
の、無機及び／又は有機の担持剤、例えばタルク、乳糖
又はデンプンを、調剤学的に常用の助剤、例えば滑剤又
は錠剤崩壊剤の他に含有することができる。液体の調製
剤、例えば作用物質の懸濁液、エマルションは、常用の
希釈剤、例えば水、油及び／又は懸濁剤、例えばポリエ
チレングリコール等を含有することができる。付加的
に、他の助剤、例えば保存剤、矯味剤等を添加すること
もできる。
【０１８４】この作用物質は、調剤学的助剤及び／又は
担持剤と一緒に、公知の方法で混合し、調製される。固
体の調製剤の製造のために、作用物質を例えば助剤及び
／又は担持剤と一緒に通常の方法でで混合し、湿式又は
乾式で造粒することができる。この顆粒又は粉末を直接
カプセル中に充填するか、又は通常の方法で錠剤核にプ
レス成形することができる。これを所望の場合に公知の
方法で被覆することができる。
担持剤と一緒に、公知の方法で混合し、調製される。固
体の調製剤の製造のために、作用物質を例えば助剤及び
／又は担持剤と一緒に通常の方法でで混合し、湿式又は
乾式で造粒することができる。この顆粒又は粉末を直接
カプセル中に充填するか、又は通常の方法で錠剤核にプ
レス成形することができる。これを所望の場合に公知の
方法で被覆することができる。
【０１８５】引き続き記載した実施例は、本発明をさら
に詳説するが、本発明の範囲を制限するものではない。
に詳説するが、本発明の範囲を制限するものではない。
【０１８６】新規の化合物の構造は、部分的に分光分析
による調査により、特に質量スペクトル又はＩＲスペク
トルの分析により、場合により光学的旋光度の測定によ
り保証される。
による調査により、特に質量スペクトル又はＩＲスペク
トルの分析により、場合により光学的旋光度の測定によ
り保証される。
【０１８７】例１：１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカルボニ
ル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） メタノール３００ｍｌ中の４−アミノ酪酸１０．
３ｇに、２−メトキシベンズアルデヒド１３．５ｇ及び
トリエチルアミン３．５ｍｌを添加し、ラネーニッケル
１０ｇの存在で２ｂａｒで水素化した。反応が完了した
後、３７％のホルムアルデヒド水溶液１２．６ｍｌ及び
トリエチルアミン１１．４ｍｌを添加した。さらにラネ
ーニッケル５ｇを添加した後、新たに水素吸収が完了す
るまで水素化した。引き続き、この混合物から触媒を濾
別し、真空中で濃縮した。粗製生成物として得られた
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］−４−
アミノ酪酸−トリエチルアミン塩を、さらに精製するこ
となしに、次の合成工程のために使用した。
チルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカルボニ
ル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） メタノール３００ｍｌ中の４−アミノ酪酸１０．
３ｇに、２−メトキシベンズアルデヒド１３．５ｇ及び
トリエチルアミン３．５ｍｌを添加し、ラネーニッケル
１０ｇの存在で２ｂａｒで水素化した。反応が完了した
後、３７％のホルムアルデヒド水溶液１２．６ｍｌ及び
トリエチルアミン１１．４ｍｌを添加した。さらにラネ
ーニッケル５ｇを添加した後、新たに水素吸収が完了す
るまで水素化した。引き続き、この混合物から触媒を濾
別し、真空中で濃縮した。粗製生成物として得られた
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］−４−
アミノ酪酸−トリエチルアミン塩を、さらに精製するこ
となしに、次の合成工程のために使用した。
【０１８８】Ｂ） ピリジン２００ｍｌ中のベンゾイル
酢酸エチルエステル９６ｇにエチレンジアミン３０ｇを
添加し、５時間煮沸還流させた。引き続きピリジンを留
去し、残留物を１時間に１８０℃に加熱した。冷却後に
ジクロロメタン５００ｍｌを添加し、この反応混合物を
溶液になるまで４０℃に加熱した。アセトンを用いて沈
殿させることで、７−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン２１．７ｇが
得られた。Ｆｐ＝２０９〜２１４℃ Ｃ） メタノール３００ｍｌ中の前記の得られたジアゼ
ピノン７０ｇに、エタノール１００ｍｌ中に懸濁させた
活性炭上の１０％のパラジウム触媒８．０ｇを添加し、
次いで５ｂａｒで振盪装置中で水素化した。水素吸収が
完了した後、触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮乾固し
た。残留物をエーテル中に収容し、白濁するまでｎ−ヘ
キサンを添加し、冷蔵庫中で一晩中放置した。生じた結
晶を濾別し、晶出を完全にするために真空中で母液を濃
縮し、ｎ−ヘキサンを添加した。合わせた固形物フラク
ションをｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させると、ヘキサ
ヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン
７０．３ｇが得られた。Ｆｐ＝８５〜８６℃。
酢酸エチルエステル９６ｇにエチレンジアミン３０ｇを
添加し、５時間煮沸還流させた。引き続きピリジンを留
去し、残留物を１時間に１８０℃に加熱した。冷却後に
ジクロロメタン５００ｍｌを添加し、この反応混合物を
溶液になるまで４０℃に加熱した。アセトンを用いて沈
殿させることで、７−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン２１．７ｇが
得られた。Ｆｐ＝２０９〜２１４℃ Ｃ） メタノール３００ｍｌ中の前記の得られたジアゼ
ピノン７０ｇに、エタノール１００ｍｌ中に懸濁させた
活性炭上の１０％のパラジウム触媒８．０ｇを添加し、
次いで５ｂａｒで振盪装置中で水素化した。水素吸収が
完了した後、触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮乾固し
た。残留物をエーテル中に収容し、白濁するまでｎ−ヘ
キサンを添加し、冷蔵庫中で一晩中放置した。生じた結
晶を濾別し、晶出を完全にするために真空中で母液を濃
縮し、ｎ−ヘキサンを添加した。合わせた固形物フラク
ションをｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥させると、ヘキサ
ヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン
７０．３ｇが得られた。Ｆｐ＝８５〜８６℃。
【０１８９】Ｄ） ＬｉＡｌＨ4 ２．０ｇを、窒素雰
囲気中でＴＨＦ中に懸濁させ、次いで１０℃でヘキサヒ
ドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン
５．０ｇを添加した。引き続き、この混合物を８時間室
温で攪拌した。次いで、窒素雰囲気下で水５ｍｌ、水５
ｍｌ中に溶かしたＮａＯＨ２．２ｇ、及び再度水３ｍｌ
を順番に滴下することにより添加し、この混合物を１５
分間室温で攪拌した。生じた塩を濾別した後、濾液を真
空中で濃縮乾固した。７−フェニル−１，４−ジアゼパ
ン４．９ｇが得られ、これをさらに精製することなしの
反応させた。
囲気中でＴＨＦ中に懸濁させ、次いで１０℃でヘキサヒ
ドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン
５．０ｇを添加した。引き続き、この混合物を８時間室
温で攪拌した。次いで、窒素雰囲気下で水５ｍｌ、水５
ｍｌ中に溶かしたＮａＯＨ２．２ｇ、及び再度水３ｍｌ
を順番に滴下することにより添加し、この混合物を１５
分間室温で攪拌した。生じた塩を濾別した後、濾液を真
空中で濃縮乾固した。７−フェニル−１，４−ジアゼパ
ン４．９ｇが得られ、これをさらに精製することなしの
反応させた。
【０１９０】Ｅ） 前記Ａ）で得られた粗製のトリエチ
ルアミン塩４．８ｇのジクロロメタン５０ｍｌ中の溶液
に、ＤＭＦ５０ｍｌ中のヒドロキシベンゾトリアゾール
２．２ｇ、ジイソプロピルカルボジイミド２．７ｇ及び
ジクロロメタン２０ｍｌ中の前記Ｄ）で得られたジアゼ
パン２．４９ｇを添加し、一晩中室温で攪拌した。溶剤
を真空中で留去し、残留物をジクロロメタン１００ｍｌ
中に収容した。１０％の酒石酸水溶液５０ｍｌを添加し
た後に振盪し、有機相を廃棄した。水相をＮａＯＨでア
ルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮した。４−｛［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−
Ｎ−メチル］−アミノ］プロピルカルボニル｝−７−フ
ェニル−１，４−ジアゼパン５．８ｇが粗製生成物とし
て得られ、これをさらに精製せずに反応させた。
ルアミン塩４．８ｇのジクロロメタン５０ｍｌ中の溶液
に、ＤＭＦ５０ｍｌ中のヒドロキシベンゾトリアゾール
２．２ｇ、ジイソプロピルカルボジイミド２．７ｇ及び
ジクロロメタン２０ｍｌ中の前記Ｄ）で得られたジアゼ
パン２．４９ｇを添加し、一晩中室温で攪拌した。溶剤
を真空中で留去し、残留物をジクロロメタン１００ｍｌ
中に収容した。１０％の酒石酸水溶液５０ｍｌを添加し
た後に振盪し、有機相を廃棄した。水相をＮａＯＨでア
ルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で
濃縮した。４−｛［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−
Ｎ−メチル］−アミノ］プロピルカルボニル｝−７−フ
ェニル−１，４−ジアゼパン５．８ｇが粗製生成物とし
て得られ、これをさらに精製せずに反応させた。
【０１９１】Ｆ） 上記のように得られたジアゼパン
５．８ｇをジクロロメタン５０ｍｌ中に溶かし、０℃で
トリエチルアミン３．０ｇ及び３，５−ビス−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイルクロリド４．０６ｇを連続し
て添加し、８時間室温で攪拌した。この溶液をそれぞれ
１０％の酒石酸水溶液で１回、引き続き１０％の苛性ソ
ーダ水で１回振出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。引き続き、粗
製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：
ジクロロメタン／メタノール）により精製した。目的化
合物４．５ｇが得られ、これはメタノール性のＨＣｌ溶
液を用いてヒドロクロリドの形に変換した。収量：４．
０８ｇ；ＩＲ：３０３０，２９４０，１６３５ｃｍ
-1（ＫＢｒ）；Ｍ +：６３５。
５．８ｇをジクロロメタン５０ｍｌ中に溶かし、０℃で
トリエチルアミン３．０ｇ及び３，５−ビス−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイルクロリド４．０６ｇを連続し
て添加し、８時間室温で攪拌した。この溶液をそれぞれ
１０％の酒石酸水溶液で１回、引き続き１０％の苛性ソ
ーダ水で１回振出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。引き続き、粗
製生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：
ジクロロメタン／メタノール）により精製した。目的化
合物４．５ｇが得られ、これはメタノール性のＨＣｌ溶
液を用いてヒドロクロリドの形に変換した。収量：４．
０８ｇ；ＩＲ：３０３０，２９４０，１６３５ｃｍ
-1（ＫＢｒ）；Ｍ +：６３５。
【０１９２】例２：（−）−１−（３，５−ビストリフ
ルオロメチルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカ
ルボニル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピ
ン−５−オン（製造は例１Ｃ参照）１７８．２ｇをメタ
ノール４００ｍｌ及びイソプロパノール２００ｍｌ中に
溶かし、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホ
ン酸１０８．７ｇのイソプロパノール８００ｍｌ中の溶
液を６０℃で添加し、この混合物を晶出のために一晩中
室温で放置した。上澄み溶液をデカントし、結晶をイソ
プロパノール１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。再結
晶のためにこの結晶を６０℃でメタノール５００ｍｌ中
に溶かし、引き続きイソプロパノール６００ｍｌを添加
した。一晩中放置した後に母液をデカントした。この再
結晶を合計で７回繰り返し、５回目の再結晶から溶剤量
をメタノール３００ｍｌ及びイソプロパノール５００ｍ
ｌにそれぞれ減じた。光学旋光度［α］D 20＝＋４８．
１゜（メタノール中ｃ＝１．０）出発化合物のショウノ
ウスルホネート２６．２ｇが得られた。このショウノウ
スルホネートを水３００ｍｌ中に溶かし、１０％の苛性
ソーダ液でｐＨ１０に調節した。食塩約５０ｍｌの添加
の後に、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。（＋）−ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，４−ジ
アゼピン−５−オン９．８ｇが得られた。［α］D 20＝
