CZ267298A3 - Deriváty 7-fenyl-1,4-diazepanu, jakož i způsob jejich výroby a léčiva, obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Description

Deriváty 7-fenyl-1,4-diazepanu, jakož i způsob jejich výroby a léčiva, obsahující tyto sloučeniny

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových derivátů 7-fenyl-1-benzoyl1, 4-diazepanu, které jsou substituovány v poloze 4 karbonylovou skupinou, která nese N-fenylalkyl-aminoalkylový zbytek nebo N-fenylalkyl-ariiinoalkyaminový zbytek a jejich solí, jakož i farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny a mezisloučeníny a způsobu výroby těchto sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Z evropské patentové přihlášky, zveřejněné pod číslem 0 655 442 jsou známy deriváty 1,4-disubstituovaného piperazinu s antagonistickými účinky receptoru ťachykininu a neurokininu.

Neurokininy jsou neuřopeptidy, které jsou právě tak, jako jejich příslušné receptory Široce rozšířeny v lidském těle a nalézají se v gastrointéstinálním traktu, v kardiovaskulární oblasti a v oblasti ZNS. Jde u nich o neúropřenašeče, které mají zdaleka společné spektrum účinku, a které hrají mimo jiné roli při stavech bolesti, při zánětlivých pochodech, při rozšíření cév a při kontrakcích hladkého svalstva, zejména v gastrointestinální oblasti. Antagonisté receptoru neurokininu jsou farmagologicky účinné substance, které mají schopnost vázat se na receptorech neurokininu a tak zabránit pochodům, které jsou neurokininem indukovány.

Podstata vynálezu úkolem předloženého vynálezu je vyvinout nové antagonisticky účinné sloučeniny receptoru neurokininu s příznivým účinným profilem k léčení funkčních a zánětlivých poruch v gastrointéstinálním traktu a dobrou snášenlivostí.

Bylo nyní naleženo,že deriváty podle vynálezu 7-fenyl-1-behzoyl1,4-diazepanu, substituované v poloze 4 karbonylovou skupinou, která nese N-fenylalkyl-aminoalkylový nebo N-fenylalkyl-aminoalkylaminový zbytek, vykazují antagonistické účinky receptoru neurokininu a jsou vhodné k léčení a profylaxy patologických stavů, způsobených látkami, • ·· • · · • ·♦♦♦ • · které se váží na receptorech ňeůYoklninú*,* popřípadě* tachykininu a vyznačují se dobrým účinným profilem s význačnou účinnou komponentou vůči útrobní bolestivé přecitlivělosti a funkčním poruchám v gastrointestinální oblasti, zejména v oblasti dolních střevních cest.

Vynález se proto týká sloučenin obecného vzorce I (viz vzorec I) kde znamenají

Ři vodík nebo nižší alkyl

R2 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl

R3 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R2 a R3 alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, společně vázanou na sousedních atomech fenylového kruhu

R4 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormet yl a

R5 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R4 a R5 alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která je společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu

R6 nižší, alkyl, halogen nébo trifluormetyl

R⁷ nižší alkyl, halogen nebo trifluórmetyl

A skupinu -(CHz)-n.·, kde -n je celé číslo od 1 do 3 nebo skupinu -NH-(CH2)_b kde m je celé číslo od 2 do 3

B eventuelně alkyienový řetězec s počtem uhlíkových atomů 1 až 3, substituovaný nižším alkylem jakož i jejich fyziologicky únosné adiční soli kyselin.

Pokud ve sloučeninách vzorce I jsou substituenty nižší alkyl nebo tyto tento obsahují, může být tento rozvětven nebo nerozvětven a výhodně obsahovat 1 áž 4 uhlíkové atomy, přičemž je upředňostňován metyl.

Substituenty R2 a R3 mohou být nyní nezávisle na sobě upřednostňovány pro vodík nebo nižší alkoxyskupinu, zejména metoxyskupinu..

Pokud substituenty R2 anebo R3 jsou nižší alkoxyskupina, může být fenylový kruh, nesoucí R2 a R3, výhodně substituován jednouv nižší alkoxyskupinou a tato může být umístěna zejména v poloze 2 fenylovét · · ......* • ··«· · · · · · ···· J ho kruhu. V případě, že R2 anebo R^· jsou toaleyeny? jfe’ tímto zejména chlor nebo fluor, výhodně fluor.

. -rf»

Pokud jsou substituenty R4 anebo R⁵ halogeny, dává se přednost fluoru. Výhodně jsou R4 a R5 vodík.

Substituenty R6 a R7 představují nezávisle na sobě právě ted ý přednostně trifluormetyl. Jestliže R6 anebo R⁷ znamenají nižší alkyl, ( je tímto zejména metyl. Je-li R& anebo R? halogen, upředňostňuje se chlor.

$ ' x | A může být výhodně skupina -(CH2)n. Výhodně je n číslo 3.

i

Alkylenový řetězec B je přednostně nesubstituován á výhodně představuje metylenovou skupinu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být získány tím, že

a) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, reagují sloučeniny obecného vzorce Ha·, (viz vzorec Ila) kde R2,R3,:R4,R5 a a B mají shora uvedený význam a R»<>1 je. nižší alkyl anebo chránící skupina pro aminy, se sloučeninami obecného vzorce III, (viž vzorec III) kde R6 a R⁷ mají shora uvedený význam a případná chránící skupina pro*aminy Rioi se následovně opět odštěpí nebo

b) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia, reagují sloučeniny obecného vzorce Ia, (viz vzorec Ia) kde Ri ,R2 ,R3 ,R.4 ,R5 ,R6 ,R7 , β a n ma jí shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce IV (viz vzorec IV) kde R*, R5, Ř6 a R⁷ mají shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce V (viz vzorec V) kde Rioi, R2, R3, B a n máji shora uvedený význam a případná chránící skupina pro aminy R-roi se následně opět odštěpí nebo

c) k výrobě sloučenin obecného vzorce lb, (viz vzorec lb) kde Rl, R2, Ř3 , R4 , R5, R6, r7_t b a n mají shora uvedený význam, reagují sloučeniny obecného vzorče IV se sloučeninami obecného vorce VI, (viz vzorec VI) kde Rioi, R2, R3, B a m mají shora uvedený význam a případná chránící skupina přo aminy Rioi se opět následně odštěpí nebo

d) k výrobě sloučenin vzorce I reagují sloučeniny obecného vzorce VIII, (viz vzorec VIII) kde R4, R5, R6, R7 a A mají shora uvedený význam a X je nahraditelná těkavá skupina, se sloučeninami Obecného vzorce IXa, (viz vzorec IX a) kde Ri, R2, R3, _a b mají shora uvedený význam nebo

e) k výrobě sloučenin obecného vzorce I, reagují sloučeniny obecného vzorce X, (viz vzorec X) f 4#t ··♦*··· ···« · · · ♦ · ··· · · kde Ri , R4 , R5 , r« , R7 a A mají shora I uvedený· výžnam, za podmínek reduktivní alkylace se sloučeninami obecného vzorce Xla, (viz vzorec Xla) kde R2 a R 3 mají shora uvedený význam a Bl je vazba nebo eventuelně nižším alkylem substituovaný alkylenový řetězec s 1 až 2 uhlíkovými atomy anebo jsou alkylovány sloučeninami obecného vzorce Xlb, (viz vzorec Xlb) l

kde R2, R 3 Bl a X mají shora Uvedený význam á v žádaném případě ^ď získané sloučeniny vzorce I, kdé Ri znamená vodík, na sloučeniny vzorce I, kde Řl znamená nižší alkyl, a získané sloučeniny obecného vzorce I se v žádaném případě převedou na jejich adiční soli kyselin anebo.se adiční soli kyselin převedou na volné sloučeniny yzorce I.

Sloučeniny vzorce I mohou být vyrobeny známou metodou podle způsobu varianty a) reakcí sloučenin vzorce Ilá se sloučeninami vzorce III za podmínek, potřebných ke tvorbě amidových uskupení obvyklými metodami aminoa-c.yla.ci' a eventuelně následným odštěpením případné chránící skupiny pto aminy Rtoi . Jako acylační prostředky mohou být použity kyseliny vzorce III nebo jejich reakční deriváty.

Jako redakční deriváty přicházejí do úvahy zejména směsné anhydridy kyselin a halogenidy kyselin. Mohou být použity například chloridy nébo bromidy kyselin vzorce III nebo smíšené estery kyselin vzorce III s kyselinou čhloromravenčí nebo s organickými sulfonovými kyselinami, například nižší alkansulfonou kyselinou, jako např. inetansulfonovou kyselinou nebo aromatickými sulfonovými kyselinami, jako například benzensulfonovou kyselinou nebo benzensulfonovými kyselinami, substituovanými nižším alkylem nebo halogenem, například kyselinami tóluenlsulfonovou nebo brombenzensulfonovou. Acyláce může probíhat v inertním organickém rozpouštědle, za reakčních podmínek výhodně při teplotách mezi -20°C a pokojovou teplotou. Jako rozpouštědla se hodí zejména aromatické uhlovodíky jako benzen nebo toluen, alifatické, étery jako ďietyléter, tetrahydrofuran (dále zkráceně THF) nebo dioxan, částečně halogenované nižší uhlovodíky jako dichlormetaň nebo směsi těchto rozpouštědel.

♦ · »« ·· • ·

Acylace může být účelně provedena •zejrtéhď,’ poúžijě-li se jako acylační činidlo halogenid kyseliny kyselin vzorce III, za přítomnosti kyselinotvorného činidla. Jako kyselinotvóriiě reagencie se hodí nenukliofilni báze, rozpustné v reakční směsi, jako organické terciární dusíkově báze, například alkyl ováný N-heterocyklen s obsahem dusíku jako N-morfolin s nižšími alkyly nebo N-pyridin s nižšími alkyly nebo terciární nižší alkylaminy a pyridiny, jako např. trietylamin, trípropylamin, diizópropy1etylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, 4-dietyláminópyridin nebo 4-pytřolidinpyridin. V přebytku mohou být použité organické báze použity zároveň jako rozpouštědla.

V případě, že še použijí jako acylační činidla kyseliny vzorce III samotně, může být reakce aminů vzorce Ha s kyselinami vzorce III účelně provedena také za přítomnosti vhodného kopulačního činidla, známého z peptidové chemie ke tvorbě amidů. Jako příklad kopulačních reagencií, které vedou ke tvorbě amidů s volnými kyselinami tím, Že tyto reagují s kyselinami ve stejné poloze za tvorby reakčního derivátu, lze jmenovat zejména: alkylkarbodiimidy, např.cykloalkylkarbodiimidy jako dicyklohexýlkarbodiimid nebo l-etyl~3-[ (dimetylamino)propyl']-karbodiimid» diizoprópyíkarbodiimid, karbonyldiimidazol a soli N-2-halogěnpýridinu s nižšími alkyly, zejména halogenidy nebo tosyláty. Reakce může být provedena za přítomnosti kopulačního činidla při teplotách mezi -30oC a +50°C v rozpouštědlech jakými jsou halogenované uhlovódíky anebo aromatická rozpouštědla jako eventuelně substituované benzeny a eventuelně za přítomnosti kyselinotvorné organické sloučeniny, například nějaké shora popsané nehukleofilní dusíkové báze.

Výroba sloučenin vzorce Ia podle způsobu varianty b) může být provedena známým způsobem reakcí sloučenin vzorce IV s karbonovými kyselinami vzorce V za podmínek, uvedených shora pro reakci sloučenin vzorce Ha se sloučeninami vzorce III podle způsobu varianty a).

Sloučeniny vzorce Ib mohou být vyrobeny podle způsobu varianty c) tím, že sloučeniny vzorce IV reagují známým způsobem s izokyanáty vzorce VI. Sloučeniny Vzorce VI mohou být získaný například z aminů obecného vzorce VII, (viz vzorec VII) kde Rl o 1 , R2, R3, B a m máji shora uvedený význam, známým způsobem *· .. · reakcí s vhodnými reakčnimi karbony·! ovymi ‘sdončenlliaiM.. Jako reaktivní karbonylové sloučeniny se hodí například fosgen nebo reakční substance s obsahem fosgenu jako bis-(trichlormetyl)-karbonát (trifosgen), trichlormetylester kyseliny chloromravenčí (difosgeh) nebo karbonyldiimidazol. účelně lze vyrobit sloučeniny vzorce Ib tím, že se vyrobí z aminů vzorce VII nejdříve izokyanát vzorce VI a pak přímo zreaguje ve stejné poloze se sloučeninami vzorce V. Sled reakcí může být proveden jako reakce v jedné baňce v polárním aprotickém rozpouštědle jako částečně halogenovaném nižším uhlovodíku, například dichlormetanu při teplotách mezi -20°C a pokojovou teplotou, výhodně v rozmezí Ó° C a pokojovou teplotou, účelně může být k reakční směsi přidáno kyselinotvorné činidlo. Jako kyselinotvorná činidla se hodí reagencie, uvedené shora pro reakci sloučenin vzorce Ha se sloučeninami vzorce III.

Izokyanáty vzorce VI mohou být vyrobeny také z karbonových kyselin vzorce V nebo jejich, reaktivních derivátů za podmínek Gurtiusova odbourání. Mohou tak být například vyrobeny podle obecně známých způsobů vyrobitelné reaktivní deriváty karbonových kyselin vzorce V jako jejich ésterý, anhydridy nebo halogenidy kyselin, reakcí s azidy alkalického kovu jako azidem sodným a následným zahřátím známým způsobem převedeny na příslušné izokyanáty. Právě tak mohou být zreagováriy kyseliny vzorce V reakcí s difenylfosfory1azidem nebo podobně účinným činidlem, aby se žískalý izokyanáty vzorce VI. Účelně může být proveden sled reakcí jako způsob v jedné baňce za reakčních podmínek v inertním polárním rozpouštědle, například dirne^· tylformamidu (dále zkráceně DMF), dimetylsulfoxidu (dále zkráceně DMSO) nebo alifatickém éteru jako THF nebo dioxanu. Účelně může být přidáno k reakční směsi nejprve při teplotách mei 10 a 40°C kysel inotvorné činidlo a následně po dokončení reakce může být směs zahřátá na teplotu mezi 80 a 120 °C, výhodně na 100 °C. Jako kyselinotvorriá činidla mohou být použity reagencie, uvedené pro reakci sloučenin vzorce Ha se sloučeninami! vzorce III.

Sloučeniny vzorce I mohou být také vyrobeny podle Způsobu varianty d) tím, že reagují sloučeniny vzorce VIII se sloučeninami vzorce IXa známým způsobem za podmínek, obecně známých pro nukleofilhí substituční reakce. Jako odštěpitelné těkavé Skupiny X ve sloučeninách vzorce VIII se hodí halogeny, zejména chlor, brom a jod nebo organický zbytek sulfonové kyseliny, například zbytek nižší alkansulfonové kyseliny jako metansulfonová kyselina nebo aromatiekých sulfonových kyselin jako kýseíineř beirierésůlfcíftotfá nebo benzensulfónových kyselin, substituovaných nižším alkylem nebo halogenem jako toluensulfonóvé kyseliny. Reakce může být provedena v polárním aprotickém rozpouštědle jako DMF, DMSO nebo acetonitrilu při teplotách mezi -20°’C a 100<>C, výhodně mezi 60°C a 90'® C a za použití kysel inotvorného činidla. Jako kyselinotvorné reagencie se hodí například kyselinotvorné reagencie, uvedené shora pro reakci sloučenin vzorce Ha se sloučeninami vzorce III.

Další možností k výrobě sloučenin vzorce I je alkylace sloučenin vzorce X sloučeninami vzorce Xla nebo Xlb podle způsobu varianty e). Pokud se použijí sloučeniny vzorce Xla, může být reakce provedena známým způsobem obvyklými metodami pro redukční alkylaci aminů. Přitom musí být reakční činidla a podmínky voleny tak, aby amidová karbonylová skupina, přítomná v molekule, nebyla napadena. Reakce může být provedena například za podmínek katalytické hydrogénace. Katalytická hydrogenace může probíhat za reakčních podmínek v inertním organickém rozpouštědle jako nižším alifatickém éteru, například THF nebo dietyléteru, nižším alkanolu, příkladně metanolu nebo etanol u nebo ve směsích těchto rozpouštědel, a. za..pří tomnosti. hydroge- .... načníhó katalyzátoru. Jako hydrogenační katalyzátory se hodí výhodně kovové katalyzátory jako Raneyův nikl. Reakce se účelně provádí při pokojové teplotě. Tlak vhodný pro hydrogenaci může činit rozmezí mezi normálním tlakem a 5 bar, výhodně 2 a 4 bar.

Pokud se použijí sloučeniny vzorce Xlb, může být reakce provedena za podmínek, obecně obvyklých pro nukleofilní substituční rekace. Příkladně tak mohou být zvoleny podmínky, Uvedené shora pro reakce sloučenin vzorce VIII se sloučeninami vzorce IXa podle způsobu varianty d).

Pokud se chrání při výrobě sloučenin vzorce I nebo jejich meziproduktů volné aminoskupiny chránícím skupinami pro aminy, přicházejí do úvahy v rámci vynálezu, chránící skupiny pro aminy, známé například z peptidové chemie, které se zavádějí známými metodami a mohou být opět odštěpeny. Vhodné chránící skupiny jsou známé například z publikací J.A.W. MeOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press 1973 nebo T.W.Greén a P.G.M Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons 1991.

Výhodně mohou být použity jako chránící skupiny pro aminy Rioiv • Φ· · · · · · · · • ·«« · · · · ··· * * kyselém i alkalickém prostředí velrfi sftabi.Jid.Skupiny»/které mohou být za hydrogenolýzních podmínek opět odštěpeny. Odštěpení chránících skupin pro aminy může probíhat za podmínek, za nichž zůstávají v molekule přítomné eventuálně žádané, popřípadě ve fenylovém kruhu substituované fenylové nízkoalkylované aminoskupiny. Jako chránící skupiny pro aminy Rioise hodí fenyloxykarbonylové skupiny, s nižšími alkyly, výhodně benzoyloxykarbonylová skupina. Tato může být známým způsobem, např. katalytickou hydrogenací odštěpena, aby še získaly sloučeniny vzorce I, kde R¹ znamená vodík. Reakce může probíhat za reakčních podmínek v inertním organickém rozpouštědle jako nižším alifatickém éteru, např. THF nebo dietyléteru, nižších alkanolech, např. metanolu nebo etanolu nebo v organických kyselinách, příkladně nižších alifatických karbonových kyselinách jako kyselině octové nebo ve směsích těchto rozpouštědel a za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru. Jako hydrogenační katalyzátory se hodí katalyzátory ušlechtilého kovu jako paladia na aktivním uhlí. účelně še provádí reakce při pokojové teplotě. Tlak, vhodný pro hydrogenaci činí mezi 3 a 7 bar, výhodně mezi 4 áž 7 bar.

Sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená vodík, mohou být převedeny v Žádaném případě metodami, známými pro aminoaíky lácina sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená nižší alkyl.. Za tím účelem mohou být sloučeniny vzorce I redukčně alkylovány /příkladně reakcí s nižšími alifatickými aldehydy jako formaldehýdem za podmínek, uvedených shora pro reakci sloučenin vzorce X se sloučeninami vzorce Xla. Další možností alkylace je reakce sloučenin vzorce I, kde Rl znamená vodík, s nižšími alifatickými álkylhalogenidy jako alkyl bromidy nebo alkyljodidy, výhodně metyljodidem, alkylsulfáty nebo estery alkyl sul tónových kyselin za podmínek, uvedených shora pro reakci sloučenin vzorce Vlil se sloučeninami vzorce iXa. Jako kyselinotvbrná činidla se hodí • kyselinotvorrié reagenčie, popsané shora pro reakci sloučenin vzorce Ila se sloučeninami vzorce. IÍI.

Jako fyziologicky únosné soli sloučenin vzorce I přicházejí do úvahy jejich soli s anorganickými kyselinami, například kyselinou sírovou, fosforečnou a fosforitou nebo halogenvodíkovými kyselinami, výhodně kyselinou chlorovodíkovou nebo organických kyselin, příkladně nižších alifatických mono-, di nebo trikarbonových kyselin jako kyselinou maleinovou, fumarovou, mléčnou, vinnou, citrónovou nebo se šulfonovými kyselinami, příkladně nižšími alkansulfonovými kyselinami jako metansulfonovou kyselinou nebo eventuelně benzensulfono9 9 9

9 9 9 • 9 9 •fial ogenem nebo · ·

9999 * 9 • * vými kyselinami, substituovanými v benzehovéírt*kťuhu nižším alkylem jako p-toluensulfonovou kyselinou.

Sloučeniny vzorce I mohou být z reakční směsi známým způsobem izolovány a čištěny. Adiční soli kyselin mohou být obvyklým způsobem převedeny na volné báze a tyto mohou být v Žádaném případě převedeny _ť známým způsobem na farmakologicky únosné adiční soli kyselin.

' ·' ’’ čilí

Sloučeniny vzorce I obsahují chiťální uhlíkový atom, totiž uhlíkový atom, který nese fenylový kruh, substituovaný R4 nebo R⁵ v poloze 7 základního skeletu 1,4-diazepanu. Pokud B je alkylenový řetězec, jednou nebo vícekrát substituovaný nižším alkylem, může se vyskytovat alespoň jedno další chiťální centrum. Sloučeniny vzorce I mohou tak existovat ve vícero stereoizomerních formách. Předložený vynález obsahuje jak směsi optických izomerů, tak čisté sloučeniny vzorce I bez izomerů.

V případě, že se použijí pří syntéze sloučenin vzorceI směsi optických izomerů výchozích sloučenin vzorců Iía, IV, VIII nebo X, budou získány také sloučeniny vzorce I ve formě směsí optických izomerů. Vycházeje ze stéreochemicky jednotných výchozích sloučenin mohou být také získány sféreochemicky jednotné sloučeniny vzorce I. Ze směsí optických izomerů mohou být získány známým způsobem stereochemícky jednotné sloučeniny vzorce I, např. mohou být odděleny diastereomery vzorce I chromatografičkými dělicími metodami nebo frakci cínovanou krystalizaci a mohou být získány enantiomery vzorce I, například chramatografickým dělením na chirálních dělicích materiálech.

Sloučeniny vzorce II, (viz vzorec II) kde R2, R3, R⁴, R5 , A a B mají shora uvedený význam a Rioz znamená vodík, nižší alkyl nebo chránící skupinu pro aminy, jsou novými sloučeninami a představují cenné meziprodukty pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin, například sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce II mohou být získány známým způsobem.

Tak mohou být získány sloučeniny vzorce Iía, kde A je skupina

-(CK2.)_n, kde n má shora uvedený význam, reakcí karbonových kyselin vzorce V nebo vzorce Xlla, jejich reaktivních čteřitfátů *áfe Sloučeninami obecného (viz vzorec Xlla) kde R* a R5 mají shora uvedený význam, příkladně způsobem, uvedeným shora pro ačylaci aminů vzorce lla s karbonovými kyselinami vzorce

III.

Sloučeniny vzorce lla, kde A je skupina -NH-(CH2)ni, kde m má shora uvedený význam, mohou být vyrobeny tím, Že sloučeniny vzorce VI reagují se sloučeninami obecného vzorce Xllb, (viz vzorec XIIb) kde R* a R5 mají shora uvedený význam a R^oi je chránící skupina pro aminy, podle způsobu, uvedeného shora pro reakci sloučenin vzorce IV se sloučeninami vzorce VI a chránící skupina pro aminy se následně opět odštěpí,. Jako čhránící skupiny R^oi se hodí výhodně v kyselém prostředí selektivně odštěpitelné skupiny, například přídavkem kyseliny ρ-toluensulfonové, trifluoroctové nebo plynných nebo ve vodě rozpustných solí, které jsou velmi stabilni vůči redukčním, hydrogénačnlm a alkalickým podmínkám. K těmto patří například trifenylmetylskupina (-tritylskúpina), jakož i rozvětvené skupiny nižších alkyloxykarbonýlovýchskupin jako terč. butyloxykarbonylová skupina. Výhodně může být použita jako chránící skupina R⁶⁰¹ terč. butyloxykarbonylová skupina, (následně uvedena zkráceně jako skupina BOC).

Meziprodukty vzorce Ilá mohou být také získány reakcí sloučenin obecného vzorce XIII, (viz vzorec ΧΙΙΪ) kde R<, R5, A a X mají shora uvedený význam a R902 je chránící skupina pro aminy, se sloučeninami obecného vzorce IXb, (viz vzorec IXb) kde Rl0l,R2,R3 a B mají shora uvedený význam podle způsobu, uvedeného shora pro reakci sloučenin vzorce VIII s aminy vzorce IXa a následným odštěpením chránící skupiny pro aminy R⁹⁰². Jako chráI · ·· • · * · <

• · i • · · • ♦·♦· *

• * ňící skupina R9ó2 _se výhodně hodí ch*řání’cí sTíftpihy přo aminy, které jsou opět odštěpítelné katalytickou hydrogenací. Vhodnými hydragenačními katalyzátory za tímto účelem jsou například katalyzátory ušlechtilého kovu jako paladia na aktivním uhlí nebo hydroxidu paladia na aktivním uhlí. Výhodně může být R902 benzyíová skupina. V žádaném případě může být ze sloučenin vzorce Ila, kde Rioi je chránící skupinou pro aminy, tato chránící skupina pro aminy k uvolnění skupiny -NH známým způsobem odštěpena, čímž mohou být získány sloučeniny vzorce II, kde R¹ je vodík. Sloučeniny vzorce IXb, kde Rioij_e chránící skupina pro aminy, představují chráněné deriváty aminů vzorce IXa a mohou být vyrobeny z aminů vzorce IXa, kde Rl je vodík, známým zavedením chránící Skupiny Riot Aminy vzorce IXa jsou známý a mohou být vyrobeny známým způsobem ze známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce IV jsou nové a představují cenné meziprodukty pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin, například sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce IV mohou být vyrobeny známými metodami.

Deriváty diazépanu vzorce IV mohou tak být získány příkladně známou redukcí derivátů diazepanonu obecného vzorce XIV, (viz vzorec XIV) kde R4,R5_;R6 a Rf mají shora uvedený význam, Redukce karbonylové skupiny, obsažené v kruhu skeletu diazépanu, může být provedena selektivně tím, že se sloučeniny vzorce XIV nejprve Založí alkylačním činidlem jako alkyloxoniovou solí se třemi nižšími alkyly a meziprodukt, vznikající při reakci, zreaguje následně s redukčním činidlem; přičemž se zavedená alkýlační skupina opět odštěpí. Jako redukční činidla mohou být použity borhydridy alkalického kovu jako borhydrid sodný. Reakce s akylačním činidlem může'být provedena v aprotickém rozpouštědle jako parciálně halogenovaném nižším uhlovodíku, příkladně dichlormetanu, nižším alkylkyanidu, příkladně acetonitrilu nebo v nižším alkyléteru jako dioxanu, THF nebo dietyléteru. Reakční teplota může být účelně mezi -20°C a cca 60°C, výhodně pokojová teplota. Výhodné je, izolovat meziprodukt, vzniklý reakcí s alkylačním činidlem, příkladně alespoň částečným odpařením původního rozpouštědla a tento následně znovu rozpustit v polárním protickém rozpouštědle jako v nižším alkánolu, například metanolu nebo etanolu. Teplota,, vhodná k provedení redukčního kroku je v rozmezí -20°C a 60 °C, výhodně může být pracováno při pokojové teplotě.