＋１３．１゜（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。
ルオロメチルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカ
ルボニル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピ
ン−５−オン（製造は例１Ｃ参照）１７８．２ｇをメタ
ノール４００ｍｌ及びイソプロパノール２００ｍｌ中に
溶かし、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホ
ン酸１０８．７ｇのイソプロパノール８００ｍｌ中の溶
液を６０℃で添加し、この混合物を晶出のために一晩中
室温で放置した。上澄み溶液をデカントし、結晶をイソ
プロパノール１００ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。再結
晶のためにこの結晶を６０℃でメタノール５００ｍｌ中
に溶かし、引き続きイソプロパノール６００ｍｌを添加
した。一晩中放置した後に母液をデカントした。この再
結晶を合計で７回繰り返し、５回目の再結晶から溶剤量
をメタノール３００ｍｌ及びイソプロパノール５００ｍ
ｌにそれぞれ減じた。光学旋光度［α］D 20＝＋４８．
１゜（メタノール中ｃ＝１．０）出発化合物のショウノ
ウスルホネート２６．２ｇが得られた。このショウノウ
スルホネートを水３００ｍｌ中に溶かし、１０％の苛性
ソーダ液でｐＨ１０に調節した。食塩約５０ｍｌの添加
の後に、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。（＋）−ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，４−ジ
アゼピン−５−オン９．８ｇが得られた。［α］D 20＝
＋１３．１゜（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。
【０１９３】Ｂ） 前記の得られた（＋）−ジアゼピノ
ン９．０ｇをＬｉＡｌＨ4 ３．６ｇを用いて例１Ｄ）
に記載したと同様の方法で反応させた。７−フェニル−
１，４−ジアゼパン８．７ｇが得られ、これを精製する
ことなしにさらに反応させた。少量のジアゼパンを光学
旋光度の測定のためにトルエン中のＨＣｌの溶液を用い
て処理することによりヒドロクロリドに変換した。
［α］D 20＝−４６．７゜（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。
ン９．０ｇをＬｉＡｌＨ4 ３．６ｇを用いて例１Ｄ）
に記載したと同様の方法で反応させた。７−フェニル−
１，４−ジアゼパン８．７ｇが得られ、これを精製する
ことなしにさらに反応させた。少量のジアゼパンを光学
旋光度の測定のためにトルエン中のＨＣｌの溶液を用い
て処理することによりヒドロクロリドに変換した。
［α］D 20＝−４６．７゜（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。
【０１９４】Ｃ） 前記の得られたジアゼパン８．７ｇ
を［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］−４
−アミノ酪酸−トリエチルアミン塩（製造は例１Ａ参
照）１６．８ｇと、例１Ｅ）に記載した方法により反応
させた。４−｛［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ
−メチル］−アミノ］プロピルカルボニル｝−７−フェ
ニル−１，４−ジアゼパンの鏡像体２０．８ｇが粗製生
成物として得られ、これをさらに精製することなしに反
応させた。
を［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］−４
−アミノ酪酸−トリエチルアミン塩（製造は例１Ａ参
照）１６．８ｇと、例１Ｅ）に記載した方法により反応
させた。４−｛［［Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ
−メチル］−アミノ］プロピルカルボニル｝−７−フェ
ニル−１，４−ジアゼパンの鏡像体２０．８ｇが粗製生
成物として得られ、これをさらに精製することなしに反
応させた。
【０１９５】Ｄ） 上記の得られた鏡像体のジアゼパン
２０．８ｇを例１Ｆ）中に記載した方法により、３，５
−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド１４．６
ｇと反応させた。光学旋光度［α］D 20＝−３３．７゜
（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）を有する目的化合物９．９ｇ
が得られた。トルエン中のＨＣｌの添加により、目的化
合物の結晶性のヒドロクロリドが得られた。Ｆｐ＝９６
〜１０１℃、［α］D 20＝−３６．５゜（ＭｅＯＨ中ｃ
＝１．０）。
２０．８ｇを例１Ｆ）中に記載した方法により、３，５
−ビストリフルオロメチルベンゾイルクロリド１４．６
ｇと反応させた。光学旋光度［α］D 20＝−３３．７゜
（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）を有する目的化合物９．９ｇ
が得られた。トルエン中のＨＣｌの添加により、目的化
合物の結晶性のヒドロクロリドが得られた。Ｆｐ＝９６
〜１０１℃、［α］D 20＝−３６．５゜（ＭｅＯＨ中ｃ
＝１．０）。
【０１９６】例３：１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−｛［［Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ］アセチル｝−７−（２−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン Ａ） エタノール２５０ｍｌ中の２−フルオロベンズア
ルデヒド３０．０ｇにマロン酸２５．２ｇ及び酢酸アン
モニウム３７．３ｇを添加し、８時間に還流下で加熱沸
騰させた。この混合物を冷却した後、結晶を濾別し、新
たにエタノールで及び引き続きエタノールと水との混合
物（７５：２５ｖ／ｖ）で洗浄し、６５℃で真空中で乾
燥した。ＤＬ−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−アミノプロピオン酸１６．５ｇが得られた。Ｆｐ
＝２２９〜２３１℃。
チルベンゾイル）−４−｛［［Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）−Ｎ−メチル］アミノ］アセチル｝−７−（２−フ
ルオロフェニル）−１，４−ジアゼパン Ａ） エタノール２５０ｍｌ中の２−フルオロベンズア
ルデヒド３０．０ｇにマロン酸２５．２ｇ及び酢酸アン
モニウム３７．３ｇを添加し、８時間に還流下で加熱沸
騰させた。この混合物を冷却した後、結晶を濾別し、新
たにエタノールで及び引き続きエタノールと水との混合
物（７５：２５ｖ／ｖ）で洗浄し、６５℃で真空中で乾
燥した。ＤＬ−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニ
ル）−アミノプロピオン酸１６．５ｇが得られた。Ｆｐ
＝２２９〜２３１℃。
【０１９７】Ｂ） 上記の得られたプロピオン酸１０．
０ｇをＴＨＦ２００ｍｌ及び水５０ｍｌからなる混合物
中に溶かし、氷冷下でＴＨＦ３０ｍｌ中の塩化ベンゾイ
ル７．７ｇ及び及び１０％の苛性ソーダ液を滴加しｐＨ
値を約１０に保持した。添加の完了後に、約１５分間室
温で攪拌した。引き続き、溶剤を真空中で留去し、残留
した水相を希塩酸でｐＨ１にした。生じた結晶を濾別
し、アセトンで洗浄し、真空中で乾燥した。Ｎ−ベンゾ
イル−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プ
ロピオン酸１５．４ｇが得られた。Ｆｐ＝２０２〜２０
５℃。
０ｇをＴＨＦ２００ｍｌ及び水５０ｍｌからなる混合物
中に溶かし、氷冷下でＴＨＦ３０ｍｌ中の塩化ベンゾイ
ル７．７ｇ及び及び１０％の苛性ソーダ液を滴加しｐＨ
値を約１０に保持した。添加の完了後に、約１５分間室
温で攪拌した。引き続き、溶剤を真空中で留去し、残留
した水相を希塩酸でｐＨ１にした。生じた結晶を濾別
し、アセトンで洗浄し、真空中で乾燥した。Ｎ−ベンゾ
イル−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プ
ロピオン酸１５．４ｇが得られた。Ｆｐ＝２０２〜２０
５℃。
【０１９８】Ｃ） 上記の得られたベンゾイル化したプ
ロピオン酸１０．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に
溶かし、トリエチルアミン５．８ｍｌを添加し、次いで
−１０℃に冷却した。引き続き、クロロギ酸エチルエス
テル３．３２ｍｌを滴加し、この反応混合物を３０分間
−１０℃で攪拌した。次いで、ベンジルアミン３．８１
ｍｌを滴加し、この溶液を１時間室温で攪拌した。この
溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルエステル及
び水中に収容し、振出した。有機相を真空中で濃縮し、
引き続きこの混合物を晶出のために放置した。生じた結
晶をアセトンで洗浄し、真空中で乾燥した。Ｎ−ベンゾ
イル−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プ
ロピオン酸−ベンジルアミド１０．６ｇが得られた。Ｆ
ｐ＝２２３〜２２６℃。
ロピオン酸１０．０ｇをジクロロメタン１００ｍｌ中に
溶かし、トリエチルアミン５．８ｍｌを添加し、次いで
−１０℃に冷却した。引き続き、クロロギ酸エチルエス
テル３．３２ｍｌを滴加し、この反応混合物を３０分間
−１０℃で攪拌した。次いで、ベンジルアミン３．８１
ｍｌを滴加し、この溶液を１時間室温で攪拌した。この
溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルエステル及
び水中に収容し、振出した。有機相を真空中で濃縮し、
引き続きこの混合物を晶出のために放置した。生じた結
晶をアセトンで洗浄し、真空中で乾燥した。Ｎ−ベンゾ
イル−３−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）−プ
ロピオン酸−ベンジルアミド１０．６ｇが得られた。Ｆ
ｐ＝２２３〜２２６℃。
【０１９９】Ｄ） ＬｉＡｌＨ4 ５．０ｇをトルエン
及びＴＨＦからの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）中に懸濁
させ、保護ガス雰囲気下で少しずつ前記の得られたベン
ジルアミド１０．５ｇを添加した。引き続きこの混合物
を８時間煮沸還流させ、０℃に冷却し、窒素下でＴＨＦ
２０ｍｌ、水１０ｍｌ及び１０％の苛性ソーダ液５０ｍ
ｌを連続して滴加した。このバッチを濾過し、分離した
塩をエタノールで洗浄し、合わせた液相を真空中で蒸発
乾固した。残留物を少量のジクロロメタンに収容し、ジ
クロロメタンを用いてケイ酸マグネシウム（クロマトグ
ラフィーのための）を介して濾過した。油状物として得
られた生成物を、塩形成のためにジクロロメタン５０ｍ
ｌ中に溶かし、過剰量のイソプロパノール中に溶かした
塩酸を添加し、ジエチルエーテルの添加により晶出させ
た。結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。１−
（２−フルオロフェニル）−１，３−（Ｎ，Ｎ′−ジベ
ンジル）−ジアミノプロパン８．９６ｇがジヒドロクロ
リドとして得られた。Ｆｐ＝１９５〜１９８℃。
及びＴＨＦからの混合物（７０：３０ｖ／ｖ）中に懸濁
させ、保護ガス雰囲気下で少しずつ前記の得られたベン
ジルアミド１０．５ｇを添加した。引き続きこの混合物
を８時間煮沸還流させ、０℃に冷却し、窒素下でＴＨＦ
２０ｍｌ、水１０ｍｌ及び１０％の苛性ソーダ液５０ｍ
ｌを連続して滴加した。このバッチを濾過し、分離した
塩をエタノールで洗浄し、合わせた液相を真空中で蒸発
乾固した。残留物を少量のジクロロメタンに収容し、ジ
クロロメタンを用いてケイ酸マグネシウム（クロマトグ
ラフィーのための）を介して濾過した。油状物として得
られた生成物を、塩形成のためにジクロロメタン５０ｍ
ｌ中に溶かし、過剰量のイソプロパノール中に溶かした
塩酸を添加し、ジエチルエーテルの添加により晶出させ
た。結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。１−
（２−フルオロフェニル）−１，３−（Ｎ，Ｎ′−ジベ
ンジル）−ジアミノプロパン８．９６ｇがジヒドロクロ
リドとして得られた。Ｆｐ＝１９５〜１９８℃。
【０２００】Ｅ） メタノール７０ｍｌ中の上記の得ら
れたジヒドロクロリド８．９６ｇを１０℃で４０％のグ
リオキサール水溶液３．０９ｇ及び引き続きシアノホウ
水素化ナトリウム４．６８ｇを少しずつ添加し、混合物
を１８時間室温で攪拌した。引き続きこの混合物を真空
中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン及びエタノール
（９０：１０ｖ／ｖ）に収容し、新たに展開剤としてこ
の溶剤混合物中でシリカゲルを介して、引き続き展開剤
としてジクロロメタン／Ｎ−ヘキサン中で酸化アルミニ
ウムを介して精製した。７−（２−フルオロフェニル）
−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジル）−１，４−ジアゼパン３．
９１ｇが得られた。これをエーテル／ｎ−ヘキサンから
再結晶させた。Ｆｐ＝８２〜８３℃。