α , • · ·· • · · * ·

V « * ♦ · ·· • · • «

Β · ··· ·

Sloučeniny vzorce VIXX jsou nové a představují meziprodukty pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin, např. sloučenin vzorce

I. Sloučeniny vzorce- VIII mohou být vyrobeny známými metodami.

Tak mohou být příkladně sloučeniny vzorce VIII, kde A je skupina -(CH2)n, kde n má shora uvedený význam, vyrobeny tím. Se sloučeniny vzorce IV reaguji se známými tv-halogenkarbonovými kyselinami obecného vzorce XV,

X.

ί (viz vzorec XV.) kde X a n mají shora uvedený význam, nebo jejich reákčními deriváty způsobem, uvedeným shora pro reakci karbonových kyselin vzorce III s aminy vzorce Ila.

Sloučeniny VIII, kde A je skupina -NH-(CH2)m, kde m má shora uvedený význam, mohou být vyrobeny tím, že sloučeniny vzorce IV reagují s izokyanáty obecného vzorce XVI (viz vzorec XVI) kde X a m máji shora uvedený význam, způsobem, uvedeným shora pro reakci izokyanátů vzorce VI s aminy vzorce IV. Izokyanáty vzorce XVI jsou známy a mohou být vyrobeny známými metodami z příslušných aminů obecného vzorce XVII, (viz vzorec XVII) kde X a m mají shora uvedený význam. Například mohou aminy vzorce XVII být převedeny na izokyanáty vzorce XVI způsobem, popsaným shora pro reakci aminů vzorce VII.

Sloučeniny vzorce X jsou nové a představují cenně meziprodukty pro výrobu farmaceuticky účinných sloučenin, např. sloučenin vzorce

I. Sloučeniny X mohou být vyrobeny známým způsobem.

Příkladně tak mohou být sloučeniny vzorce X, kde A je skupina

-(CH2)n kde n má shora uvedený význam, vyrobeny tím, že aminy vzorce

IV reagují s karbonovými kyselinami obecného vzorce XVIIIa, • · · · * • · · · · ♦ · « · · » • · · · · · * • · ··

(viz vzorec XVlťia)* kde n má shora uvedený význam a Ri°³ má význam uvedený shora pro R9 01 , způsobem, uvedeným shora pro reakce aminů vzorce Ha s karbonovými kyselinami vzorce III a chránící skupina R10 3 se následně známým způsobem odštěpí. Kyseliny vzorce XVIIIa představují U>-aininokarbono.vé kyseliny s chráněnými aminy, které jsou známy v nechráněné formě, a které mohou být známým způsobem vyrobeny.

Sloučeniný vzorce X, kde A je skupina -(ČH2)n, kde n má shora uvedený význam, mohou být také vyrobeny tím, že sloučeniny vzorce III reagují se sloučeninymi obecného vzorce XIX, (viz vzorec XIX) kde R10 3 ,R2,R3 a n mají shora uvedený význam a chránící skupina Rl'0'3 se následně známým způsobem znovu odštěpí. Reakce může být provedena známými metodami pro tvorbu amidů, příkladně může být provedena způsobem, uvedeným.pro reakci sloučenin vzorce Ila se sloučeninami vzorce III.

Sloučeniny vzorce X, kde A je skupina -NH-(CH2)m, kde m má shora uvedený význam, mohou být vyrobeny tím, žě aminy vzorce IV reagují s izokyanátý obecného vzorce XX, (viz vzorec XX) kde m má shora uvedený význam a Rfo*, která může mít význam, uvedený pro R90i nebo R^o2, způsobem, popsaným shora, pro výrobu aminů vzorce IV s izokyartáty a chránící skupina Ri'0'4 se známým způsobem následně opět odštěpí', izokyanáty vzorce' XX mohou být vyrobeny známým způsobem, uvedeným shora pro výrobu izokyanátů vzorce VI z aminů vzorce VII, z aminů obecného vzorce XXI, (viz vzorec XXI) kde Rio4 a m máji shora uvedený význam. Sloučeniny vzorce XXI představují l-toř-di aminoal kaný s jednoduše chráněnou aminovou skupinou, které jsou obecně známy v nechráněné formě, a které mohou být vyrobeny z dříve uvedených nechráněných sloučenin. Příkladně mohou být získány aminy vzorce XXI s jednoduše chráněnou skupinou • * ’ φ · · ··*···· « «Μ» a β · · « ··· » · aminů z příslušných nechráněných •dd.aminoaWanh tím;· že reaguje molární ekvivalent diaminu s molárním ekvivalentem činidla, potřebného k zavedení chránící skupiny.

Karbonové kyseliny vzorce V, použité k výrobě sloučenin vzorce lla mohou být vyrobeny příkladně známým způsobem pro redukční alkylaci aminů, z w-aminokarbonových kyselin obecného vzorce XVIIIb,

			(viz vzorec XVIIb)
kde Ri	a η	mají	shora uvedený význam.	reakcí s aldehydy	obecného
vzorce	XI a	a,	pokud Ri je vodík,	následným zavedením chránící
skupiny	pro	aminy	Rl01 Redukční alkylace	může být provedena	například

ve vodném alkalickém roztoku, asi v 1-normálním vodném roztoku hydroxidu sodného. Přídavek prostředku, umožňujícího rozpouštění, jako organického rozpouštědla, rozpustného ve vodě, například nižšího alkanolů jako metanolu, může být při tom účelný. Teploty vhodně pro reakci jsou teploty v rozmezí mezi -10° C a 60qC, výhodně mezi 5<>C a pokojovou teplotou. Jako redukční činidla Se hodí komplexní hydridy jako borhýdridy alkalického kovu, výhodně borhydrid sodný nebo kyanoborhydrid sodný. Redukční hydrogenace může být provedena rovněž za hydrogenolýzhích podmínek. Hydřogenolýza může být provedena za podmínek, uvedených shora pro hýdrogenolytické odštěpení chránících skupin pro aniiny Rioi ze sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce XVIIIb jsou známy nebo mohou být známými metodami ze známých sloučenin vyrobeny.

Aminy vzorce VII, vhodné pro výrobu izokyanátů vzorce VI mohou být získány z 1-N-sloučenin s chráněnými aminy obecného vzorce XXII, (viz vzorec XXII) kde Rioi,R2,R3,b a m mají shora uvedený význam tím, že se ze sloučenin vzorce XXII známým způsobem za podmínek, za nichž není chránící skupina -Rioi napadená, selektivně odštěpí chránící skupina Riooi .Příkladně může být chránící skupina Ri<> o i odštěpena za podmínek kyselého přosředí.

Sloučeniny vzorce XXII mohou být získány tím, že se amidy obecného vzorce XXIII, a v (viz vzorec XXIirfr) · ··· ’......

kde Ri,R2,R3,Riooi a Ba m mají shora uvedený význam, redukují a následně se do sloučenin, kde R¹ je vodík, zavede chránící skupina pro aminy Rioi. Redukce může být provedena komplexními hydridy i alkalického kovu jako aluminiumhydridu paladia jako redukčního J ' Ί činidla. Jako rozpouštědla se hodí za reakčních podmínek inertní _; | . '' ' ' ' organická rozpouštědla jako nižší alifatické étery, například dioxan, THF nebo dietyléter. Vhodný teplotní rozsah je mezi ~.20oC a teplotou varu reakční směsi. Výhodně může být redukce provedena při pokojové teplotě.

Amidy vzorce XXIII mohou být vyrobeny reakci iv-aminokarbonových kyselin s chráněnými aminy, obecného vzorce XXIV, (viz vzorec XXIV) kde Riooia m mají shora uvedený význam, s aminy vzorce IXa metodami, obvyklými pro tvorbu amidů. Například může být tvorba amidů provedena způsobem, popsaným shora pro reakci sloučenin vzorce Ila se sloučeninami vzorce III. Kyseliny vzorce XXIV představují <v-amiňokarbonové kyseliny s chráněnými aminy, které jsou známy v nechráněné formě, a které mohou být vyrobeny známými metodami z nechráněných sloučenin.

Aminy vzorce VII, kde m je číslo 3, mohou být vyrobeny také zejména tím, že kyanidy obecného vzorce XXV, (viz vzorec XXV) kde Rioi,'R2,R3 a B mají shora uvedený význam, se redukují známým způsobem. Redukce může probíhat katalytickou hydrogenací, přičemž se jako katalyzátory hodí kovové hydrogenační katalyzátory jako Raneyův nikl. Vhodnými rozpouštědly jsou za reakčních podmínek inertní polární organická rozpouštědla jako nižší alkanoly, například metanol nebo etanol. Obykle se reakce provádí při pokojové teplotě a za tlaku od 1 do 3 bar, výhodně 2 bar. K zamezení vedlejších reakcí může být k reakčnímu roztoku před přídavkem katalyzátoru přidáno dostatečné množství koncentrovaného vodného roztoku amoniaku.

Kyanidy vzorce XXV mohou být vyrobeny reakcí akrylnitrilu vzorce

XXVI, φ φ · φφφ * · ·· φ φφφ» φ φ φ · · ··· · · φ φ φφφ φφφ φφφ Φφφ φφ ·♦ ·· (viz vzorec XXVI) s aminy vzorce IXb. Reakce může být provedena za podmínek, známých k provedení vhodných Michaelových adicí. Jako rozpuátědla mohou být J

X* použita za reakčních podmínek inertní polární aprotická rozpouštědla | jako DMF, DMSO nebo dichlořmetan. Reakce se obvykle provádí při íj teplotách mezi -20<>C· a 60®C, výhodně při pokojové teplotě. K urychlení reakce je výhodné, přidat k reakční směsi vhodný i katalyzátor. Jako katalyzátory se hodí silné báze jáko kvarterní alkyl- nebo fenylalkylamoniumhydroxidy s nižšími alkyly, příkladně benzylt rimet y lamoniumhydroxid.

Diazepany vzorce XIIa mohou být získány známým způsobem, například redukcí diazepanonů obecného vzorce XXVIIa, (viz vzorec XXVIIa) kde R* a R5 mají shora uvedený význam. Redukce může být provedena způsobem, uvedeným pro redukci amidů vzorce XXIII.

Sloučeniny vzorce XXVIIa jsou částečně známy z publikace C.H.Hófmann, S.R.Safir, Journal of Ořganic Chemistry 27 (1962), strany 3565 až 3568, a mohou být získány způsoby, zde popsanými nebo způsoby k nim analogickými. Například mohou diazepanony vzorce XXVIIa být vyrobeny známou katalytickou hydrogenací diazepanonů obecného vzorce XXVIII, (viz vzorec XXVIII) kde R⁴ a R5 mají shora uvedený význam.

Získané diazepanony vzorce XXVIIa obsahují na uhlíkovém atomu, který nese fenylovou skupinu chirální centrum. Obyvkle se diazepanony vzorce XXVIIa získají při výrobě jako racemáty. Racemické směsi sloučenin vzorce XXVIIa mohou být známým způsobem rozděleny na své optické izomery, například reakcí s vhodnými opticky aktivními kyselinami jako kafr-10-sulfonovou kyselinou a následným dělením na své opticky aktivní antipody frakcionovanou krystalizaci získaných diastereomerních solí.

• · ··

ΒΒ· · · • · · ·· ·· * · *t 9 »» >

Β « · · ·

Β Μ»· * · *

Β « · *

BBB · ···

Sloučeniny vzorce XXVIII mohou být vyrobeny známým způsobem, jako například kondenzací etylendiaminu s et^ibenzoylacetáty obecného vzorce XXIX, (viz vzorec XXIX) áó η** kde R4 a R5 mají shora uvedený význam.

Sloučeniny vzorce Xllb mohou být získány redukcí ze sloučenin diazepanónu obecného vzorce XXVIIb, (viz vzorec XXVIIb) kde Ř4,R5 a R9 0i mají shora uvedený význam. Redukce může být provedena například metodou, popsanou shora pro redukci amidů vzorce XXIII. Sloučeniny vzorce XXVIIb mohou být získány zavedením vhodných chránících skupin do sloučenin vzorce XXVIIa. .......

Sloučeniny vzorce XIII, kde A je skupina -(CHíín, kde n má shora uvedený význam, použité při syntéze meziproduktů vzorce Ha, mohou být vyrobeny tím,, že sloučeniny obecného vzorce XIIc, (viz vzorec XIIc) kde R⁴,R* a R902 mají shora uvedený význam, reagují s karbonovými kyselinami vzorce XV, za podmínek, obvyklých pro acylaci aminů. Tvorba amidů může být provedena zejména způsobem, uvedeným pro reakci sloučenin vzorce II'a Se sloučeninami ΙΓΙ.

Sloučeniny vzorce XIII, kde A je Skupina -NH-(CH2)m, kde m má shora uvedený význam, mohou být vyrobeny tím, že aminy vzorce XIIc reagují s izokyanáty vzorce XVI. Reakce může být provedena způsobem, známým pro reakci aminů vzorce IV s izokyanáty vzorce VI.

Deriváty diazepanu vzorce XIIc s jednoduše chráněnými aminy mohou být získány známým způsobem redukcí z diazepanonů s jednoduše chráněnými aminy, obecného vzorce XXVIIc, (viz vzorec XXVIIc) kde R4 ,Ř5 a R9Q2 mají shora uvedený’Výžnam.*** Ředukce může probíhat analogicky ke způsobu, uvedenému pro redukci amidů vzorce XXlii,

Ďiazepanony s chráněnými aminy vzorce XXVlíc mohou být získány z diazepanonů vzorce XXVIIa známým zavedením vhodným chránících skupin pro aminy.

Φ · • » « • 9999 9

0 9 99 • 9 999 9 « • · *

Diazepany vzorce XIIc s jednoduše chráněnými aminy mohou být získány také selektivním odstraněním pouze jedné chránící skupiny pro aminy z hisdiazepanů s chráněnými aminy, obecného vzorce XÍId, (viz vzorec XIId) kde R4,R5 a R902 mají shora uvedený význam a Rioi má význam, uvedený pro R902. Pokud R 90 2 a RU0 2 jsou oba například benzylové skupiny, může být selektivně odštěpena pouze jedna skupina Riioi tím, že sloučeniny vzorce Xlld reagují s derivátem kyseliny chloromravenčí, například 1-chloretylesterem kyseliny chloromravenčí, za reakčních podmínek v inertním polárním aprotickém rozpouštědle jako nižším alkylkyanidu, např. acetonitrilu, parciálně halogenovaném nižším alkanu, příkladně dichlometanu, nižším dialkyléteru jako THF, dioxanu nebo dietyléteru či v jiných aproticlgých rozpouštědlech jako DMF nebo DMSO a vzniklý meziprodukt se následně štěpí přídavkem vhodného činidla na žádaný produkt. Pokud se použije 1-chloretylester kyseliny chloromravenčí, hodí se pro štěpení na Žádaný produkt reagencie, jako nižší alkanoly jako metanol. Účelně se volí ná začátku reakce, během smíšení reaktantů, nižší teplota, například, mezi -20<>C a 10oc, výhodně mezi -5pc a 10°C, pak se přidá činidlo, vhodné pro štěpení na produkt, například metanol a k dokončení reakce se následně zvýší teplota na 30°C až 70oC, výhodně na 4ÓoČ až 500G. Účelně může být známým Způsobem před přídavkem činidla, snížen objem reakční směsi, například cca o jednu třetinu.

Bis-diazepany s chráněnými aminy, vzorce XIId mohou být vyrobeny příkladně tím, že diaminy obecného vzorce XXX, (viz vzorec XXX) kde R4,R5,R90 2 a RH0 2 mají shora uvedený význam, se za podmínek, obvyklých pro redukční alkylaci aminů, kondenzují. Jako redukční činidla se hodí například komplexní borhydridy alkalického kovu jako kyanoborhydrid sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou polární organická rozpouštědla jako nižši***al*kano’íý,** například metanol a etanol. Reakce může být obvykle provedena při teplotách mezi -20°C a cca 60'O'C, výhodně při pokojové teplotě.

Diaminy vzorce XXX, kde R9V2 představuje benzylovou skupinu, lze vyrobit obecně známými postupy, například redukcí komplexními hydridy alkalického kovů ze sloučenin obecného vzorce XXXII, (viz vzorec XXXII) kde R4,R5 a Riioi mají shora uvedený význam. Redukce může probíhat, například způsobem, uvedeným shora pro redukci amidů vzorce XXIII. Bis-sloůčeniny vzorce XXX, s chráněnými aminy, kde chránící skupiny pro aminy R902 anebo RHOi mají jiné významy než behzylové skupiny, mohou být získány, například zavedením žádaných chránících skupin do vhodných předešlých sloučenin vzorce XXX.

Sloučeniny vzorce XXXobsahují chirální uhlíkový atom a mohou se vyskytovat ve formě dvou rozdílných enantiomerů. Pokud se vychází z čistých výchozích surovin, například sloučenin vzorce XXXIII, vznikají rovněž čisté izomery sloučenin vzorce XXX.

Sloučeniny vzorce XXXII mohou být vyrobeny z acyloaminovaných j ‘ .1

3-amino-3-f enyl-propionových kyselin obecného vzorce XXXIII, (viz vzorec XXXIII) s kde R< a RS mají shora uvedený význam, reakcí s aminy obecného vzorce XXXIV, (viz vzorec XXXIV) kde Riioímá shora uvedený význam. Reakce může být provedena způsobem, uvedeným obecně ke tvorbě amidů za obvyklých podmínek, například způsobem, uvedeným shora pro reakci sloučenin vzorce Ila se sloučeninami vzorce III.

Sloučeniny vzorce XXXIII mohou být vyrobeny známou benzoylací aminové skupiny 3-amino-3-fénylpropionových kyselin obecného vzorce

XXXV,

9

9

Ή',, (viz vzorec XXXŮ*)' • 9 9

9999 9

9 99

999 9 ·

9« 999

999 99 9· ·· kde R4 a R5 mají shora uvedený význam. Jsou-li požadovány sloučeniny vzorce XXX, kde R902 je jinou chránící skupinou pro aminy než benzylová skupina, mohou být tyto jiné chránící skupiny pro aminy nebo jejich předcházejíčí stupně, které mohou být převedeny redukcí s komplexními hydridy alkalického kovu na příslušné chránící skupiny pro aminy, účelně již zavedeny do aminů vzorce XXXV.

Sloučeniny vzorce XXXIII obsahují chirální uhlíkový atom a mohou se vyskytovat ve formě dvou rozdílných enantiomerů. Pokud se použijí při výrobě Sloučenin vzorce XXXIII řacémické směsi sloučenin vzorce V, vznikají rovněž racemické směsi sloučenin vzorce ΧΧΧΙΪΙ. K výrobě čistých enantiomerů sloučenin vzorce XXX se může účelně vycházet z čistých enantiomerů vzorce XXXIII. čisté enantiomery sloučenin vzorce XXXIII mohou být získány známým rozdělením jejich racemických směsí. Rozdělení může probíhat chromatografickým dělením na . chi rá1ni ch děl i cí ch mater iá lech nébó reakcí. s vhodnými.opt i cky aktivními bázemi jako α-metylbenzylaminem a následně rozdělením na opticky aktivní antipody frakcionovanou krystalizací získaných diastereomerních solí.

Sloučeniny vzorce XXXV mohou být vyrobeny známou kondenzaci aromatických aldehydů obecného vzorce XXXVI, (viz vzorec XXXVI) kde R* a R⁵ mají shora uvedený význam, š málonovou kyselinou vzorce XXXVII (viz vzorec XXXVII) nebo jejích nižších alkylesterů, a s amoniovou solí, například acetátem amonným. Reakce může být provedena v polárním prdtickém organickém rozpouštědle jako nižším alkanolů, například metanolu nebo etanolu a při teplotách mezi pokojovou teplotou a bodem varu reakční směsi, výhodně mezi 70°C a 90oc.

Sloučeniny vzorce XXXV mohou být také vyrobeny z a-amíňokyselin obecného vzorce XXXVIII, ·

t 4 ·· ··· 4 I

4 4 • 4 44 (viz vzorec XXXvYll') kde R* a RS mají shora uvedený význam, způsobem, známým k prodloužení řetězce karbonových kyselin o jednu metylenovou skupinu. Prodloužení o jednu metylenovou jednotku může probíhat například tím, že se převedou karboxylové skupiny sloučenin vzorce XXXVIII, například redukcí s komplexními hydridy kovů jako hydridem hlinitolithným na metylenhydroxyskupiny a získané hydroxylové skupiny se převedou, známým způsobem na dobré odbourané skupiny jako ester kyseliny sulfonové, ku příkladu na ester kyseliny trifluormetylsulfonové. Tyto odbourané skupiny mohou být následně substituovány pomocí kyanidů alkalického kovu jako kyanidů sodného kyanovou skupinou, která může být za zde obvyklých podmínek hydrolyzována na karboxylovou skupinu, aby se získaly kyseliny aminopropionové vzorce XXXV. Pokud se vychází z opticky aktivních aminových kyselin vzorce XXXVIII, získají se rovněž opticky aktivní aminokyseliny vzorce XXXV.

Výchozí sloučeniny vzorce XIV, použité k výrobě sloučenin vzorce

IV mohou být vyrobeny reakcí sloučenin vzorce III se sloučeninami vzorce XXVIIa metodou, uvedenou shora pro reakci sloučenin vzorce *

Ila se sloučeninami vzorce III.

Sloučeniny vzorce XIX mohou být získány známým způsobem,za obecně známých podmínek pro aminoacylací, například metodou, uvedenou shora pro reakci sloučenin vzorce Ila se sloučeninami vzorce III, reakcí diazepanú s jednoduše chráněnými aminy vzorce XIIc, s karbonovými kyselinami vzorce XVIIIa a následným selektivním odštěpením chránící skupiny přo aminy R902.

Shora uvedenými reakcemi chirálních sloučenin vzorců XXVIIa, ΧΧΧΪΙΙ, XXXV, XXXVIII nebo chirálních sloučenin, obsahujících jednou nebo vícekrát nižším alkylem substituované alkylenové řetězce B nebo Bl, nevykazují nyní tyto na chirálních centrech žádné změny. Z opticky čistých výchozích sloučenin vzorců XXVIIa, XXXIII, XXXV, XXXVIII a ze sloučenin, které obsahují nižším alkylem substituované alkylenové řetězce B nebo Bi vznikají proto také opticky čisté následné produkty, zejména opticky čisté sloučeniny vzorce I.

Na základě svých antagonistických vlastností receptoru neurokininu se hodí substance k léčení stavů nemocí, indukovaných fl « fl · flfl· fl flflflfl · • * · Iflfl · 4 *

neurokininem. Například jsou substatřče Vhodtté k zakffánfcní dějů při přenosu bolesti, pocitu zvracení, neurogenních zánětech a astmatických potížích, indukovaných receptory NK-1, které váží neurokinin. Přitom ukázaly substance příznivý účinný profil pro léčení funkčních á zánětlivých poruch v gastrointestinálním traktů, jakož i nevolnosti. K funkčním poruchám,léčitelným sloučeninami podle vynálezu, patří zejména poruchy známé jako tzv. irritabl.e bowel syndrome (=IBS) nebo syndrom dráždění střev nebo dolních střevních cest. Podstatnými symptomy IBS jsou bolesti v podbříšku, které jsou značně Spoluzpůsobeny přecitlivělostí útrobního přenášejícího nervového systému a anomálie stolice, zejména anomálni urychlený průchod v úseku trakčníku. Zvýšená ůtrobní bolestná citlivost vůči mechanickým nébo chemickým podnětům v intestinálním traktu vede k tomu, že pacienti s IBS již při fyziologických nízkých roztaženích trakčníku, podmíněných zažíváním, např. již při tvorbě větrů a lehkém nadýmání, které zdraví lidé sotva zaznamenají, trpí útrobními bolestmi. Na přenosu bolesti v gastrointestinální oblasti se podílejí do značné míry neurokininy jako néuropřenašeče, které se váží na receptorech NK-1. Antagonistické substance neurokininu podle vynálezu vykazují příznivý účinný profil s význačnými účinnými komponentami vůči útróbním bolestem průchodu stolice v trakčníku, jakož i vůči zvracení. K poruchám, podmíněných inflamatoricky, v gastróintestinálním traktu, které jsou příznivě ovlivnitelné sloučeninami podle vynálezu, patří zánětlivé poruchy v oblasti tenkého a tlustého střeva, mimo jiné Colitis ulceroša á Morbus Crohn, všeobecně shrnutými pod pojmem IBD (= inflamatory bowel disease). Účinný profil sloučenin se vyznačuje vysokou selektivitou gastrointestinální a účinností proti zvracení a dobrou únosností s dobrým příznivým poměrem gastrointestinální účinnosti k nitrožilním antagostickým vedlejším účinkům vápníku, jakož i dobrou orální účinností.

Příklady provedeni vynálezu

Popis farmakologických zkušebních metod

1. Stanovení schopnosti zkušebních substancí, vázat se na receptory NK-1.

Afinita zkušebních substancí k humáním receptorům NK-1 se měří ve zkumavce. Stanovuje se zabránění vazby fyziologické neurokininové substance P na receptorech neurokininu 1.

Studie vazby receptoru se provádí se substancí P pH] jako ligandu. Pro pokus vazby jsou inkubovány různé vzorky membránové preparace buněk CHO (=vaječné buňky čínských křečků, chinese hamster oocytes), které se exprimují na humání receptor NK-1, roztokem označeného ligandu, přičemž inkubované dávky neobsahují Žádnou zkušební substanci nebo přídavky rozdílné koncentrace zkušební substance. Následně se ted provede ve vzorcích separace vázaného a volného ligandu pomocí filtrace na skleněném vlákně. Frakce, která zbyla na filtru se vícekrát promyje tlumivým roztokem á následně se změří radioaktivita frakce, zbylé na filtru, pomocí scintilačního sčítače paprsků β-záření. Určuje se nyní jako IC50 Oné zkušební substance, která způsobí poloviční vytěsnění vázaného ligandu. Z tohoto se pak vypočte hodnota příslušné inkubační konstanty Ki.

Následující tabulka 1 uvádí získané hodnoty Ki podle shora popsané metody, pro afinitu zkušebních substancí k humaním receptořům NK-1. .

Čísla příkladů uvedených pro sloučeniny vzorce I se týkají příkladů výroby, uvedených v dalším textu.

Tabulka 1: Vazební afinita k humáním receptořům NK-1
Příklad č.	vazba ve zkumavce ňa humáních reptořech NK-1 hodnota Ki v pmol/l
1	Ri - 0,012
2 .	Ki = 0,010
4	Ki - 0,008
14	Ki = 0,010 .

2. Zkoumání účinku sloučenin ha průchod stolice úsekem trakčníku krysy

Účinky zkušebních substancí transportu stolice tlustým střevem bylo zkoumáno na krysách po nakrmení. Jako míra pro motilitu, vedoucí k vylučování stolice,byly po nasycení stanoveny začátek vylučování a střední doba zdržení síranu barnatého v trakčníku.

9 · * 9999 9

9*·»·· ·« 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · ·« ·· «9 9«

Po orální dávce zkušební substance se aplikuje zvířatům 2 ml

8Q%ní substance síranu barnatého přes umělý vývod na slepém střevu. Zvířata se umístí do klece a výkaly se po 24 hodin v 1 i hodinových intervalech sbírají. Obsah síranu barnatého se ve vý- J kalech měří radiograficky a z tohoto se stanoví začátek vylučování síranů barnatého a střední retenční čas. Z následující tabulky 2 jsou zřejmá docílená zpoždění začátku vylučování a prodloužení střední doby prodlení síranu barnatého, spojená s ·§ rozdílnými dávkami zkušební .substance příkladu 1. časové rozpětí až k začátku vylučování a střední retenční doby se uvádí v procentuelních hodnotách, vztaženo na hodnoty (= 100%), získané bez zkušební substance.