れたジヒドロクロリド８．９６ｇを１０℃で４０％のグ
リオキサール水溶液３．０９ｇ及び引き続きシアノホウ
水素化ナトリウム４．６８ｇを少しずつ添加し、混合物
を１８時間室温で攪拌した。引き続きこの混合物を真空
中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン及びエタノール
（９０：１０ｖ／ｖ）に収容し、新たに展開剤としてこ
の溶剤混合物中でシリカゲルを介して、引き続き展開剤
としてジクロロメタン／Ｎ−ヘキサン中で酸化アルミニ
ウムを介して精製した。７−（２−フルオロフェニル）
−（Ｎ，Ｎ′−ジベンジル）−１，４−ジアゼパン３．
９１ｇが得られた。これをエーテル／ｎ−ヘキサンから
再結晶させた。Ｆｐ＝８２〜８３℃。
【０２０１】Ｆ） １，２−ジクロロエタン５０ｍｌ中
の上記の得られたジアゼパン１０．０ｇに、０℃でクロ
ロギ酸−１−クロロエチルエーテル４．０３ｇを滴加
し、引き続き２時間煮沸還流させた。この混合物を真空
中で約１／３の容量に濃縮し、メタノール３０ｍｌを添
加し、新たに３時間還流下で加熱沸騰させた。次いで、
この混合物を真空中で蒸発乾固し、残留物をジクロロメ
タン１０ｍｌ中に収容し、シリカゲルを介してクロマト
グラフィーにかけた（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール）。１−ベンジル−７−（２−フルオロフェニル）
−１，４−ジアゼパン５．８９ｇが得られ、これをさら
に精製することなしに、次の合成工程のために使用し
た。
の上記の得られたジアゼパン１０．０ｇに、０℃でクロ
ロギ酸−１−クロロエチルエーテル４．０３ｇを滴加
し、引き続き２時間煮沸還流させた。この混合物を真空
中で約１／３の容量に濃縮し、メタノール３０ｍｌを添
加し、新たに３時間還流下で加熱沸騰させた。次いで、
この混合物を真空中で蒸発乾固し、残留物をジクロロメ
タン１０ｍｌ中に収容し、シリカゲルを介してクロマト
グラフィーにかけた（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール）。１−ベンジル−７−（２−フルオロフェニル）
−１，４−ジアゼパン５．８９ｇが得られ、これをさら
に精製することなしに、次の合成工程のために使用し
た。
【０２０２】Ｇ） ジクロロメタン２０ｍｌ中の上記の
得られたものベンジルジアゼパン３．１０ｇに、０℃で
ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍｌ及びクロロアセ
チルクロリド０．８７ｍｌを順番に添加し、３時間攪拌
した。次いで、この溶液をシリカゲルを介してクロマト
グラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール ９
８：２）にかけた。溶剤を蒸発した後、１−ベンジル−
４−クロロアセチル−７−（２−フルオロフェニル−
１，４）−ジアゼパン２．４４ｇが油状物として得ら
れ、これをさらに精製及び特性決定することなしに、次
の合成工程のために使用した。
得られたものベンジルジアゼパン３．１０ｇに、０℃で
ジイソプロピルエチルアミン２．３ｍｌ及びクロロアセ
チルクロリド０．８７ｍｌを順番に添加し、３時間攪拌
した。次いで、この溶液をシリカゲルを介してクロマト
グラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール ９
８：２）にかけた。溶剤を蒸発した後、１−ベンジル−
４−クロロアセチル−７−（２−フルオロフェニル−
１，４）−ジアゼパン２．４４ｇが油状物として得ら
れ、これをさらに精製及び特性決定することなしに、次
の合成工程のために使用した。
【０２０３】Ｈ） メタノール２０ｍｌ中の上記の得ら
れた４−クロロアセチル−１，４−ジアゼパン１．４３
ｇに、ジイソプロピルエチルアミン０．８５ｍｌ及びＮ
−メチルフェニルエチルアミン０．５４ｇを添加し、引
き続き５時間還流下で沸騰加熱した。次いでこの混合物
を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン５ｍｌ中
に収容し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
した（展開剤：ジクロロメタン／メタノール）。引き続
き、単離した粗製生成物をジエチルエーテル２０ｍｌ中
に溶かし、過剰量のメタノール性の塩酸の溶液を添加し
た。この混合物を濃縮し、残留物を少量のジクロロメタ
ン中に収容した。イソプロパノール及びジエチルエーテ
ルからなる混合物中の塩酸の溶液の数滴を添加した後、
１−ベンジル−４−｛［［Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−メ
チル］アミノ］アセチル｝−７−（２−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジアゼパンがヒドロクロリドとして晶出
した。結晶０．２６ｇが得られた。Ｆｐ＝１４１〜１４
３℃。
れた４−クロロアセチル−１，４−ジアゼパン１．４３
ｇに、ジイソプロピルエチルアミン０．８５ｍｌ及びＮ
−メチルフェニルエチルアミン０．５４ｇを添加し、引
き続き５時間還流下で沸騰加熱した。次いでこの混合物
を真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン５ｍｌ中
に収容し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製
した（展開剤：ジクロロメタン／メタノール）。引き続
き、単離した粗製生成物をジエチルエーテル２０ｍｌ中
に溶かし、過剰量のメタノール性の塩酸の溶液を添加し
た。この混合物を濃縮し、残留物を少量のジクロロメタ
ン中に収容した。イソプロパノール及びジエチルエーテ
ルからなる混合物中の塩酸の溶液の数滴を添加した後、
１−ベンジル−４−｛［［Ｎ−フェニルエチル−Ｎ−メ
チル］アミノ］アセチル｝−７−（２−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジアゼパンがヒドロクロリドとして晶出
した。結晶０．２６ｇが得られた。Ｆｐ＝１４１〜１４
３℃。
【０２０４】Ｉ） エタノール２０ｍｌ中の上記の得ら
れたジアゼパン化合物０．９５ｇに２規定の塩酸２ｍｌ
及び活性炭上の５％のパラジウム触媒０．３ｇを添加
し、５時間室温で水素化した。次いで、触媒を濾別し、
この溶液を真空中で蒸発させた。引き続き、１０％苛性
ソーダ液２ｍｌ及びジクロロメタン３０ｍｌを添加し、
この混合物を振出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で約１０ｍｌに濃縮し、シリカゲル
を用いてクロマトグラフィーにかけた（展開剤：ジクロ
ロメタン／メタノール）。４−｛［［Ｎ−フェニルエチ
ル−Ｎ−メチル］アミノ］アセチル｝−７−（２−フル
オロフェニル）−１，４−ジアゼパン０．５２ｇが油状
物として得られ、これをさらに精製及び特性決定するこ
となしに、次の合成工程のために使用した。
れたジアゼパン化合物０．９５ｇに２規定の塩酸２ｍｌ
及び活性炭上の５％のパラジウム触媒０．３ｇを添加
し、５時間室温で水素化した。次いで、触媒を濾別し、
この溶液を真空中で蒸発させた。引き続き、１０％苛性
ソーダ液２ｍｌ及びジクロロメタン３０ｍｌを添加し、
この混合物を振出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で約１０ｍｌに濃縮し、シリカゲル
を用いてクロマトグラフィーにかけた（展開剤：ジクロ
ロメタン／メタノール）。４−｛［［Ｎ−フェニルエチ
ル−Ｎ−メチル］アミノ］アセチル｝−７−（２−フル
オロフェニル）−１，４−ジアゼパン０．５２ｇが油状
物として得られ、これをさらに精製及び特性決定するこ
となしに、次の合成工程のために使用した。
【０２０５】Ｊ） 上記の得られた油状物の脱ベンジル
したジアゼパン化合物０．５２ｇを、例１Ｆ）に記載し
た方法で、ジイソプロピルエチルアミン０．７５ｇ及び
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロ
リド０．３９ｇと反応させた。油状物の生成物０．８２
ｇが得られ、これをジエチルエーテル５０ｍｌ中に収容
し、ＴＨＦ５ｍｌ中のマレイン酸０．１６ｇの溶液を添
加した。生じた混合物を約１０ｍｌに濃縮し、晶出のた
めに冷蔵庫に入れた。目的化合物０．７ｇがマレイナー
トとして得られた。Ｆｐ＝１５６〜１５８℃。
したジアゼパン化合物０．５２ｇを、例１Ｆ）に記載し
た方法で、ジイソプロピルエチルアミン０．７５ｇ及び
３，５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロ
リド０．３９ｇと反応させた。油状物の生成物０．８２
ｇが得られ、これをジエチルエーテル５０ｍｌ中に収容
し、ＴＨＦ５ｍｌ中のマレイン酸０．１６ｇの溶液を添
加した。生じた混合物を約１０ｍｌに濃縮し、晶出のた
めに冷蔵庫に入れた。目的化合物０．７ｇがマレイナー
トとして得られた。Ｆｐ＝１５６〜１５８℃。
【０２０６】例４：１−（３，５−ジメチルベンゾイ
ル）−４−｛［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］
アセチル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） アセトニトリル３０ｍｌ中のヘキサヒドロ−７−
フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン（製造は例１
Ｃ参照）１．９ｇを、炭酸カリウム２．０ｇ及び塩化ベ
ンジル１．２ｇと一緒に、還流下で３６時間加熱沸騰さ
せた。引き続き濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、１
０％のクエン酸水溶液を用いて振出し、有機相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗
製の１−ベンジル−ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，
４−ジアゼピン−５−オン２．３２ｇが油状物として得
られ、これをさらに精製及び特性決定することなしに、
次の合成工程のために使用した。
ル）−４−｛［Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］
アセチル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） アセトニトリル３０ｍｌ中のヘキサヒドロ−７−
フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン（製造は例１
Ｃ参照）１．９ｇを、炭酸カリウム２．０ｇ及び塩化ベ
ンジル１．２ｇと一緒に、還流下で３６時間加熱沸騰さ
せた。引き続き濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、１
０％のクエン酸水溶液を用いて振出し、有機相を分離
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗
製の１−ベンジル−ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，
４−ジアゼピン−５−オン２．３２ｇが油状物として得
られ、これをさらに精製及び特性決定することなしに、
次の合成工程のために使用した。
【０２０７】Ｂ） 上記の得られたベンジル化ジアゼピ
ノン２．２ｇを、例３Ｄ）に記載の方法によりＬｉＡｌ
Ｈ4 ０．８ｇを用いて還元した。１−ベンジル−７−
フェニル−１，４−ジアゼパン１．６４ｇが油状物とし
て得られ、これをさらに精製及び特性決定することなし
に反応させた。
ノン２．２ｇを、例３Ｄ）に記載の方法によりＬｉＡｌ
Ｈ4 ０．８ｇを用いて還元した。１−ベンジル−７−
フェニル−１，４−ジアゼパン１．６４ｇが油状物とし
て得られ、これをさらに精製及び特性決定することなし
に反応させた。
【０２０８】Ｃ） 上記の得られたベンジル化ジアゼパ
ン化合物１．４６ｇ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド１．１０ｇ及びｔ−
ブチルオキシカルボニルグリシン０．９６ｇを、ジクロ
ロメタン３０ｍｌ中に溶かし、５時間室温で攪拌した。
この混合物を１０％のクエン酸溶液を用いて振出し、次
いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で濃縮すると、粗製の１−ベンジル−４−｛［Ｎ
−（ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）アミノ］アセチ
ル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン２．７６ｇが
生じ、これをさらに精製することなしに反応させた。
ン化合物１．４６ｇ、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド１．１０ｇ及びｔ−
ブチルオキシカルボニルグリシン０．９６ｇを、ジクロ
ロメタン３０ｍｌ中に溶かし、５時間室温で攪拌した。
この混合物を１０％のクエン酸溶液を用いて振出し、次
いで、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で濃縮すると、粗製の１−ベンジル−４−｛［Ｎ
−（ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）アミノ］アセチ