Tabulka 2: Ovlivnění průchodu trakčníkem • ' · - · .. ..... .
dávka zkušební substance příkladu 1	časové rozpětí k začátku vylučování v % vztaženo na kontrolní hodnotu = 100 %	.střední retenční čas v % vztaženo na kontrolní hodnotu = 100 %
10 umo1/kg	100	98
21,5 umól/kg	115	106
100 umo1/kg	138	119

Výsledky měření ukazují, že zkušební substance může tlumit aktivitu trakčníku, vedoucí k vylučování výkalu.

3. Zkoumání účinku sloučenin na útrobní citlivost na bolest na krysách

Útrobní bolest vede k břišním reakcím, které se projevují mimo jiné stahy břišního svalstva. Počet stahů břišního svalstva, k nimž dochází dilatací tlustého střeva, které způsobují podnět bolesti, je tak mírou pro stanovení útrobní citlivosti na bolest.

» ·♦

• φ φ « « φ « · · φ φ φφφ φ

Zabraňující Účinek zkušebních substancí na stahy břicha, indukovaných dilatacemi se zkouší na krysách. Roztažení tlustého střeva Zavedeným balónkem se využívá jako podnět; jako odpověď se měří stahy břišního svalstva. Hodinu po zvýšení citlivosti tlustého střeva zavedením zředěné kyseliny octové (0,6%, 1,5 ml) se zavede latexový balónek a tento se 10'minut nafukuje na tlak 100 mbar. Během této doby se počítají stahy břišního svalstva.

minut po podkožní aplikaci zkušební substance se měření opakuje. Účinek zkušební substance se vypočte z odběru počítaných Stahů ve srovnání ke kontrole. Snížení počtu Stahů břicha, docílených různými dávkami zkušební substance přikladu 1, se uvádí v tabulce 3 v procentuelních hodnotách, vztaženo na měřené kontrolní hodnoty (=100%) před příjmem zkušební substance.

Tabulka 3: Ovlivnění útrobní citlivosti
dávka zkušební substance příkladu 1	redukce počtu stahů břišního svalstva indukovaných dilatacemi v % vztaženo na kontrolní hodnotu 100%
10 pmol/kg	33 %
21,5 pmol/kg	39 %
100 pmol/kg	61 %

Odečet počtu stahů břicha,indukovaných dilatačním podnětem, docíleného zkušební substancí je značným indikátorem účinnosti zkušebních substancí vůči útrobní citlivosti na bolest.

Předešlé farmagologické výsledky pokusů ukazují, že sloučeniny’ vzorce I mohou zabránit poruchám motility trakčníku, způsobených stimulací přenášejících nervů a proto jsou vhodné k léčení IBS. Dávky, které je třeba použít, mohou být individuelně různě a měnit se podle druhu stavu, který je třeba léčit a podle druhu substance. Všeobecně se však pro aplikaci na lidech a na větších savčích hodí lékové formy s obsahem účinné látky od 0,1 až 80 mg, zejména 1 až 10 mg účinné látky v jedné dávce.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být obsaženy spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými anebo nosnými látkami v pevných či • ·· • I · · · --kapalných farmaceutických přípravcích.* Jako*” příklad pevných preparátů je možno jmenovat orálně aplikovatelné preparáty jako tablety dražé, kapsle, prášky nebo granuláty či rovněž čípky. Tyto preparáty mohou obsahovat obvyklé anorganické či organické nosné látky, jako např. talek, mléčný cukr nebo škrob vedle farmaceuticky obvyklých pomocných látek, příkladně kluzné prostředky nebo rozmělňovače tablet. Kapalné preparáty, jako suspenze nebo emulze účinných látěk mohou obsahovat obvyklá ředidla jako vodu, oleje anebo 4 suspenzní prostředky jako polyetylenglykoly a podobné. Dodatečně mohou být přidány další pomocné látky, jako např. konzervační prostředky, chuťové přísady a podobné.

účinné látky mohou být smíšený a formulovány s farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosnými látkami známým způsobem. K výrobě pevných lékových forem mohou být účinné látky smíšeny, například s pomocnými či nosnými látkami obvyklým způsobem a za mokra nebo za sucha granulovány. Granulát nebo prášek může být přímo plněn do kapslí nebo obvyklým způsobem slisován na tablety, V žádaném případě mohou být tyto známým způsobem dražovány.

Následně uvedené příklady mají blíže vynález objasnit, aniž by byly ve svém rozsahu omezeny.

Struktury nových sloučenin byly zajištěny zčásti spektroskopickými zkouškami, zejména hmotovými nebo infračervenými spektry a eventuelně stanovením optické otáčivosti.

Příklad 1:

1-(3,5)-bistrifluormetylbenzoy1)-4-{[3-[N-(2-metoxybenzyl)-N-mety1] aminojpropylkarbonyl}-7-fenyl-l, 4-diaze;paň

A) 10,3 g 4-kyseliny aminomáselné ve 300 ml metanolu bylo přelito 13·# 5 g 2-metoxybenzaldehydu a 3,5 ml trietylaminu a za přítomnosti 10 g Raneyova niklu při tlaku 2 bar hydrogenováno. Po dokončené reakci bylo přidáno 12,6 ml 37%ního vodného roztoku forma!dehydu a 11,4 ml trietylaminu. Po přídavku dalších 5 g Raneyova niklu znova až k ukončení nasycení vodíkem čpět hydrogenováno. Následně byla směs odfiltrována od katalyzátoru a zkoncentrována ve vakuu. Jako surůvý produkt vzniklá trietylaminová sůl kyseliny [N-metyl-N-(2-metoxybenzyl)]-4-aminomáselné byla bez dalšího čištění použita pro následující syntézní stupeň.

Β) 96 g étylesteru kyseliny benzoyloctové ve 200 ml pyridinu bylo přelito 30 g etyldiaminu a vařeno po dobu 5 hodin pod refluxem. Následně byl pyridin oddestilován a zbytek zahříván po dobu 1 hodiny na 180t>Č. Po ochlazení bylo přidáno 500 ml dichlormetanu a reakční směs byla až k rozpuštění zahřívána na 40<>C. Po vysrážení acetonem bylo získáno 21,7 g 7-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro1,4-diazepin-5-onu, bod tání = 206-214 °C,

C) 70g shora získaného diazepinonu ve 300 ml metanolu bylo založeno 8,0 g 10%ního paladiového katalyzátoru na aktivním uhlí, rozplaveného ve 100 ml etanolu, a pak při tlaku 5 bar hydrogenováno ve třepací aparatuře. Po dokončení nasycení vodíkem byl odfiltrován katalyzátor a filtrát zkoncentrován do sucha ve vakuu. Zbytek byl vnesen do éteru, přelit n-hexanem až k zákalu a ponechán stát přes noc v lednici. Vypadlé krystaly byly odfiltrovány a mateřský louh byl ve vakuu zkoncentrován k úplnému dokončení krystalizace a přelit n-hexanem a sušením bylo získáno

70,3 g hexahydro-7-fenyl-l,4-diazepin-5-onu, bod tání =85- 86°C.

D) 2,0 g LÍAIH4 bylo suspendováno v dusíkové atmosféře do THF á poté založeno při 10 °C 5,0g hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu. Následně byla směs míchána při pokojové teplotě po dobu 8 hodin.Pod dusíkovou atmosférou bylo po kapkách přidáváno postupně za sebou ml vody, 2,2 g NaOH, rozpuštěného v 5 ml vody a opět 3 ml vody a směs byla míchána 15 minut při pokojové teplotě. Po odfiltrování vypadlých solí byl filtrát zkoncentrován do sucha vě vakuu. Bylo získáno 4,9 g 7-fenyl-1,4-diazepanu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

Ε) K roztoku 4,8 g surové trietylaminové soli, získané ve stupni A) v 50 ml dichlormetanu bylo přidáno postupně za sebou 2,2 g hydroxybenzotríazoiu v 50 ml DMF, 2,7 g diizopropylkarbodiimidu a 2,49 g diazépanu, získaného ve stupni D) ve 20 ml dichlormetanu a mícháno přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo ve vakuu oddestilováno a zbytek vnesen do 100 ml dichlormetanu. Po přídavku 50 ml 10%ního vodného roztoku kyseliny vinné bylo třepáno a organická fáze vyloučena. Vodná fáze byla alkalizována NaOH a 3krát extrahována dichlormetanem. Vyčištěné organické fáze byly sušeny pomocí síranu sodného, filtrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Bylo získáno 5,8 g 4-{[{2-metoxybenzýlj-N-metyl]-amino]propylkarbonyl}-7-fenyl-1,4-diazepanu jako surový produkt, který byl bez čištění dále zreagován.

F) 5,8 g shora získaného diazépanu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormetanu, při 0°C postupně založeno 3,0 g tťietylaminu a

4,6 g 3,5-bis-(trifluormetyl)bénzoylchloridu a po dobu 8 hodin J mícháno při pokojově teplotě. Roztok byl vytřepán jednou s 10% | ním vodným roztokem kyseliny vinné a následně jednou 10%ním | roztokem hydroxidu sodného. Vyčištěné organické fáze byly sušeny 7 síranem sodným, filtrovány a zahuštěny ve vakuu. Následně byl surový produkt čištěn chromátograficky na sikikagělu (vymývací roztok: dichlormetan/metanol). Bylo získáno 4,5 g titulní sloučeniny, která byla převedena pomocí metanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové na hydrochlorid. Výtěžek: 4,08 g; IR: 3030, 2940,

1635 cm-i (KBr); M+: 635.

Příklad 2:

(-)-1-(3,5-bistrifluormetylbenzoy1)-4-{[3-[N-(2-metoxybenzyl)-Nmetyl)-N-metyl3aminojpropylkarbony1}-7-fenyl-1,4-diazepan

A) 178,2 g hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu (výroba viz příklad IC) bylo rozpuštěno vě 400 ml metanolu a 200 ml izopropanolu, přelito roztokem 108,7 g (lS)-(+)- kafr-10-sulfonové kyseliny v 800 ml izopropanolu při 60°0 směs byla ponechána při pokojově teplotě pře noc ke krystalizáci. Přbývající roztok byl dekantován a krystaly byly promyty pří 60°C dvakrát vždy 100 ml izopropanolu.

K překrystalizaci byly krystaly rozpuštěny při 60°.Č v 500 ml metanolu a následně přelity 600 ml izopropanolu. Toto bylo ponecháno stát přes noc a mateřský louh byl oddekantován. Překryštalizace byla opakována celkem sedmkrát, přičemž od 5 pfékryStaíizače bylo sníženo množství rozpouštědla vždy na 300 ml metanolu^-a 500 ml izopropanolu. Bylo získáno 26,2 g kafr-sulfonátu výchozí sloučeniny s optickou otáčivostí [a]_D20- + 48,1° (_c = 1,0 v MeOH).

Kafr-sulfonát byl rozpuštěn ve 300 ml vody a nastaven 10%ním roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 10. Po přídavku ca. 50 g kuchyňské soli byl extrahován dichlormetanem. Vyčištěné organické fáze byly sušeny síranem sodným, žfiltrovány a zahuštěny ve vakuu.

Bylo získáno .9,8 g (+)-hexahydro-7-fenyl-l,4-diazepin-5-onu, [_ft]_D2o = +13,1 (c=l,0 v MeOH)

B) 9,0 g shora získaného (+)-diazepinonu bylo zreagóváno analogicky k metodě, uvedené metodě v případu B) se 3,6 g LiAlHi. Bylo získáno 8,7 g 7-fěnyl-1,4-diazepanu, který byl bez čištění podroben další reakci. Malá část diazepanu byla převedena pro stanovení optické otáčivosťi zpracováním v roztoku HCI v toluenu na hydrochlorid. [a]o2° = -46,7 °(c = 1,0 v MeOH)

C) 8,7 g předešle získaného diazepanu bylo zreagováno s 16,8 g trietylaminovou solí kyseliny [N-metyl-N-(2-metoxybenzyl)]-4aminomáselné (výroba viz příklad IA) metodou, uvedenou v příkladě lE). Bylo získáno 20,8 enantiomerů 4-{[N-(2-metoxybenzyl]-Nmetyl]-amino]propylkarbonyl}-7-fenyl-1,4-diazepanu jako surový produkt, který byl bez dalšího čištění dále zragován.

D) 20,8 g shora získaného enantiomerního diazepanu bylo zreagováno metodou, uvedenou v příkladu IF) se 14,6 g3,5-bis-trifluormetylbenzoylchloridem. Bylo získáno 9,9 g titulní sloučeniny s optickou otáčivostí [o]d20 = -33,7o (c = 1,0 v MeOH). Přídavkem HCI v toluenu byl získán krystalický hydrochlorid titulní sloučeniny, bod tání = 96-lOlPC, [ct]_D20 = -36,5p (c = 1,0 v MeOH).

Příklad .3:

l-(3,5-bistrifluormetylbenzoylj-4-{[N-(2-fenyletylj-N-mětyl]amino]acetyl}-7-(2-fluorfenyl)-l,4-diazepan

A) 30,0 g 2-fluorbenzaldehydu ve 250 ml etanolu bylo založeno 25,2 g kyseliny malonové a 37,3 g octanu ammoného a zahříváno po dobu hodin pod refluxem k bodu varu. Po ochlazení směsi byly krystaly odfiltrovány, nejdříve promyty etanolem a následně promyty směsí etanolu a vody (75:25 v /v) a sušeny při 65<>C ve vakuu. Bylo získáno 16,5 g kyseliny DL-3-amino-3-(2-fluorfenyl)aminopropiOnové, bod tání = 229-231<>C.

B) 10,0 g shora získané kyseliny propiůnové bylo rozpuštěno ve směsi z 200 ml THP a 50 ml vody a za chlazení ledem bylo po kapkách postupně střídavě založeno 7,7 g benzoylchloridu ve 30 ml THF a 10%ním hydroxidem sodným tak, že hodnota pH byla udržována na hodnotě asi 10. Po skončení přídavku byla směs míchána asi 15 minut při pokojové teplotě. Následně bylo ve vakuu oddestilováno rozpouštědlo a zbývající vodná fáze uvedena zředěným vodným roztokem kyseliny solné na hodnotu pH 1. Vypadlé krystaly byly odfiltrovány, promyty acetonem a sušeny ve vakuu. Bylo zís··· · ·*·-*« »· ·· káno 15,4 g kyseliny N-benzoyl-3-amino-3-(2-fluorfenyl-propionové s bodem tání = 202-205°C.

C) 10,0 g shora získané benzoylováné kyseliny propionové bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormetanu, přelito 5,8 ml trietylaminu a poté ochlazeno na -10°C. Následně bylo k tomuto po kapkách přidáno 3,32 ml etylesteru kyseliny chloromravenčí a reakční směs byla po dobu dalších 30 minut při -10<»C míchána. Pak bylo přidáno po kápkách 3,81 ml benzylaminu a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo ve vakuu odtaženo a zbytek vnesen do etylesteru kyseliny octové a vody a třepáno. Organická fáze byla zahuštěna ve vakuu a směs následně ponechána stát ke krystlizaci. Vypadlé krystaly byly promyty a sušeny ve vakuu. Bylo,získáno 10,6 gN-benzoyl-3-amino-3(2-fluorfenylJbenzylamidu kyseliny propionové, bod tání = 223226oC.

Dj 5,0 gLiAlHí bylo suspendováno ve směsi z toluenu a THF (70:30 v/v) a pod ochrannou plynnou atmosférou po částech zasypáno 10,5 g shora získaného benzylamidu. Následně byla směs 8 hodin vařena pod réfluxem, ochlazena na O°C a pod dusíkovou atmosférou po kapkách přelita postupně 20 ml THF, 10 ml vody a 50 ml 10%ního hydroxidu sodného. Várka byla zfiltrována, oddělené soli byly promyty etanolem a vyčištěné plynné fáze odpařeny ve vakuu do sucha. Zbytek byl vnesen do malého množství dichlormetanu a filtrován s tímto přes křemičitan hořečnatý (pro chromatografli). Získaný produkt jako olej byl rozpuštěn pro tvorbu soli v 50 ml dichlormetanu, přelit přebytkem kyseliny solné, rozpuštěné v etanolu a vykrystalizován přídavkem dietýléteru. Krystaly byly odfiltrovány a promyty dietyléterem. Bylo získáno 8,96 g • l-(2-fluorfenylj-1/S-ÍNíN^-dibenzyldjzdiamihopropanu jako dihydrochlorid. Bod tání = 195-198 oC.

E) 8,96 g shora získaného dihydrochioridu v 70ml metanolu bylo smícháno při 10oC s 3,09 g 40%ního vodného roztoku roztoku glyoxalu a následně založeno po částech 4,68 g kyanborhydridu sodného a směs byla 18 hodin míchána při pokojové teplotě. Následně byla směs ve vakuu odpařena, zbytek vnesen do dichlormetanu a etanolu (90:10 v/v) a nejdříve Čištěn ve směsi tohoto rozpouštědla jako vymývacího roztoku přes křemičitý gel, následně ve vymývacím roztoku dichlormetan/n-hexan přes óxid hlinitý. Bylo získáno 3,91 g

I ΦΦΦ ··· ♦ « φ φ « φ φ • · * φ φ * * • · φφφφ *

7-(2-fluorfenyl)-(Ν,Ν'-dibenzyl)-1,4-díázepanu*'který byl překrystalizován z etéru/n-hexanu, bod tání = 82-83<>C.

F) 10,0 g shora získaného diazepanu v 50 ml 1,2-dichloretanu bylo při O°C po kapkách přelito 4,03 g 1-chloretylesterem kyseliny chloromravenčí a následně po dobu 2 hodin vařeno pod refluxem.

Směs byla ve vakuu zahuštěna aši na 1/3 svého objemu, přelita 30 ml metanolu a znovu 3 hodiny zahřívána pod refluxem k bodu varu. Pak byla směs ve vakuu odpařena dó sucha, zbytek vnesen do 10 ml metanolu a chromatografován přes silikagel (eluent: dichlormetan/ metanol). Bylo získáno 5,89 g 1-benzyl-7-(2-f1uorfenyl)-1,4-diazepanu, který byl bez dalšího čištění použit do následujícího reakčního stupně.

G) 3,10 g shora získaného monobenzyldiazepanu ve 20 ml dichlormetanu bylo při 0°C přelito postupně 2,3 ml diizopropyletylaminu a 0,87 ml chloracetylchloridu a 3 hodino mícháno. Poté byl roztok chromatografován (eluent: dichlormetan/metanol 98:2). Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 2,44 g l-benzyl-4-chloracetyl~7(2-f luorfenýl-1,4)-diazepanu ve formě oleje., který byl bez dalšího čištění a charakterizace použít pro další syntézní stupeň.

H) 1,43 g shora získaného 4-chloracetyl-1,4-diazepanu ve 20 ml metanolu bylo přelito 0,85 ml diizopropyletylaminu a 0,54 g N-metylfenylétylaminu a následně 5 hodin zahříváno pod refluxem k bodu varu. Poté byla směs ve vakuu odpařena, zbytek vnesen do 5 ml dichlormetanu a pomocí chromatografie na silikagelu čištěn (eluent: dichlormetan/metanol). Následně byl izolovaný produkt rozpuštěn ve 20 ml dietyléteru a přelit přebytkem metanolického roztoku kyseliny solné. Směs byla zahuštěna a zbytek vnesen do malého množství ’ dichlormetanu. Po přídavku několika kapek roztoku kyseliny solné ve směsi z izopropanolu a dietýléteru byl vykrystalizován 1-benz y 1 -.4 - {[N-f eny lét y1-N-met y1]-ami no]acet y1}-7-(2-f 1 uo r f eny 1)-1,4diazepan jako hydrochlorid. Bylo získáno 0,26 g krystalů, bod tání = 141-143°G.

I) 0,95 g shora získané sloučeniny diazepanu ve 20 ml etanolu bylo přelito 2 ml 2-normálního vodného roztoku kyseliny solné a založeno 0,3 g 5%ního paladiového katalyzátoru na aktivním uhlí a po dobu 5 hodin při pokojové teplotě hydrogenováno. Poté byl katalyzátor odfiltrován a roztok odpařen ve vakuu. Následně bylo přidá• · ···*

• ·· ·· « · · no 2 ml 10%ního roztoku hydroxidu sodného a 30 ml dichlormetanu a směs třepána. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem sodným a zahuštěna ve vakuu cca na 10 ml a chromatografována přes silikagel (eluent: dichlormetan/metanol). Bylo získáno 0,52 g

4-{[[N-fenylety1-N-metyl]amino]acetyl}-7-(2-fluorfenyl)-l,4-diazepanu jako olej, který byl bez dalšího čištění a charakterizace použit pro následující syntézní stupeň.

J) 0,52 g shora získané olejoví té débenzylované diazepanové sloučeniny bylo způsobem, uvedeným v příkladu IF) zreagováno s 0,75 g díizopropyletylaminu a 0,39 g 3,5-bis-(trifluormetyl)benzoylchloridu. Bylo získáno 0,82 g olejovítého surového produktu, který byl vnesen do 50 ml dietyléteru a přelit roztokem 0,16 g kyseliny maleinové v 5 ml THF. Vzniklá směs byla zahuštěna cca na 10 ml a dána do lednice ke krystalizací. Bylo získáno 0,7 g titulní sloučeniny jako maleinan s bodem tání ~ 156-l58oC.

Příklad 4:

1-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-{[N-(2-metoxybenzyljamino]acetyl}-7-fenyl1,4-diazepan

A) 1,9 g hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu (výroba viz příklad IC) ve 30 ml acetonitrilu bylo pod refluxem zahříváno po dobu 36 hodin s 2,0 g uhličitanu draselného a 1,2 g benzylchlorídu k varu. Následně byla směs Zfiltrována a filtrát zahuštěn.

Zbylý zbytek byl třepán s 10%ním vodným roztokem kyseliny citrónové, organická fáze oddělena, sušena síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 2,23 g surového 1-benzyl-hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu jako olej, který byl bez dalšího čištění a charakterizace použit pro následující syntézní stupeň.

B) 2,2 g shora získaného benzylovaného diazepinonu, získaného metodou, popsanou v příkladů 3Dj bylo redukováno 0,8 g LÍA1H4- Bylo získáno 1,64 g 1-benzyl-7-fenyl-1,4-diazepanu jáko olej, který byl bez dalšího čištění a charakterizace zreagován.

C) 1,46 g shora získané benzylováné sloučeniny diazepanu, 1,10 g N-(3-dimetylaminoprópyl)“N'-étylkarbodiimidú a 0,96 g terc.butyloxykarbonylglycinu bylo rozpuštěno ve 30 ml dichlormetanu a mícháno 5 hodin při pokojové teplotě. Směs byla třepána š • · ·· • ΦΦΦ φ φ « φφ »♦ φ * • φφ·· ·

10%ním vodným roztokem kyseliny citrónové* poté byla organická fáze oddělena a sušena síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu bylo získáno 2,76 g surového l-benzyl-4-{[N-(terc.-butyloxykarbonyl)amino]]-7-fenyl-1,4-diazepanu, který byl běz dalšího čištění zreagován.

D) 2,5 g shora získaného monoacylovaného derivátu diazepanu ve 100 ml etanolu bylo založeno 1,0 g 20%ního hydroxydpaladiového katalyzátoru na aktivním uhlí a po dobu 4 hodin hydrogenováno. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát zahuštěn., třepán s 15%ním vodným roztokem kyseliny vinné a vodná fáze extrahována 1'0%'ním vodným roztokem hydroxidu sodného. Oddělením organické fáze, sušením síranem hořečnatým a koncentrací ve vakuu bylo získáno 1,78 g 4-[N-(terc.-but y1oxykarbonyl]amino]acetyl]-7 -feny1-1.,4-dra z epanu, IR: 1700 cm -i.

E) 1,7 g shora získaného debenzylovaného diazepanu, vyrobeného způsobem, popsaným v příkladu IF) bylo zreagováno s 1,0 g trietylaminu a 0,86 g 3,5 dimetylbeňzoylchloridu. Bylo získáno 2,42 g l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-{[N-terc. -butý.loxy-kařbonyl ]aminojacetyl}-7-fenyl-1,4-diazepanu jako pěnová pryskyřice, která byla bez dalšího čištění a charakterizace zreagována.

F) 2,08 g shora získaného bisacylováného diazepanu ve 100 ml dichlormetanu bylo přelito 10 ml kyseliny trifluoroctové a mícháno při pokojové teplotě přes noc. Následně byla směs zahuštěna ve vakuu a zbytek vnesen do 100 ml dichlormetanu a třikrát třepáno s 1-normálním roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem sodným a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 1,5 g surového l-(3,5-dimetylbenzoýl)-4aminoaeetyl-1,4-diazepanu, který byl bez dalšího čištění a charakterizace zreagován.

G) 0,8 g shora vyrobené ďiazepanové sloučeniny bylo rozpuštěno ve 100 ml etanolu a následně přelito 0,3 g 2-metoxybenzaldeh.ydu a a zasypáno množstvím na špičku špachtle Raneyovým niklem. Poté byla směs při tlaku 3 bar hydrogenována. Po dokončení nasycení vodíkem byl katalyzátor odfiltrován a filtrát zahuštěn ve vakuu. Zbytek býl chromatografován na siligakelu (eluent:dičhlórmetan/ metanol), přičemž bylo získáno 0,3 g titulní sloučeniny,;

IR: 3030, 2490, 1635 cm-i; M* : 485.

• · >0 • •0 0 * • 0 9

94 ·

· »» ’ • 0 · · · * 4444 4 99

4 0 · „I · 0··

Příklad 5:

1-(3,5-bistrifluormety1-benzoyl)-4-{[N-(3-fenylpropyl)aminolpropyl] amino-karbonyl}-7-fenyl-1,4-diazepan

A) 1,78 g β-alaninu ve 30 ml THF bylo založeno 0,8 g hydroxidu sodného, 10 ml vody a 4,36 g di-terc.-butyldikarbonátu a mícháno po dobu 60 hodin při pokojové teplotě. Následně byla směs ' * zahuštěna ve vakuu a zbytek byl vnesen do dichlormetanu a třepán s 10%ním vodným roztokem kyseliny vinné. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem sodným, zfitrována a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 3,35 g surového N-terc.-butýloxykarbonyl-B-alaninu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

B) 3,0 g shora vyrobeného N-chráněného β-alaninu ve 30 ml dichlormetanu bylo založeno 3,5 g trietylaminu, 4,8 g 2-chlor-l-metyl-pyridiniumjodidu a 2,13 g 3-fenyl-1-aminopropanu a mícháno 18 hodin pří pokojové teplotě. Následně byla reakční směs třepána s 15%ním vodným roztokem kyseliny vinné, poté byla organická fáze oddělena a sušena síranem sodným. Po filtrací a zahuštění byla chrómatografována na silikagelu (eluent: dichlormetan/metanol 99:1). Bylo získáno 3,41 g N-terc.-butyloxy-karbonýl-C-[(3-fenylpropyl)aminoB-alaninu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

C) 23,7 g shora vyrobené chráněné sloučeniny BOC bylo redukováno metodou, popsanou v příkladu 3D), 8,0 g LiAlH*. Bylo získáno

17,7 g olejovitého l-[N-(terč.-butyloxykarbonyl)amino]-3[N-(3-fenylpropyl)-amino)Ί,3-diaminopropanu, který byl bez dalšího čištění dále zreagován.