ル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン２．７６ｇが
生じ、これをさらに精製することなしに反応させた。
【０２０９】Ｄ） エタノール１００ｍｌ中の上記の得
られたモノアシル化ジアゼパン誘導体２．５ｇに、活性
炭上の２０％の水酸化パラジウム触媒１．０ｇを添加
し、４時間水素化した。触媒の濾別後に濾液を濃縮し、
１５％の酒石酸水溶液を用いて振出し、水相を１０％苛
性ソーダ水を用いてアルカリ性で抽出した。有機相を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と、４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ］アセチル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン
１．７８ｇが得られた。ＩＲ：１７００ｃｍ-1。
られたモノアシル化ジアゼパン誘導体２．５ｇに、活性
炭上の２０％の水酸化パラジウム触媒１．０ｇを添加
し、４時間水素化した。触媒の濾別後に濾液を濃縮し、
１５％の酒石酸水溶液を用いて振出し、水相を１０％苛
性ソーダ水を用いてアルカリ性で抽出した。有機相を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する
と、４−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミ
ノ］アセチル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン
１．７８ｇが得られた。ＩＲ：１７００ｃｍ-1。
【０２１０】Ｅ） 上記の得られたジベンジル化ジアゼ
パン１．７ｇを、例１Ｆ）に記載した方法で、トリエチ
ルアミン１．０ｇ及び３，５−ジメチルベンゾイルクロ
リド０．８６ｇと反応させた。１−（３，５−ジメチル
ベンゾイル）−４−｛［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル］アミノ］アセチル｝−７−フェニル−１，４−ジア
ゼパン２．４２ｇが発泡樹脂としてえられ、これをさら
に精製及び特性決定することなしに反応させた。
パン１．７ｇを、例１Ｆ）に記載した方法で、トリエチ
ルアミン１．０ｇ及び３，５−ジメチルベンゾイルクロ
リド０．８６ｇと反応させた。１−（３，５−ジメチル
ベンゾイル）−４−｛［Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル］アミノ］アセチル｝−７−フェニル−１，４−ジア
ゼパン２．４２ｇが発泡樹脂としてえられ、これをさら
に精製及び特性決定することなしに反応させた。
【０２１１】Ｆ） ジクロロメタン１０ｍｌ中の上記の
得られたビスアシル化ジアゼパン２．０８ｇに、トリフ
ルオロ酢酸１０ｍｌを添加し、一晩中室温で攪拌した。
引き続き、この混合物を真空中で濃縮し、残留物をジク
ロロメタン１００ｍｌ中に収容し、１規定の苛性ソーダ
液で振出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮した。粗製の１−（３，５−ジメチル
ベンゾイル）−４−アミノアセチル−１，４−ジアゼパ
ン１．５ｇが得られ、これをさらに精製及び特性決定す
ることなしに反応させた。
得られたビスアシル化ジアゼパン２．０８ｇに、トリフ
ルオロ酢酸１０ｍｌを添加し、一晩中室温で攪拌した。
引き続き、この混合物を真空中で濃縮し、残留物をジク
ロロメタン１００ｍｌ中に収容し、１規定の苛性ソーダ
液で振出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮した。粗製の１−（３，５−ジメチル
ベンゾイル）−４−アミノアセチル−１，４−ジアゼパ
ン１．５ｇが得られ、これをさらに精製及び特性決定す
ることなしに反応させた。
【０２１２】Ｇ） 上記の製造されたジアゼパン化合物
０．８ｇをエタノール１００ｍｌ中に溶かし、２−メト
キシベンズアルデヒド０．３ｇ及びスパチュラ先端量の
ラネーニッケルを添加した。次いで、３ｂａｒで室温で
水素化した。水素吸収が完了した後、触媒を濾別し、濾
液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ（展開剤：ジクロロメタン／メタノー
ル）、その際、目的化合物０．３ｇが得られた。ＩＲ：
３０３０，２９４０，１６３５ｃｍ-1；Ｍ+：４８５。
０．８ｇをエタノール１００ｍｌ中に溶かし、２−メト
キシベンズアルデヒド０．３ｇ及びスパチュラ先端量の
ラネーニッケルを添加した。次いで、３ｂａｒで室温で
水素化した。水素吸収が完了した後、触媒を濾別し、濾
液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけ（展開剤：ジクロロメタン／メタノー
ル）、その際、目的化合物０．３ｇが得られた。ＩＲ：
３０３０，２９４０，１６３５ｃｍ-1；Ｍ+：４８５。
【０２１３】例５：１−（３，５−ビストリフルオロメ
チル−ベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（３−フェニ
ルプロピル）アミノ］プロピル］アミノ−カルボニル｝
−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） ＴＨＦ３０ｍｌ中のβ−アラニン１．７８ｇに、
水酸化ナトリウム０．８ｇ、水１０ｍｌ及びジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート４．３６ｇを添加し、６０時間室温
で攪拌した。引き続き、真空中で濃縮し、残留物をジク
ロロメタン中に収容し、１０％の酒石酸水溶液で振出し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。粗製のＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−β−アラニン３．３５ｇが得られ、これを精
製することなしにさらに反応させた。
チル−ベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（３−フェニ
ルプロピル）アミノ］プロピル］アミノ−カルボニル｝
−７−フェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） ＴＨＦ３０ｍｌ中のβ−アラニン１．７８ｇに、
水酸化ナトリウム０．８ｇ、水１０ｍｌ及びジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート４．３６ｇを添加し、６０時間室温
で攪拌した。引き続き、真空中で濃縮し、残留物をジク
ロロメタン中に収容し、１０％の酒石酸水溶液で振出し
た。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。粗製のＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−β−アラニン３．３５ｇが得られ、これを精
製することなしにさらに反応させた。
【０２１４】Ｂ） ジクロロメタン３０ｍｌ中の上記の
製造されたＮ−保護されたβ−アラニン３．０ｇに、ト
リエチルアミン３．５ｇ、２−クロロ−１−メチル−ピ
リジニウムヨージド４．８ｇ及び３−フェニル−１−ア
ミノプロパン２．１３ｇを添加し、１８時間室温で攪拌
した。引き続き、この反応混合物を１５％の酒石酸水溶
液で振出し、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過し、濃縮した後、シリカゲルでクロマト
グラフィーにかけた（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール ９９：１）。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｃ−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−β−アラニ
ン３．４１ｇが得られ、これを精製することなしにさら
に反応させた。
製造されたＮ−保護されたβ−アラニン３．０ｇに、ト
リエチルアミン３．５ｇ、２−クロロ−１−メチル−ピ
リジニウムヨージド４．８ｇ及び３−フェニル−１−ア
ミノプロパン２．１３ｇを添加し、１８時間室温で攪拌
した。引き続き、この反応混合物を１５％の酒石酸水溶
液で振出し、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。濾過し、濃縮した後、シリカゲルでクロマト
グラフィーにかけた（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール ９９：１）。Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｃ−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−β−アラニ
ン３．４１ｇが得られ、これを精製することなしにさら
に反応させた。
【０２１５】Ｃ） 上記の製造されたＢＯＣ−保護され
た化合物２３．７ｇを、ＬｉＡｌＨ4８．０ｇを用いて
例３Ｄ）に記載した方法により還元した。油状の１−
［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−
［Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノ］−１，３−
ジアミノプロパン１７．７ｇが得られ、これを精製する
ことなしに反応させた。
た化合物２３．７ｇを、ＬｉＡｌＨ4８．０ｇを用いて
例３Ｄ）に記載した方法により還元した。油状の１−
［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−３−
［Ｎ−（３−フェニルプロピル）−アミノ］−１，３−
ジアミノプロパン１７．７ｇが得られ、これを精製する
ことなしに反応させた。
【０２１６】Ｄ） 上記の得られたジアミノプロパン誘
導体３．７６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かし、１０℃で交
互に少しずつ１Ｎ苛性ソーダ液１３ｍｌ及びベンジルオ
キシカルボニルクロリド２．４ｇを添加した。完全に反
応させた後、水相を分離し、ジクロロメタン５０ｍｌで
それぞれ２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマト
グラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール）に
より、１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−
３−｛［Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−アミノ｝−１，３−ジアミノプロ
パンが中間生成物として得られ、これをアセトニトリル
７０ｍｌ中に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸２．４ｇ
を添加した。この混合物を１８時間室温で攪拌し、引き
続き真空中で濃縮した。残留物に１規定の苛性ソーダ液
２０ｍｌを添加し、ジクロロメタン３０ｍｌでそれぞれ
３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物のシリカゲルの
クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール）により油状物の１−アミノ−３−［Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］ア
ミノ−１，３−ジアミノプロパン３．４ｇが得られ、こ
れを精製することなしにさらに反応させた。
導体３．７６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かし、１０℃で交
互に少しずつ１Ｎ苛性ソーダ液１３ｍｌ及びベンジルオ
キシカルボニルクロリド２．４ｇを添加した。完全に反
応させた後、水相を分離し、ジクロロメタン５０ｍｌで
それぞれ２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマト
グラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール）に
より、１−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−
３−｛［Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル）−アミノ｝−１，３−ジアミノプロ
パンが中間生成物として得られ、これをアセトニトリル
７０ｍｌ中に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸２．４ｇ
を添加した。この混合物を１８時間室温で攪拌し、引き
続き真空中で濃縮した。残留物に１規定の苛性ソーダ液
２０ｍｌを添加し、ジクロロメタン３０ｍｌでそれぞれ
３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物のシリカゲルの
クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノ
ール）により油状物の１−アミノ−３−［Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］ア