D) 3,76 g shora získaného derivátu diaminopropaňu bylo rozpuštěno v 50 ml HTF a zakládáno střídavě při lO^G po částech celkem 13 ml IN hydroxidu sodného a 2,4 g benzyloxykarbonylchloridu. Po dokončené reakci byla vodná fáze oddělena a 2krát extrahována vždy 50 ml dichlormetanu. Vyčištěné organické fáze byly sušeny Síranem sodným a zahuštěny ve vakuu. Chromatografii na silikagelu (eluent: dichlormetan/metanol) bylo získáno 1-[N-terc.-butoxykarbony- amino ]-3-{[N-(3-fenylpropyl)-N-benzyloxýka r bony1)amino}-1,3-diaminopropanu jako meziproduktu, který byl rozpuštěn v 70 ml acetonitrilu a založen 2,4 g kyseliny p-toulensulfonové. Směs se míchala po dobu 18 hodin při pokojové teplotě a následně byla zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl přelit’ 20 mí Γ normálního roztoku hydroxidu sodného á 3krát extrahován vidy 30 ml dichlormetanu. Vyčištěné organické fáze byly sušeny síranem sodným, zfiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu (eleuent: dichlormetan/metanol) bylo získáno 3,4 g ólejovitého l-amino-3-[N“(3-fenylpropyl)-N-henzyloxykarbonyl]amino-1,3-diaminopropanu, který byl bez čištění dále žreagován.

E) 16,4 g hexahydřo-7-fenyl-1,4-diazepan-5-onu(výroba viz příklad IC) ve 100 ml THF bylo metodou, popsanou shora pod bodem A) zreagováno s 25,5 ml 3-normálního roztoku hydroxidu sodného a 19,0 g di-terc.-butyloxykarbonyl-héxahydro-7-fenyl-1,4-diazepin5-onu, který byl bez čištění dále žreagován.

F) 27,0 g shora vyrobeného chráněného diazepinonu BOC bylo rozpuštěno v THF a metodou podle shora uvedeného příkladu 3D) mícháno po dobu 18 hodin se 14,0 g LiAlHá při pokojové teplotě. Po odfiltrování vypadlých solí byl fitrát zahuštěn ve vakuu a 2krát chromatografován přes silikagel (vymývací roztok: THF/MeOH).

Bylo získáno 6,5 g 1-terc.-butyloxykarbonyl-7-fenyl-1,4-diazepanu, který byl bez Čištění dále žreagován.

G) 1,77 g chráněného derivátu diaminopropanu, získaného pod shora uvedeným bodem D) bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormetanu a založeno za mícháni a při chlazení ledem založeno 2>1 g diizopropyletylaminu a 0,53 g bis-(trichlormetyl)-karbonátu (”trifosgen”). Následně byla reakční směs za chlazení ledem přikapána k roztoku 1,5 g diazepanu, získaného shora pod bodem F), v dichlormetanu a po dobu 3 hodin míchána při pokojové teplotě. Směs byla třepána pak s 10%ním vodným roztokem kyseliny citrónové, následně byla oddělena organická fáze, sušena síranem sodným, zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Chromatografii na silikagelu (eluent: THF/MeOH) bylo získáno 2,88 g l-terc.butyloxykarbonyl-4-{[3-(N-(3-fěnylpropyl)-N-benzyloxykarbonyl]aminojpropylj-aminokarbonyl}-7-fenyl-1,4-diazepanu jako olejovitý produkt, který byl bez dalšího čištění žreagován.

H) 3,8 g shora získané sloučeniny diazepanu bylo rozpuštěno v 50 ml acetonitrilu, založeno 2,5 g kyseliny p-toluensulfonové a mícháno při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Poté byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a zbytek chromatografován přes silikagel • 9 9 • 9999 · • · · 9 9 99

9 * · *99 * · · · · * * **··’ (eluent: di ch 1 ořme taň/met ano 1 90:10). 5fýčiítěn^*tr*akce poskytly

1,..83 g olejovitého 4-{[3-[N-(3-fenýlprópyl )-N-benzyloxykarbony1 )aminopropyl]aminokarbonyl}-7-fenyl-l,4-diazépanu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

I) 1,8 g shora získané 1-N chráněné sloučeniny diazepanu bylo £ rozpuštěno v dichlormetanu a zreagováno s 0,35 g trietylaminu ® a 1,0 g 3,5-(bistrif luormetyl jbenzoýlchloridu, získaného metodou popsanou shora v příkladu 1H) Po dvojí filtraci přes silikagel j) za zvýšeného tlaku (vymývací roztok: 1. filtrace: dichlormetan, vymývací roztok 2.filtrace dichlormetan/MeOH 98:2) bylo získáno

1,66 g amorfního l-(3,5-bis-trifluormetylbenzoyl)-4-([3-N(3-fenylpropýl)-N-benzyloxykarbony1JaminopropylJaminokarbonyl}7-fenyl-1,4-diazepanu, IR: 30Í0> 1680, 1630 cm-i; M*: 755.

J) 1,66 g shora získaného kopulačního produktu bylo rozpuštěno ve 100 ml etanolu, založeno 0,5 g 10%ního paladiového katalyzátoru na aktivním Uhlí a hydrogenováno do skončení nasycení vodíkem.

Následně byl odfitrován katalyzátor a filtrát zahuštěn ve vakuu.

Zbytek byl chromatografován přes silikagel (eluent: THF/MeOH).

Bylo získáno 0,61 g titulní sloučeniny, IR: 3420, 2920, 1630 cm*i ;

M+: 621.

Příklad 6:

l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-{2-[N-benzyl-N~metyl)aminoetylJJaminoetyl]Jaminokarbonyl-7-fenyl-1,4-diazepan

A) 3,0 g hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu (výroba viz příklad IC) ve 40 ml dichlormetanu bylo zreagováno se 4,0 g triétylaminu a 2,9 g 3,5-dimetylbenzoylchloridu, získaného metodou, uvedenou shora v příkladu 1F). Bylo získáno 5,Ol g amorfního l-(3,5-dimetylbenzoyl)-hexahydro-7-ienyl-l,4-diazepin-5-onu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

B) 3,52 g shora uvedené sloučeniny diazepinonu v 50 ml dichlormetanu bylo založeno 2,28 g trietyloxoniumtetrafluoroboritanu a mícháno po dobu 1,5 hodiny při pokojové teplotě. Následně byl roztok zahuštěn ve vakuu a zbytek vnesen do 50 ml etanolu.

Poté bylo po částech přidáno 0,9 g borhydridu sodného a směs míchána pod dobu 18 hodin pří pokojové teplotě. Následně byla zahuštěna ve vakuu a zbytek byl vnesen do směsi z dichlormetanu φ φ φ φφ φ φ φφ φ φ 4

Φ Φ Φ «

ΦΦ • φ φ φ φ

« φ φ β φφφφ φ a vody a směs byla třepána. Organická fáze *byla’*óď^!(íělená, 'sušena síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografii na silikagelu (eluent: toluen/metanol) bylo získáno

2,3 g l-(3,5-dimetylbenzoyl)-7-fenyl-l,4-diazepanu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

C) 1,76 g shora vyrobeného produktu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormetanu, založeno 0,6 g chloretylizokyanátu a mícháno 2 hodiny při pokojové teplotě. Po přídavku toluenu byla směs zahuštěna ve vakuu do sucha a vzniklý l-(3,5-dimetylbenzoyl)-4-[(2-chlorětylJaminokarbonýl]-7-fenyl-1,4-ďiazepan jako surový produkt dále zpracován.

D) 2,3 g shora získané sloučeniny chloretylmočoviny bylo rozpuštěno v 80 ml acetonitrilu a zahříváno pod refluxem s 1,0 g diizopřopyletylaminu a.0,7 g N-metylbenzylaminu po dobu 18 hodin k varu. Následně byl roztok zahuštěn ve vakuu a vnesen do metyl-terč.-butyléteru. Směs byla třepána s 50 ml 10%ního vodného roztoku kyseliny vinné a vodná fáze extrahována třikrát dichlormetahem. Vyčištěné organické fáze byly sušeny síranem sodným, zfiltrovány a ve vakuu zahuštěny. Chromatografie na silikagelu (eluent: dichlormetan/metanol) poskytla 0,56 g titulní sloučeniny, IR: 3015, 2920, 1630 cm -X; M*: 498.

Příklad 7:

1-(3,5-bist ri f1uormet y1ben z oy1)-4-[3-(N-ben z y1-N-met y1)-ami nopropyl]-aminokarbony1-7-fenyl-1,4-diazepan

A) 12,2 g N-metylbenzylaminu bylo rozpuštěno ve 100 ml dichlormetanu, založeno 6,4 g akrylnitrilu a po dobu 10.minut při pokojové teplotě mícháno, jako katalyzátor bylo přidáno 5 kapek 40%ního roztoku benzyltřimetylhydroxidu amonného a směs následně při pokojové teplotě míchána po dobu 6 hodin. Poté byl roztok extrahován 100 ml zředěné vodné kyseliny octové a organická fáze oddělena a sušena síranem sodným. Sušidlo bylo odfiltrováno a organická fáze byla zahuštěna ve vakuu. Následně byl zbytek chromatografován přeš silikagel (eluent: zpočátku n-hexan/dióhlormetan, který byl přelit zvyšujícími se podíly dichlormetanu až na 100%. Bylo získáno 10,4 g 3-(N-metyl-N-benzyl)~ amino-propionitri1U, který byl bez dalšího čištění s charakterizace zreagován.

• « « • ·»·· > · · · ♦ ·· • « * * ·· · · · • · · · · » ·« ·· ·· *·

B) Získaný propionitril byl rozpuštěn ve 200 ml metanolu, postupně založen 50 ml koncetrováného vodného roztoku amoniaku a 200 g Raneyova niklu a následně pří pokojové teplotě a tlaku 2 bar hydrogenován. Po dokončení nasycení vodíkem byl katalyzátor odfiltrován a filtrát zahuštěn ve vakuu. Získaný l-[(N-metýlN-benzyl )amino].-l,35diáminopropan byl bez dalšího čištění použit přo další sýntézní stupeň.

C) 17,2 g hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu (výroba viz příklad

10.) ve 300 ml dichlormetanu bylo zreagováno s 15,0 g trietylaminu a 25,0 g 3,5-bišťrifluormetylbeňzoylchloridu, získaného metodou, popsanou v přikladu IF). Bylo získáno 36,6 g l-(3,5-bistrifluormetyl)-hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepin-5-onu, bod tání = 169-171OC.

D) 2,1 g , shora vyrobené sloučeniny diazepinónu, 1,2 g trietyloxoniumtetrafluorboritanu a 0,5 g borhýdridu sodného bylo zreagováno způsobem, uvedeným v příkladu 6B). Bylo získáno 1,3 g l-( 3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-7-fenyl-diazepanu, bod tání = 151-1530C.

E) 0,36 g diáminopropanu, získaného předešle pod bodem B) bylo rozpuštěno ve 20 ml dichlormetanu a přelito postupně 0,3 ml trietylaminu a 1 ml 20%ního roztoku fosgenu v toluenu. Směs byla 2 hodiny míchána při pokojové teplotě a poté zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormetanu a tento roztok přelit při pokojové teplotě po kapkách roztókem 0,6 g shora získaného l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-7-fenyl1,4 diazepanu a 1 ml trietylaminu ve 20 ml dichlormetanu.

Následně se směs míchala po dobu 2 hodin při pokojové teplotě a byla zahuštěna ve vakuu. Chromatografie na silikagelu (eluent: n-hexan/ďichlormetan) poskytla 0,11 g titulní sloučeniny;

IR: 3300, 1630, 1245 cm-i (KBr); M+: 498.

Příklad 8:

l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-4-{2-[N-(2-metoxybenzy1)]-aminoetyl}-7-fenyl-1,4-diazepan

A) 10,0 g N-(terc.-butylóxykarbonyl)-glyciňu ve 100 ml dichlormetanu bylo přelito 6,6 g trietylaminu. Následně bylo přikapáno při O°Č • · · • ·*·· · • · « · · ·· • · · · ** « *

6,2 g etyl esteru kyseliny chlóromravenŽY vé 20*ml dichlormetanu, směs byla 15 minut míchána při O°C a poté přelita po kapkách roztokem 8,1. g 2-metoxybenzylaminu ve 25 ml dichlormetanu. Směs byla ponechána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin míchat, před tím byla jednou extrahována 100 ml lů%ního vodného roztoku J kyseliny vinné. Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, j zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 13,9 g N-(terc.butyloxykarbonyl)-glýcih-(2-metoxybenzyl)aminu, bod tání = 96-97°C. >

B) 2,5 g LÍA1H4, bylo pod dusíkovou atmosférou suspendováno ve směsi nyní ze 100 ml THF a toluenu. K tomu bylo pomalu po kapkách přidáno při pokojové teplotě 13,9 g předešle získaného derivátu, glycinu, rozpuštěného v 50 ml THF a mícháno 4 hodiny při pokojové teplotě. Po ochlazení ledem bylo pák přikapáno postupně 10 ml vody ve 150 ml THF a následně 40 ml 5%ního vodného roztoku hydroxidu sodného. Vypadlá sraženina byla odfiltrována a filtrát zahuštěn ve vakuu. Bylo získáno 8,3 gl-[N-(terč.-butyloxykarbonyl ) ]-2-[N-(2metoxybenzyl )amino].-l, 2-diaminoetanu, který byl bez dalšího čištění použit pro další syntézní stupeň.

Č) 8,3 g předešle získaného diaminoetanu bylo rozpuštěno ve 100 ml THF. K tomu bylo přikapán za chlazení ledem roztok 1,0 g hydroxidu sodného v 50 ml vody kapačkou tak, že teplota nepřestoupila 10<>C a hodnota pH roztoku byla mezi 9,5 a 10. Po dokončeném přídavku byla reakční směs po 2 hodiny míchána při pokojové teplotě. Po přídavku 10 g chloridu sodného byla organická fáze oddělena, sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl vnesen do dichlormetanu a jednou extrahován 10%ním vodným roztokem kyseliny vinné. Organická fáze byla znovu oddělena, sušena síranem hoečnatým,’ zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Bylo získáno 5,1 g surového I-[N-(terc,-butyloxykarbonyl)~

2-[N-benzyloxykarbonyl-N-(2-metoxybenzylj]amino-l,2-diaminoetanu, který byl bez dalšího čištění zreagován.