ミノ−１，３−ジアミノプロパン３．４ｇが得られ、こ
れを精製することなしにさらに反応させた。
【０２１７】Ｅ） ＴＨＦ１００ｍｌ中のヘキサヒドロ
−７−フェニル−１，４−ジアゼパン−５−オン（製造
は例１Ｃ参照）１６．４ｇを上記のＡ）に記載した方法
により、３規定の苛性ソーダ液２５．５ｍｌ及びジ−ｔ
−ブチルジカーボネート１９．０ｇと反応させた。１−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヘキサヒドロ−７−フェ
ニル−１，４−ジアゼピン−５−オン２３．４ｇが得ら
れ、これを精製することなしにさらに反応させた。
−７−フェニル−１，４−ジアゼパン−５−オン（製造
は例１Ｃ参照）１６．４ｇを上記のＡ）に記載した方法
により、３規定の苛性ソーダ液２５．５ｍｌ及びジ−ｔ
−ブチルジカーボネート１９．０ｇと反応させた。１−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヘキサヒドロ−７−フェ
ニル−１，４−ジアゼピン−５−オン２３．４ｇが得ら
れ、これを精製することなしにさらに反応させた。
【０２１８】Ｆ） 上記の製造されたＢＯＣ−保護され
たジアゼピノン２７．０ｇをＴＨＦ中に溶かし、上記の
例３Ｄ）に記載した方法によりＬｉＡｌＨ4 １４．０
ｇと一緒に１８時間室温で攪拌した。生じた塩を濾別し
た後、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（展開剤：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）に２回かけた。
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−フェニル−１，
４−ジアゼパン６．５ｇが得られ、これを精製すること
なしにさらに反応させた。
たジアゼピノン２７．０ｇをＴＨＦ中に溶かし、上記の
例３Ｄ）に記載した方法によりＬｉＡｌＨ4 １４．０
ｇと一緒に１８時間室温で攪拌した。生じた塩を濾別し
た後、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルのクロマトグ
ラフィー（展開剤：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）に２回かけた。
１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−７−フェニル−１，
４−ジアゼパン６．５ｇが得られ、これを精製すること
なしにさらに反応させた。
【０２１９】Ｇ） 上記のＤ）で得られた保護されたジ
アミノプロパン誘導体１．７７ｇをジクロロメタン５０
ｍｌ中に溶かし、攪拌及び氷冷しながらジイソプロピル
エチルアミン２．１ｇ及びビス−（トリクロロメチル）
−カーボネート（トリホスゲン）０．５３ｇを添加し
た。引き続き、この反応混合物を氷冷しながら、上記の
Ｆ）で得られたジアゼパン１．５ｇのジクロロメタン中
の溶液に滴加し、３時間室温で攪拌した。この混合物を
１０％のクエン酸水溶液で振出し、引き続き有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ＴＨ
Ｆ／ＭｅＯＨ）により、１−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−４−｛［３−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］プロピル］アミ
ノカルボニル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン
２．８８ｇが油状物の粗製生成物として得られ、これを
さらに精製することなしに反応させた。
アミノプロパン誘導体１．７７ｇをジクロロメタン５０
ｍｌ中に溶かし、攪拌及び氷冷しながらジイソプロピル
エチルアミン２．１ｇ及びビス−（トリクロロメチル）
−カーボネート（トリホスゲン）０．５３ｇを添加し
た。引き続き、この反応混合物を氷冷しながら、上記の
Ｆ）で得られたジアゼパン１．５ｇのジクロロメタン中
の溶液に滴加し、３時間室温で攪拌した。この混合物を
１０％のクエン酸水溶液で振出し、引き続き有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ＴＨ
Ｆ／ＭｅＯＨ）により、１−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−４−｛［３−［Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル］アミノ］プロピル］アミ
ノカルボニル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン
２．８８ｇが油状物の粗製生成物として得られ、これを
さらに精製することなしに反応させた。
【０２２０】Ｈ） 上記の得られたジアゼパン−化合物
３．８ｇをアセトニトリル５０ｍｌ中に溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸２．５ｇを添加し、１８時間室温で攪
拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた（展開
剤：ジクロロメタン／メタノール ９０：１０）。合わ
せたフラクションは油状の４−｛［３−［Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］ア
ミノプロピル］アミノカルボニル｝−７−フェニル−
１，４−ジアゼパン１．８３ｇが提供され、これをさら
に精製することなしに反応させた。
３．８ｇをアセトニトリル５０ｍｌ中に溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸２．５ｇを添加し、１８時間室温で攪
拌した。次いで、この反応混合物を真空中で濃縮し、残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた（展開
剤：ジクロロメタン／メタノール ９０：１０）。合わ
せたフラクションは油状の４−｛［３−［Ｎ−（３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］ア
ミノプロピル］アミノカルボニル｝−７−フェニル−
１，４−ジアゼパン１．８３ｇが提供され、これをさら
に精製することなしに反応させた。
【０２２１】Ｉ） 上記の得られた１−Ｎ−保護された
ジアゼパン化合物から１．８ｇをジクロロメタン中に溶
かし、トリエチルアミン０．３５ｇ及び３，５−ビスト
リフルオロメチル）ベンゾイルクロリド１．０ｇと上記
の例１Ｈ）に記載した方法により反応させた。高めた圧
力でシリカゲルで２回濾過した後（展開剤１ 濾過：ジ
クロロメタン、展開剤２ 濾過：ジクロロメタン／Ｍｅ
ＯＨ ９８：２）、非晶質の１−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（３
−フェニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル］アミノプロピルアミノカルボニル｝−７−フェニル
−１，４−ジアゼパン１．６６ｇが得られた。ＩＲ：３
０１０，１６８０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：７５５。
ジアゼパン化合物から１．８ｇをジクロロメタン中に溶
かし、トリエチルアミン０．３５ｇ及び３，５−ビスト
リフルオロメチル）ベンゾイルクロリド１．０ｇと上記
の例１Ｈ）に記載した方法により反応させた。高めた圧
力でシリカゲルで２回濾過した後（展開剤１ 濾過：ジ
クロロメタン、展開剤２ 濾過：ジクロロメタン／Ｍｅ
ＯＨ ９８：２）、非晶質の１−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（３
−フェニルプロピル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル］アミノプロピルアミノカルボニル｝−７−フェニル
−１，４−ジアゼパン１．６６ｇが得られた。ＩＲ：３
０１０，１６８０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：７５５。
【０２２２】Ｊ） 上記の得られたカプリング生成物
１．６６ｇをエタノール１００ｍｌ中に溶かし、活性炭
上の１０％のパラジウム触媒０．５ｇを添加し、水素吸
収が完了するまで水素化した。引き続き、触媒を濾別
し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフィー（展開剤：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）にかけ
た。目的化合物０．６１ｇが得られた、ＩＲ：３４２
０，２９２０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：６２１。
１．６６ｇをエタノール１００ｍｌ中に溶かし、活性炭
上の１０％のパラジウム触媒０．５ｇを添加し、水素吸
収が完了するまで水素化した。引き続き、触媒を濾別
し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフィー（展開剤：ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）にかけ
た。目的化合物０．６１ｇが得られた、ＩＲ：３４２
０，２９２０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：６２１。
【０２２３】例６：１−（３，５−ジメチルベンゾイ
ル）−４−｛２−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノエチル］｝アミノカルボニル−７−フェニル−１，４
−ジアゼパン Ａ） ジクロロメタン４０ｍｌ中のヘキサヒドロ−７−
フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン（製造は例１
Ｃ参照）３．０ｇを、トリエチルアミン４．０ｇ及び
３，５−ジメチルベンゾイルクロリド２．９ｇと、上記
例１Ｆに記載された方法により反応させた。非晶質の１
−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−
７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン５．０１
ｇが得られ、これをさらに精製することなしに反応させ
た。
ル）−４−｛２−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノエチル］｝アミノカルボニル−７−フェニル−１，４
−ジアゼパン Ａ） ジクロロメタン４０ｍｌ中のヘキサヒドロ−７−
フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン（製造は例１
Ｃ参照）３．０ｇを、トリエチルアミン４．０ｇ及び
３，５−ジメチルベンゾイルクロリド２．９ｇと、上記
例１Ｆに記載された方法により反応させた。非晶質の１
−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヘキサヒドロ−
７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オン５．０１
ｇが得られ、これをさらに精製することなしに反応させ
た。
【０２２４】Ｂ） ジクロロメタン５０ｍｌ中の上記の
製造されたジアゼピノン化合物３．５２ｇに、トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート２．２８ｇを添
加し、１．５時間室温で撹拌した。引き続きこの溶液を
真空中で濃縮し、残留物をエタノール５０ｍｌ中に収容
した。次いで、ホウ水素化ナトリウム０．９ｇを少しず
つ添加し、この混合物を１８時間室温で撹拌した。引き
続き、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水と
からなる混合物を用いて収容し、振出した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発
させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ト
ルエン／メタノール）により、１−（３，５−ジメチル
ベンゾイル）−７−フェニル−１，４−ジアゼパン２．
３ｇが得られ、これをさらに精製することなしに反応さ
せた。
製造されたジアゼピノン化合物３．５２ｇに、トリエチ
ルオキソニウムテトラフルオロボレート２．２８ｇを添
加し、１．５時間室温で撹拌した。引き続きこの溶液を
真空中で濃縮し、残留物をエタノール５０ｍｌ中に収容
した。次いで、ホウ水素化ナトリウム０．９ｇを少しず
つ添加し、この混合物を１８時間室温で撹拌した。引き
続き、真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水と
からなる混合物を用いて収容し、振出した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発
させた。シリカゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ト
ルエン／メタノール）により、１−（３，５−ジメチル
ベンゾイル）−７−フェニル−１，４−ジアゼパン２．
３ｇが得られ、これをさらに精製することなしに反応さ
せた。
【０２２５】Ｃ） 上記の製造された還元された生成物
１．７６ｇをジクロロメタン５０ｍｌ中に溶かし、クロ
ロエチルイソシアネート０．６ｇを添加し、２時間室温
で撹拌した。トルエンを添加した後、この混合物を真空
中で濃縮乾固し、得られた１−（３，５−ジメチルベン
ゾイル）−４−［（２−クロロエチル）アミノカルボニ
ル］−７−フェニル−１，４−ジアゼパン］を粗製生成
物としてさらに加工した。
１．７６ｇをジクロロメタン５０ｍｌ中に溶かし、クロ
ロエチルイソシアネート０．６ｇを添加し、２時間室温
で撹拌した。トルエンを添加した後、この混合物を真空
中で濃縮乾固し、得られた１−（３，５−ジメチルベン
ゾイル）−４−［（２−クロロエチル）アミノカルボニ
ル］−７−フェニル−１，４−ジアゼパン］を粗製生成
物としてさらに加工した。
【０２２６】Ｄ） 上記の得られたクロロエチル尿素化
合物２．３ｇをアセトニトリル８０ｍｌ中に溶かし、ジ
イソプロピルエチルアミン１．０ｇ及びＮ−メチルベン
ジルアミン０．７ｇと一緒に１０時間還流下で加熱沸騰
させた。引き続き、この溶剤を真空中で濃縮し、メチル
−ｔ−ブチルエーテルを用いて収容した。この混合物を
１０％の主席酸水溶液５０ｍｌで振出し、水相をジクロ
ロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メ
タノール）により目的化合物０．５６ｇが得られた。Ｉ
Ｒ：３０１５，２９２０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：４９
８。
合物２．３ｇをアセトニトリル８０ｍｌ中に溶かし、ジ
イソプロピルエチルアミン１．０ｇ及びＮ−メチルベン
ジルアミン０．７ｇと一緒に１０時間還流下で加熱沸騰
させた。引き続き、この溶剤を真空中で濃縮し、メチル
−ｔ−ブチルエーテルを用いて収容した。この混合物を
１０％の主席酸水溶液５０ｍｌで振出し、水相をジクロ
ロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メ
タノール）により目的化合物０．５６ｇが得られた。Ｉ
Ｒ：３０１５，２９２０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：４９
８。
【０２２７】例７：１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル）−アミノプロピル］−アミノカルボニル−７−フ
ェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） Ｎ−メチルベンジルアミン１２．２ｇをジクロロ
メタン１００ｍｌ中に溶かし、アクリルニトリル６．４
ｇを添加し、１０分間室温で撹拌した。触媒としてメタ
ノール中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシ
ドの４０％の溶液５滴を添加し、この混合物を引き続き
６時間室温で撹拌した。次いで、この溶液を希釈した水
性酢酸１００ｍｌで１回抽出し、有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、真空中で濃縮
した。引き続き、残留物をシリカゲルを介してクロマト
グラフィーにかけた（展開剤：始めはｎ−ヘキサン／ジ
クロロメタン、ジクロロメタンの割合を１００％まで増
加させた）。３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノ
−プロピオニトリル１０．４ｇが得られ、これをさらに
精製及び特性決定することなしに反応させた。
チルベンゾイル）−４−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル）−アミノプロピル］−アミノカルボニル−７−フ
ェニル−１，４−ジアゼパン Ａ） Ｎ−メチルベンジルアミン１２．２ｇをジクロロ
メタン１００ｍｌ中に溶かし、アクリルニトリル６．４
ｇを添加し、１０分間室温で撹拌した。触媒としてメタ
ノール中のベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシ
ドの４０％の溶液５滴を添加し、この混合物を引き続き
６時間室温で撹拌した。次いで、この溶液を希釈した水
性酢酸１００ｍｌで１回抽出し、有機相を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、真空中で濃縮
した。引き続き、残留物をシリカゲルを介してクロマト
グラフィーにかけた（展開剤：始めはｎ−ヘキサン／ジ
クロロメタン、ジクロロメタンの割合を１００％まで増
加させた）。３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノ
−プロピオニトリル１０．４ｇが得られ、これをさらに
精製及び特性決定することなしに反応させた。
【０２２８】Ｂ） 上記の得られたプロピオニトリルを
メタノール２００ｍｌ中に溶かし、濃アンモニア水５０
ｍｌ及びラネーニッケル２００ｍｇを連続して添加し、
引き続き室温で２バールの圧力で水素化した。水素吸収
の完了後に触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。得
られた１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノ］−
１，３−ジアミノプロパンをさらに精製することなしに
次の反応工程のために使用した。
メタノール２００ｍｌ中に溶かし、濃アンモニア水５０
ｍｌ及びラネーニッケル２００ｍｇを連続して添加し、
引き続き室温で２バールの圧力で水素化した。水素吸収
の完了後に触媒を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。得
られた１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノ］−
１，３−ジアミノプロパンをさらに精製することなしに
次の反応工程のために使用した。
【０２２９】Ｃ） ジクロロメタン３００ｍｌ中のヘキ
サヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オ
ン（製造は例１Ｃ参照）１７．２ｇを、トリエチルアミ
ン１５．０ｇ及び３，５−ビストリフルオロメチルベン
ゾイルクロリド２５．０ｇと、例１Ｆに記載された方法
により反応させた。１−（３，５−ビストリフルオロメ
チル）−ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼ
ピン−５−オン３６．６ｇ、Ｆｐ＝１６９〜１７１℃。
サヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼピン−５−オ
ン（製造は例１Ｃ参照）１７．２ｇを、トリエチルアミ
ン１５．０ｇ及び３，５−ビストリフルオロメチルベン
ゾイルクロリド２５．０ｇと、例１Ｆに記載された方法
により反応させた。１−（３，５−ビストリフルオロメ
チル）−ヘキサヒドロ−７−フェニル−１，４−ジアゼ
ピン−５−オン３６．６ｇ、Ｆｐ＝１６９〜１７１℃。
【０２３０】Ｄ） 上記の製造されたジアゼピノン化合
物２．１ｇ、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レート１．２ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇ
を、上記の例６Ｂ）に記載された方法により反応させ
た。１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイ
ル）−７−フェニル−１，４−ジアゼパン１．３ｇが得
られた。Ｆｐ＝１５１〜１５３℃。
物２．１ｇ、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボ
レート１．２ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム０．５ｇ
を、上記の例６Ｂ）に記載された方法により反応させ
た。１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイ
ル）−７−フェニル−１，４−ジアゼパン１．３ｇが得
られた。Ｆｐ＝１５１〜１５３℃。
【０２３１】Ｅ） 前記のＢ）で得られたジアミノプロ
パン０．３６ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、
トリエチルアミン０．３ｍｌ及びトルエン中ホスゲンの
２０％の溶液１ｍｌを連続して添加した。この混合物
を、２時間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残
留物をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、この溶液に
室温で上記の得られた１−（３，５−ビストリフルオロ
メチルベンゾイル）−７−フェニル−１，４−ジアゼパ
ン０．６ｇの溶液及びジクロロメタン２０ｍｌ中のトリ
エチルアミン１ｍｌを添加した。引き続き室温で２時間
撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（展開剤：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）によ
り目的化合物０．１１ｇが得られた；ＩＲ：３３００，
１６３０，１２４５ｃｍ-1（ＫＢｒ）；Ｍ+：４９８。
パン０．３６ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、
トリエチルアミン０．３ｍｌ及びトルエン中ホスゲンの
２０％の溶液１ｍｌを連続して添加した。この混合物
を、２時間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残
留物をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、この溶液に
室温で上記の得られた１−（３，５−ビストリフルオロ
メチルベンゾイル）−７−フェニル−１，４−ジアゼパ
ン０．６ｇの溶液及びジクロロメタン２０ｍｌ中のトリ
エチルアミン１ｍｌを添加した。引き続き室温で２時間
撹拌し、真空中で濃縮した。シリカゲルのクロマトグラ
フィー（展開剤：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン）によ
り目的化合物０．１１ｇが得られた；ＩＲ：３３００，
１６３０，１２４５ｃｍ-1（ＫＢｒ）；Ｍ+：４９８。
【０２３２】例８：１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）］−アミノエチル｝−７−フェニル−１，４−
ジアゼパン Ａ） ジクロロメタン１００ｍｌ中のＮ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−グリシン１０．０ｇにトリエチル
アミン６．６ｇを添加した。引き続き、０℃でジクロロ
メタン２０ｍｌ中のクロロギ酸エチルエステル６．２ｇ
を滴加し、この混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで
ジクロロメタン２５ｍｌ中の２−メトキシベンジルアミ
ン８．１ｇの溶液を滴加した。この混合物をなお３時間
室温で撹拌し、その後１０％の水性酒石酸溶液１００ｍ
ｌで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮した。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−グリシン−（２−メトキシベンジル）アミン
１３．９ｇが得られた。Ｆｐ＝９６〜９７℃。
チルベンゾイル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）］−アミノエチル｝−７−フェニル−１，４−
ジアゼパン Ａ） ジクロロメタン１００ｍｌ中のＮ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−グリシン１０．０ｇにトリエチル
アミン６．６ｇを添加した。引き続き、０℃でジクロロ
メタン２０ｍｌ中のクロロギ酸エチルエステル６．２ｇ
を滴加し、この混合物を１５分間０℃で撹拌し、次いで
ジクロロメタン２５ｍｌ中の２−メトキシベンジルアミ
ン８．１ｇの溶液を滴加した。この混合物をなお３時間
室温で撹拌し、その後１０％の水性酒石酸溶液１００ｍ
ｌで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、真空中で濃縮した。Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−グリシン−（２−メトキシベンジル）アミン
１３．９ｇが得られた。Ｆｐ＝９６〜９７℃。
【０２３３】Ｂ） ＬｉＡｌＨ4 ２．５ｇを窒素雰囲
気下でＴＨＦ及びトルエンそれぞれ１００ｍｌからなる
混合物中に懸濁した。このため、室温で、ＴＨＦ５０ｍ
ｌ中に溶かした前記の得られたグリシン誘導体１３．９
ｇをゆっくりと滴加し、室温で４時間撹拌した。次いで
冷却しながらＴＨＦ１５０ｍｌ中の水１０ｍｌ引き続き
５％の苛性ソーダ水４０ｍｌを滴加した。生じた沈殿物
を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。１−［Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）］−２−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アミノ］−１，２−ジアミノエタン８．３