D) 5,0 g předešle získaného produktu bylo rozpuštěno ve 100 ml acetonitrilu a založeno 4,7 g kyseliny p-toluensulfonové. Poté byla směs po 6 hodin míchána při pokojové teplotě, následně zahuštěna ve vakuu, zbytek býl vnesen do 50 ml dichlormetanu a jednou extrahován 50 ml vody. Organická fáze byla oddělena, sušena síranem sodným a za sníženého tlaku zahuštěna. Chromato• · · · ♦·· · a « · · · ··· ·« ·· «

grafie na silikagelu (eluent: dichlormetan/metanol) poskytla

1,9 g 1-[N-benzyloxykarbonyl-N-(2-metoxybenxy1)amino-l,2-diaminoetanu; IR = 3060, 3030, 1700 cm -1 (KBr).

E) 0,31 g předešle získaného diaminoetanu bylo rozpuštěno ve 20 ml dichlórmetanu a tato předloha byla přelita postupně při 0oC 0,26 g trietylaminu a 0,6 ml 20%ního roztoku fosgenu v toluenu. Poté byla směs 2 hodiny míchána při pokojové teplotě a následně zahuštěna ve vakuu. Vzniklý {2-[N^benžyloxykarbonyl-N-(2-metoxybenžyl)]aminó}etyl-izokyanát byl vnesen do 10, ml dichlórmetanu a bez dalšího čištění použit pro další syntézní stupeň.

F) 0,41 g l-(3,5-bistrifluořmetylbenzoyl)-7-fenyl-l,4-diazepanu (výroba viz příklad 7D) ve 20 ml dichlórmetanu bylo přelito po kapkách při O®C roztokem izokyanátů, získaného v předešlém stupni, a následně byla směs pod dobu 3 hodin míchána při pokojové teplotě. Poté byla jednou extrahována 20 ml vody, organická fáze byla oddělena, sušena síranem sodným, zfiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografie na silikagelu poskytla 0,43 g

1-(3,5-bi stri f1uormety1benzoy1)-4-{2-[N-(2-metoxybenzy1)-Nbenzyloxykarbonyl]aminoJety1aminokarbony1-7-fenyl-1,4-diazepanu, IR: 3010, 1680, 1630 cm-1; M+: 756.

G) Předešle získaný produkt byl rozpuštěn v 50 ml etanolu a záložen množstvím na špičku špachtle 10%ního paladiového katalyzátoru na aktivním uhlí. Následně byl produkt při pokojové teplotě a tlaku 3 bar hydrogenován. Po 3 hodinách byl katalyzátor odfiltrován, filtrát zahuštěn ve vakuu a zbytek chromatografován na silikagelu (eluent: dichlormetán/metanol). Bylo získáno 0,12 g titulní sloučeniny jako olej, IR: 2420, 2920, 1630 cirri ; M* : 622.

Podle způsobů, popsaných v předcházejících příkladech, mohou být vyrobeny také sloučeniny vzorce I, uvedené v následující tabulce A:

*1

ΊΧ • « *

Tabulka

r—» Γ* 1 «ΕΙ» Či 2?

o. 4- co

O .4 CO

o 4 CO

ίβ 4 CO

Ίβ co CO

1β. co co y—'

0 4- <0 Y—' 0 4 O CM

0 CO (O

O CO. CO

tn co co v—

O. 4, co . cí σ CM

O co. <0 v—'.

• -

o CM O co.

o CM O CO

θ’ CM O CO

θ’ δ .

cí CM CD CM

0 4 CD ·. CM

<5 CM O CO

<3 cA co

0 .4 σ CM

0 4 σ CM

tří 0 co:

Ό CM O CO.

'·· t:Wíí»’« ω + « š

r- <β

CO σ ιβ

co co •4·

CD

CM CO

CD ro 4

l- 0 CO

r- σ 4.

σ σ 4.

σϊ «β <ΰ

co σ. 4

CO ,CM CO

‘ o

Jo X O X. o

X p

: CO ZH a

Έ 3

čc X. P:

c\ X P

. c\ χ· ,ο·

X ' 0

Č\ X O

. cc X: O

- . c\ X tí

<M X tí

< . \

CJ X tí

o. X p

Cl X p

. č X P.

X. Q

c\ X 'O

C\ X tí

:CJ X. tí

LM C\ X tí

Ί0 J\ X tí

1 cc c\ 1 P . 1 2 X

40 X tí

OC ’

co LL o.

co LL •tí

<0 X p

co LL tí

co LL O

co X tí

co LL. tí

co X tí

.<0 X' tí

co IL tí

.co X tí

có LL tí

ω CC

co CL tí

CO LL P

čo X υ

. có LL tí

CO lí- tí

co X tí

CO LL O.

<0 X tí„

co X tí

CO LL tí

. co X o

CO LL tí

in OC ..

X;

X

Λ:

X

X

. X

X

X

x:

X

X

X

4’ ' (X

X

X

X

X·

' X

X

X-

x'

X

LL CM

χ:

X:

<Ώ ’ ÍC

X'

X:

χ

x;

X'

. X

X

;x.

χ.

X

X,

X

CJ OC -

X

có X tí o. t CM

•2 2

χ

X

co X p 0 CM

co X tí 0 1 . CM

co X tí O CM'

,x:

.co X. tí . 0 CM

co X tí O CM

X

ÍL 4

Y- oc

X

X

χ

X

X

CO X tí

CO X tí

' co X tí

CÓ X tí

có X tí

CO X' tí

>p · : a o :

CT>

o v—

Y~

CM

co

4 v—

10

: co tH

L-

co

Ó>

0 CM

CM

>1 λ:

_: υ •Η

Ul

-Ρ ω

£ ο

Μ

-Ρ λ:

φ a

cn '(fl β

(0 >

o r-l

O

P

P ΰ

o

	Φ -H
-P	P
tn	4J
0	<L>
c	£
-P	0
0	P
£.	-P
X!
0	<1)
'(0	a
> Mti	tn
O £
Q)	'<0
4 β	>
-ií (fl	0
(D β -P
í—1 M	0
0 <L) E
s β x:
··
+ ·	to
X s w

Příklad If ··· * .........

Tablety, získaného l-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-4-{[3-[N-(2-metoxy benzyl)-N-metyl]-amino]propylkarbony1}-7-feny1-1,4-diazepanu

Byly vyrobeny tablety s následujícím složením:

hydrochlorid 1-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-4{[3-[N-(2-metoxybenzyl)-N-mety 1 ] amino jpropyl-

karbony1}-7-fenyl-1,4-diazepanu	20	mg
kukuřičný škrob ,·. z	60	mg
mléčný cukr	135	mg
želatina (jako 10%ní roztok)	6	mg

Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10%ním roztokem želatiny. Pasta byla rozetřena a vzniklý granulát byl umístěn na vhodný plech a sušen při 45°G. Usušený granulát byl dán do drtiče a v homogenizátoru smíchán s následujícími pomocnými látkami:

talek 5 mg stearan hořečnatý 5 mg kukuřičný škrob 9 mg a poté slisován na tablety o hmotnosti 240 mg.

Claims (9)

1. Sloučeniny obecného vzorce I, ·· · ·

PATENTOVÉ

N A R OK Y w

i ·' if .1 kde znamenají

Ri vodík nebo nižší alkyl

R2 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl

R3 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R2 a R3 alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, společně vázanou na sousedních atomech fenylového kruhu

R< vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl a rs vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R< a RS alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která je společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu

R6 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl

R7 nižší alkyl, halogen něbo trifluormetyl

A skupinu -(CHj)h, kde n je celé číslo od 1 do 3 nebo skupinu -NH-(CH2)« kde m je celé číslo od 2 do 3

B eventuelně aíkylenový řetězec s počtem uhlíkových atomů i až 3, substituovaný nižším alkylem jakož i jejich fyziologicky únosné adiční soli kyselin.

• ·

2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R6 anebo R7 znamenají trifluormetyl.

3. Sloučeniny podle jednoho z předložených nároků, kde R2 znamená vodík a R3 je 2-metoxýskupina

4. l-(3,5-bistrif1uormetylbenzoyl)-4~{3-N-(2metoxybenzyl)-N-metylamino]-propylkarbonyl}-7-fenyl-l,4-diazepan podle nároku 3 a jeho fyziologicky únosné adiční soli kyselin.

5. Léčiva, která obsahují farmakologicky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a obvyklé farmaceutické pomocné anebo nosné látky.

6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I,

R⁷

1.

kde znamenají

Rl vodík nebo nižší alkyl

R2 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trif1uormety1

R3 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trif1uormety1 nebo

R2 a R3 alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, společně vázanou na sousedních atomech fenylového kruhu

R< vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl a rs vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R+ a R⁵ alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která je společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu Re nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl R7 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl

A skupinu -(CH2)n, kde n je celé číslo od 1 do 3 nebo skupinu

-NH-(CH2)· kde m je celé Číslo od 2 do 3 B eventuelně alkylenový řetězec s počtem uhlíkových atomů 1 až 3, substituovaný nižším alkylem jakož i jejich fyziologický únosné adiční soli kyselin vyznačující se t í m, že

a) k výrobě sloučenin vzorce I reagují sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R2,R3,R4,R5 a a B mají shora uvedený význam a Rioi je nižší alkyl anebo chránící skupina pro aminy, se sloučeninami obecného vzorce III, kde R6 a R⁷ mají shora uvedený význam a jedna případná chránící skupina pro aminy Rioi se následovně opět odštěpí nebo « φ » » · » • * · · • ·*-* · · * ♦ *

b) k výrobě sloučenin obecného vzorce Ia, kde Ri ,R* ,R3 ,R* ,R5 ,R<> ,R7, B a n ma jí shora uvedený význam

IV kde R*, R5, R6 a R⁷ mají shora uvedený význam, reaguji se sloučeninami obecného vzorce V,

O

II

R

I

ΗΟ^/0χ(ΟΗ_?)_η-Ν-β kde Rioi, R2, R3, B a n mají shora uvedený význam a případná chránící skupina pro aminy Rioi sé opět odštěpí nebo » ····

c) k výrobě sloučenin obecného vzorce lb, • · · · · ·· * · · · ·* · ·

I « » · · · «·· ·· ··' ··

R⁷ kde Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Ba m mají shora uvedený význam, reagují sloučeniny obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce VI, oeN-(CH_?),„-

VI I '1 t •>»7 kde Rioi, R2, R3, B a m mají shora uvedený význam a jedna případná chránící skupina pro aminy Rioise opět odštěpí nebo

d) k výrobě sloučeni vzorce I reagují sloučeniny obecného vzorce VIII,

Vlil kde R4, R3, R6, R7 a A mají shora uvedený význam a X je nahraditelná těkavá skupina, sě sloučeninami obecného vzorce IXa kde Ri, R2, R3 a B mají Shora uvedený význam nebo

e) k výrobě sloučenin obecného vzorce I reagují sloučeniny obecného vzorce X, o

II .C.

kde Rl, R4 , R3R6 , R7 a Á mají shora uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce Xlá, kde R2 a R 3 mají shora uvedený význam a Bi je vazba nebo v žádaném případě nižším alkylem substituovaný alkylenový řetězec i s 1 až 2 uhlíkovými atomy, reagují za podmínek reduktivní κ- , alkylace nebo se sloučeninami obecného vzorce Xlb t · » · w »» • · * · ··· · · » fl · · · ·

ΦΦ ·· ·· ** • · ····

X-H₂c-B’

Xlb kde R2, R 3 Bl a X mají shora uvedený význam, a v žádaném případě se alkylují získané sloučeniny vzorce I, kde Ri znamená vodík, na sloučeniny vzorce I, kde Rl znamená nižší alkyl, a získané sloučeniny obecného vzorce I se v žádaném případě převedou na své adiční soli kyselin anebo se adiční _ξ soli kyselin převedou na volné sloučeniny vzorce I. s

Λ

7. Sloučeniny obecného vzorce II,

II kde znamenají

Rioz vodík, nižší alkyl nebo chránící skupinu pro aminy

RZ vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupínu, halogen nebo trifluormetyl

R3 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupínu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R2 a R3 alkylendioxyskupihu s 1 áž 2 uhlíkovými atomy, která je společně vázána na sousední uhlíkové atomy fénylového kruhu

R4 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupínu, halogen nebo trifluormetyl a

R$ vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo • ♦ ··· « ··· fl flfl* • · ·· fl • fl · · • ·· « flfl· flfl ·· ♦·

Ř4

A

B a R5 alkylendioxyskupinu s 1 aí 2 uhlíkovými atomy, která společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu skupinu -(CH2)nz kde n je celé číslo od 1 do 3 nebo skupinu -NH-(CH2)· kde m je celé číslo oď 2 do 3 v žádaném případě nižším alkylem, substituovaný alkylenový řetězec s počtem uhlíkových atomů 1 až 3 >1 'Ί

8. Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamenají

R4 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl a

R5 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormetyl nebo

R4 a R5 alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu

R6 nižší alkyl, halogen nébo trifluormetyl

R7 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl • * · • · · · ·

9. Sloučeniny obecného vzorce VIII, • · Φ • · » · • * · »· · ·· * I ·» ·· · · • » * ·« ♦» vin kde znamenají

R4 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trif1uormetyl a

R5 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trif1uormetyl nebo

RV a R5 alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu

R6 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl

R7 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl

A skupinu -.(CHr)nr kde n je celé číslo od 1 do 3 nebo skupinu -NH-(CHi)® kde m je celé číslo od 2 do 3

X odštěpitelná těkavá skupina

Β ··· kde znamenají

Rl vodík nébo nižší alkyl

R4 vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen nebo trifluormétyr^_a ’ ~

Rs vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, halogen něbo' trifluormetyl nebo

R4 a RS alkylendioxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která společně vázána na sousední uhlíkové atomy fenylového kruhu

R6 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl

R7 nižší alkyl, halogen nebo trifluormetyl a

A skupinu -(GHžíň, kde n jé celé Číslo od 1 do 3 nebo skupinu -NH-(CH2)m kde m je celé číslo od 2 do 3