ｇが得られ、これをさらに精製することなしに次の合成
工程のために使用した。
気下でＴＨＦ及びトルエンそれぞれ１００ｍｌからなる
混合物中に懸濁した。このため、室温で、ＴＨＦ５０ｍ
ｌ中に溶かした前記の得られたグリシン誘導体１３．９
ｇをゆっくりと滴加し、室温で４時間撹拌した。次いで
冷却しながらＴＨＦ１５０ｍｌ中の水１０ｍｌ引き続き
５％の苛性ソーダ水４０ｍｌを滴加した。生じた沈殿物
を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。１−［Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）］−２−［Ｎ−（２−メトキ
シベンジル）アミノ］−１，２−ジアミノエタン８．３
ｇが得られ、これをさらに精製することなしに次の合成
工程のために使用した。
【０２３４】Ｃ） 前記の得られたジアミノエタン８．
３ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶かした。これに、冷却し
ながらＴＨＦ１５ｍｌ中のクロロギ酸ベンジルエステル
４．０ｇの溶液及び水５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム
１．０ｇの溶液を２個の滴下漏斗を用いて、温度が１０
℃を上回らず、かつ溶液のｐＨ値が９．５〜１０の間に
あるように滴加した。添加が完了した後、この反応混合
物を２時間室温で撹拌した。塩化ナトリウム１０ｇの添
加後に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに
収容し、１０％の酒石酸水溶液出１回抽出した。有機相
を新たに分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗製の１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］アミノ−１，２−ジ
アミノエタン５．１ｇが得られ、これをさらに精製する
ことなしに反応させた。
３ｇをＴＨＦ１００ｍｌ中に溶かした。これに、冷却し
ながらＴＨＦ１５ｍｌ中のクロロギ酸ベンジルエステル
４．０ｇの溶液及び水５０ｍｌ中の水酸化ナトリウム
１．０ｇの溶液を２個の滴下漏斗を用いて、温度が１０
℃を上回らず、かつ溶液のｐＨ値が９．５〜１０の間に
あるように滴加した。添加が完了した後、この反応混合
物を２時間室温で撹拌した。塩化ナトリウム１０ｇの添
加後に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに
収容し、１０％の酒石酸水溶液出１回抽出した。有機相
を新たに分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗製の１−［Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］アミノ−１，２−ジ
アミノエタン５．１ｇが得られ、これをさらに精製する
ことなしに反応させた。
【０２３５】Ｄ） 前記の得られた生成物５．０ｇをア
セトニトリル１００ｍｌ中に溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸４．７ｇを添加した。次いで、６時間室温で撹拌
し、引き続き真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン
５０ｍｌ中に収容し、水５０ｍｌで１回抽出した。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し
た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（展開剤：ジク
ロロメタン／メタノール）により、１−［Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］ア
ミノ−１，２−ジアミノエタン１．９ｇが得られた；Ｉ
Ｒ＝３０６０，３０３０，２９６０，１７００ｃｍ
-1（ＫＢｒ）。
セトニトリル１００ｍｌ中に溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸４．７ｇを添加した。次いで、６時間室温で撹拌
し、引き続き真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン
５０ｍｌ中に収容し、水５０ｍｌで１回抽出した。有機
相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し
た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（展開剤：ジク
ロロメタン／メタノール）により、１−［Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］ア
ミノ−１，２−ジアミノエタン１．９ｇが得られた；Ｉ
Ｒ＝３０６０，３０３０，２９６０，１７００ｃｍ
-1（ＫＢｒ）。
【０２３６】Ｅ） 前記の得られたジアミノエタン０．
３１ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、この装入
物に０℃でトリエチルアミン０．２６ｇ及びトルエン中
のホスゲンの２０％溶液０．６ｍｌを添加した。次い
で、この混合物を２時間室温で撹拌し、引き続き真空中
で濃縮した。生じた｛２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］アミノ｝エチル
−イソシアネートをジクロロメタン１０ｍｌ中に収容
し、精製することなしにさらに次の反応のために使用し
た。
３１ｇをジクロロメタン２０ｍｌ中に溶かし、この装入
物に０℃でトリエチルアミン０．２６ｇ及びトルエン中
のホスゲンの２０％溶液０．６ｍｌを添加した。次い
で、この混合物を２時間室温で撹拌し、引き続き真空中
で濃縮した。生じた｛２−［Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）］アミノ｝エチル
−イソシアネートをジクロロメタン１０ｍｌ中に収容
し、精製することなしにさらに次の反応のために使用し
た。
【０２３７】Ｆ） ジクロロメタン２０ｍｌ中の１−
（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−７−
フェニル−１，４−ジアゼパン（この製造は例７Ｄ参
照）０．４１ｇに０℃で前記の得られたイソシアネート
溶液を滴加し、引き続き３時間室温で撹拌した。次い
で、水２０ｍｌで１回抽出し、有機相を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ
ゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／
メタノール）により１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝エ
チルアミノカルボニル−７−フェニル−１，４−ジアゼ
パン０．４３ｇが生じた、ＩＲ：３０１０，１６８０，
１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：７５６。
（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−７−
フェニル−１，４−ジアゼパン（この製造は例７Ｄ参
照）０．４１ｇに０℃で前記の得られたイソシアネート
溶液を滴加し、引き続き３時間室温で撹拌した。次い
で、水２０ｍｌで１回抽出し、有機相を分離し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカ
ゲルのクロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／
メタノール）により１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−｛２−［Ｎ−（２−メトキシベ
ンジル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝エ
チルアミノカルボニル−７−フェニル−１，４−ジアゼ
パン０．４３ｇが生じた、ＩＲ：３０１０，１６８０，
１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：７５６。
【０２３８】Ｇ） 前記の得られた生成物をエタノール
５０ｍｌ中に溶かし、活性炭上の１０％のパラジウム触
媒のスパチュラ先端量を添加した。引き続き室温で３バ
ールの圧力で水素化した。３時間後に触媒を濾別し、濾
液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで（展開剤：
ジクロロメタン／メタノール）クロマトグラフィーにか
けた。目的化合物０．１２ｇが油状物として得られた。
ＩＲ：２４２０，２９２０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：６
２２前記の例に記載した方法により、次の表Ａに記載し
た式Ｉの化合物を製造することができた：
５０ｍｌ中に溶かし、活性炭上の１０％のパラジウム触
媒のスパチュラ先端量を添加した。引き続き室温で３バ
ールの圧力で水素化した。３時間後に触媒を濾別し、濾
液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルで（展開剤：
ジクロロメタン／メタノール）クロマトグラフィーにか
けた。目的化合物０．１２ｇが油状物として得られた。
ＩＲ：２４２０，２９２０，１６３０ｃｍ-1；Ｍ+：６
２２前記の例に記載した方法により、次の表Ａに記載し
た式Ｉの化合物を製造することができた：
【０２３９】
【表４】
【０２４０】例Ｉ：１−（３，５−ビストリフルオロメ
チルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカルボニ
ル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパンを含有する錠
剤 錠剤を錠剤あたり次の組成で製造した： １−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２ −メトキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカルボニル｝−７−フェ ニル−１，４−ジアゼパン−ヒドロクロリド ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を１０％のゼ
ラチン溶液で濃厚にした。このペーストを粉砕し、生じ
た顆粒を適当な板状に置き、４５℃で乾燥した。乾燥し
た顆粒を粉砕器中に導入し、ミキサー中で次の助剤と混
合した： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ 次いで２４０ｍｇの錠剤のプレス成形した。
チルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２−メトキシ
ベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカルボニ
ル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパンを含有する錠
剤 錠剤を錠剤あたり次の組成で製造した： １−（３，５−ビストリフルオロメチルベンゾイル）−４−｛［３−［Ｎ−（２ −メトキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノ］プロピルカルボニル｝−７−フェ ニル−１，４−ジアゼパン−ヒドロクロリド ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖を１０％のゼ
ラチン溶液で濃厚にした。このペーストを粉砕し、生じ
た顆粒を適当な板状に置き、４５℃で乾燥した。乾燥し
た顆粒を粉砕器中に導入し、ミキサー中で次の助剤と混
合した： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ 次いで２４０ｍｇの錠剤のプレス成形した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨッヘン アンテル ドイツ連邦共和国 バート ミュンダー ラウエナウアー シュトラーセ 639 (72)発明者 ラインハルト ブリュックナー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホンブ ルクヴェーク ８ (72)発明者 ディーター ツィーグラー ドイツ連邦共和国 ヘミンゲン ミュッゲ ンヴィンケル 44 (72)発明者 クリスティアン エークフート ドイツ連邦共和国 リントヴェーデル ブ リューテンヴェーク 14 (72)発明者 ゲルハルト−ヴィルヘルム ビーレンベル ク ドイツ連邦共和国 アールフェルト ホル ツァーシュトラーセ 16 アー (72)発明者 マイケル ペック ベルギー国 ブレン ル シャトー リュ デュ ブワ デュ フォワ 86
Claims (14)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ2は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し、及びＲ3は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
を表すか、又はＲ2及びＲ3はフェニル環の隣接する炭素
原子と一緒になって、１〜２個の炭素原子を有する結合
したアルキレンジオキシを表し、Ｒ4は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルを表し、及びＲ5は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又は
Ｒ4及びＲ5はフェニル環の隣接する炭素原子と一緒にな
って、１〜２個の炭素原子を有する結合したアルキレン
ジオキシを表し、Ｒ6は低級アルキル、ハロゲン又はト
リフルオロメチルを表し、Ｒ7は低級アルキル、ハロゲ
ン又はトリフルオロメチルを表し、Ａは−（ＣＨ2）n−
基（式中、ｎは１〜３の整数を表す）又は−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）m−基（式中、ｍは２〜３の整数を表す）を表し、
及びＢは低級アルキルにより置換されていてもよい１〜
３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す］で示され
る化合物並びにその生理学的に認容性の酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ6及び／又はＲ7がトリフルオロメチル
を表す、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が水素を表し、Ｒ3が２−メトキシを
表す、請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 請求項３記載の１−（３，５−ビストリ
フルオロメチルベンゾイル）−４−｛３−［Ｎ−（２−
メトキシベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］−プロピルカ
ルボニル｝−７−フェニル−１，４−ジアゼパン及びそ
の生理学的に認容性の酸付加塩。 - 【請求項５】 薬理学的有効量の請求項１記載の化合物
及び通常の調剤学的助剤及び／又は担持剤を含有する、
ノイロキニンにより誘導される疾患状態を治療するため
の医薬。 - 【請求項６】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ2は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し、及びＲ3は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチル
を表すか、又はＲ2及びＲ3はフェニル環の隣接する炭素
原子と一緒になって、１〜２個の炭素原子を有する結合
したアルキレンジオキシを表し、Ｒ4は水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチ
ルを表し、及びＲ5は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、又は
Ｒ4及びＲ5はフェニル環の隣接する炭素原子と一緒にな
って、１〜２個の炭素原子を有する結合したアルキレン
ジオキシを表し、Ｒ6は低級アルキル、ハロゲン又はト
リフルオロメチルを表し、Ｒ7は低級アルキル、ハロゲ
ン又はトリフルオロメチルを表し、Ａは−（ＣＨ2）n−
基（式中、ｎは１〜３の整数を表す）又は−ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）m−基（式中、ｍは２〜３の整数を表す）を表し、
及びＢは低級アルキルにより置換されていてもよい１〜
３個の炭素原子を有するアルキレン鎖を表す］で示され
る化合物並びにその生理学的に認容性の酸付加塩の製造
方法において、式Ｉの化合物を製造するにあたり、一般
式ＩＩａ： 【化３】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ａ及びＢは上記の意味を
表し、Ｒ101は低級アルキル又はアミノ保護基を表す］
の化合物を、一般式ＩＩＩ： 【化４】 ［式中、Ｒ6及びＲ7は上記の意味を表す］の化合物と反
応させ、場合によるアミノ保護基Ｒ101を再度分割し、
所望の場合に、Ｒ1が水素を表す式Ｉの得られた化合物
を、Ｒ1が低級アルキルを表す式Ｉの化合物にアルキル
化し、及び得られた一般式Ｉの化合物を所望の場合にそ
の酸付加塩に変換するか、又は酸付加塩を一般式Ｉの遊
離化合物に変換することを特徴とする、一般式Ｉの化合
物並びにその生理学的に認容性の酸付加塩の製造方法。 - 【請求項７】 一般式Ｉで示される化合物並びにその生
理学的に認容性の酸付加塩の製造方法において、一般式
Ｉａ： 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｂ及び
ｎは上記の意味を表す］の化合物を製造するにあたり、
一般式ＩＶ： 【化６】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記の意味を表す］の
化合物を、一般式Ｖ： 【化７】 ［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ及びｎは上記の意味を表
す］の化合物と反応させ、場合によるアミノ保護基Ｒ
101を再度分割し、所望の場合に、Ｒ1が水素を表す式Ｉ
の得られた化合物を、Ｒ1が低級アルキルを表す式Ｉの
化合物にアルキル化し、及び得られた一般式Ｉの化合物
を所望の場合にその酸付加塩に変換するか、又は酸付加
塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とす
る、一般式Ｉの化合物並びにその生理学的に認容性の酸
付加塩の製造方法。 - 【請求項８】 一般式Ｉで示される化合物並びにその生
理学的に認容性の酸付加塩の製造方法において、一般式
Ｉｂ： 【化８】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｂ及び
ｍは上記の意味を表す］の化合物を製造するにあたり、
一般式ＩＶの化合物を一般式ＶＩ： 【化９】 ［式中、Ｒ101、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ及びｍは上記の意味を表
す］の化合物と反応させ、場合によるアミノ保護基Ｒ
101を再度分割し、所望の場合に、Ｒ1が水素を表す式Ｉ
の得られた化合物を、Ｒ1が低級アルキルを表す式Ｉの
化合物にアルキル化し、及び得られた一般式Ｉの化合物
を所望の場合にその酸付加塩に変換するか、又は酸付加
塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とす
る、一般式Ｉの化合物並びにその生理学的に認容性の酸
付加塩の製造方法。 - 【請求項９】 一般式Ｉで示される化合物並びにその生
理学的に認容性の酸付加塩の製造方法において、一般式
ＶＩＩＩ： 【化１０】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＡは上記の意味を表
し、Ｘは分割可能の脱離基を表す］を、一般式ＩＸａ： 【化１１】 ［式中、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3及びＢは上記の意味を表す］の
化合物と反応させ、所望の場合に、Ｒ1が水素を表す式
Ｉの得られた化合物を、Ｒ1が低級アルキルを表す式Ｉ
の化合物にアルキル化し、及び得られた一般式Ｉの化合
物を所望の場合にその酸付加塩に変換するか、又は酸付
加塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換することを特徴とす
る、一般式Ｉの化合物並びにその生理学的に認容性の酸
付加塩の製造方法。 - 【請求項１０】 一般式Ｉで示される化合物並びにその
生理学的に認容性の酸付加塩の製造方法において、一般
式Ｘ： 【化１２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＡは上記の意味
を表す］の化合物を、一般式ＸＩａ： 【化１３】 ［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を表し、Ｂ1は結合又
は低級アルキルにより置換されていてもよい１〜２個の
炭素原子を有するアルキレン鎖を表す］の化合物と、還
元性アルキル化の条件下で反応させるか、又は一般式Ｘ
Ｉｂ： 【化１４】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｂ1及びＸは上記の意味を表す］の
化合物を用いてアルキル化し、所望の場合に、Ｒ1が水
素を表す式Ｉの得られた化合物を、Ｒ1が低級アルキル
を表す式Ｉの化合物にアルキル化し、及び得られた一般
式Ｉの化合物を所望の場合にその酸付加塩に変換する
か、又は酸付加塩を一般式Ｉの遊離化合物に変換するこ
とを特徴とする、一般式Ｉの化合物並びにその生理学的
に認容性の酸付加塩の製造方法。 - 【請求項１１】 一般式ＩＩ： 【化１５】 ［式中、Ｒ102は水素、低級アルキル又はアミノ保護基
を表し、Ｒ2は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ3は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルを表すか、又はＲ2及びＲ3はフェニル環の隣
接する炭素原子と一緒になって１〜２個の炭素原子を有
する結合したアルキレンジオキシを表し、Ｒ4は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルを表し、Ｒ5は水素、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表すか、
又はＲ4及びＲ5はフェニル環の隣接する炭素原子と一緒
になって１〜２個の炭素原子を有する結合したアルキレ
ンジオキシを表し、Ａは−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは
１〜３の整数を表す）又は−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基（式
中、ｍは２〜３の整数を表す）を表し、及びＢは低級ア
ルキルにより置換されていてもよい１〜３個の炭素原子
を有するアルキレン鎖を表す］で示される化合物。 - 【請求項１２】 一般式ＩＶ： 【化１６】 ［式中、Ｒ4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ5は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルを表すか、又はＲ4及びＲ5はフェニル環の隣
接する炭素原子と一緒になって１〜２個の炭素原子を有
する結合したアルキレンジオキシを表し、Ｒ6は低級ア
ルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ7
は低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表
す］で示される化合物。 - 【請求項１３】 一般式ＶＩＩＩ： 【化１７】 ［式中、Ｒ4は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ5は水素、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフル
オロメチルを表すか、又はＲ4及びＲ5はフェニル環の隣
接する炭素原子と一緒になって１〜２個の炭素原子を有
する結合したアルキレンジオキシを表し、Ｒ6は低級ア
ルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ7
は低級アルキル、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表
し、Ａは−（ＣＨ2）n−基（式中、ｎは１〜３の整数を
表す）又は−ＮＨ−（ＣＨ2）m−基（式中、ｍは２〜３
の整数を表す）を表し、及びＸは分割可能な脱離基を表
す］で示される化合物。 - 【請求項１４】 一般式Ｘ： 【化１８】 ［式中、Ｒ1は水素又は低級アルキルを表し、Ｒ4は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリ
フルオロメチルを表し、Ｒ5は水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルを表す
か、又はＲ4及びＲ5はフェニル環の隣接する炭素原子と
一緒になって１〜２個の炭素原子を有する結合したアル
キレンジオキシを表し、Ｒ6は低級アルキル、ハロゲン
又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ7は低級アルキル、
ハロゲン又はトリフルオロメチルを表し、Ａは−（ＣＨ
2）n−基（式中、ｎは１〜３の整数を表す）又は−ＮＨ
−（ＣＨ2）m−基（式中、ｍは２〜３の整数を表す）を
表す］で示される化合物。
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| DE19737334A DE19737334A1 (de) | 1997-08-27 | 1997-08-27 | 7-Phenyl-1,4-diazepan-Derivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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