CN1215837C - 布洛芬胶囊填充液和胶囊制剂 - Google Patents

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Abstract

通过使用含有布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯(薄荷醇、1，8-萜二烯、冰片、dl-樟脑、薄荷油等)与任选的一种或多种选自解热镇痛药、抗组胺药、镇咳药、祛痰药、交感神经兴奋剂、回苏药、催眠镇静剂和消炎药的药物以及增溶剂、增稠剂、pH调节剂、着色剂等的填充液制造胶囊制剂。由此可防止布洛芬在服用时的苦味，并具有速效性。

Description

布洛芬胶囊填充液和胶囊制剂
技术领域
本发明涉及其中溶解了布洛芬的胶囊填充液组合物及胶囊制剂，它们即使在组合物中混进了水的情况下也不会有布洛芬结晶析出。
背景技术
布洛芬是苯基丙酸系解热消炎镇痛药，作为医疗药品，用于慢性关节风湿病、关节痛及神经痛。除此以外，作为一般药品用作解热镇痛药及感冒药等。作为布洛芬制剂，有糖衣丸、薄膜片(filmedtablet)、颗粒、硬胶囊(填充了颗粒)。但是，既要防止布洛芬服用时的苦味，又要保持速效性是困难的。可以认为填充了布洛芬溶液的胶囊是这样既防止了布洛芬服用时的苦味又保持了速效性的制剂。这种使用了表面活性剂的仅含有布洛芬的胶囊制剂已投入市场。
作为与布洛芬溶解有关的技术，已知有特开平8-333246号，特开平8-333265号、特开平6-9381号、特开平5-310566号、特开平9-157162号以及特公平7-116021号记载的技术等。特开平8-333246号以及特开平8-333265号中公开了为掩盖苦味而在布洛芬中掺混了薄荷醇和水的悬浮液剂，以及在布洛芬中掺混了桂皮提取物或姜提取物和水的悬浮剂。但当将这些悬浮剂作为胶囊的填充液使用时，因为其含水量大于或等于60％会发生胶囊的软化。另外，特开平8-333246号及特开平6-9381号中公开的布洛芬制剂中，布洛芬并没有溶解，是悬浮液。特开平6-9381号、特开平5-310566号及特开平9-157162号记载的布洛芬制剂含有表面活性剂作为必须成分，存在由表面活性剂与胶囊膜相互作用造成胶囊软化的危险。特开平7-116021号中记载的布洛芬制剂存在布洛芬稳定性的问题。
由以上各点描述可知，还没有得到令人满意的当混进了水也不会有布洛芬结晶析出的胶囊用填充液组合物。
发明概述
需要开发一种填充了布洛芬溶液的胶囊制剂，要求其既能防止服用时的苦味，又能保持速效性。胶囊制剂使用明胶制的胶囊，如果水的含量不低于全部胶囊填充液的20％重量，则会发生胶囊的软化现象。另一方面，发现使用硬胶囊时，如果胶囊填充液中不加入水，则随着时间的推移，会发生胶囊的破裂，因为软胶囊随成分的不同有时会发生胶囊的硬化，所以需要加入水。但是，如果在溶解了布洛芬的填充液中加入水，则会发生布洛芬的结晶析出。因此，调制混入水也不会发生布洛芬结晶析出的溶解了布洛芬的胶囊填充液是一件困难的事。
本发明就是基于上述观点而进行的。本发明的课题是提供一种加水也不会发生布洛芬结晶析出的其中溶解了布洛芬的胶囊填充液组合物和胶囊制剂，达到既能防止服用时的苦味，又能保持速效性的目的。
本发明者们考虑了上述各点，进行了潜心研究，发现了加水也不会发生布洛芬结晶析出的溶解了布洛芬的胶囊填充液配方。即，发现通过在布洛芬、聚乙二醚和水的溶液中加入萜烯类，可得到加水也不会发生布洛芬结晶析出的胶囊填充液，从而完成了本发明。
也就是说，本发明包括下列各项：
(1)胶囊填充液组合物，该组合物含有布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯类。
(2)(1)中所述的填充液组合物，其中萜烯含量占胶囊填充液总重量的0.1-15％重量。
(3)上述(1)或(2)中所述的填充液组合物，其中萜烯类选自薄荷醇、1，8-萜二烯、冰片、dl-樟脑和薄荷油。
(4)上述(3)中所述的填充液组合物，其中萜烯类是薄荷醇或薄荷油。
(5)上述(1)-(4)中任一项的填充液组合物，该组合物还包含一种或多种选自下列的药物：解热镇痛药、抗组胺药、镇咳药、祛痰药、交感神经兴奋剂、回苏药、催眠镇静剂和消炎药。
(6)一种布洛芬制剂，该制剂包括胶囊和填充在胶囊中的上述
(1)-(5)中任一项的填充液组合物。
发明详述
下面对本发明进行详细说明。
本发明的胶囊填充液是布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯类的混合物。
通常，布洛芬的日剂量为200-600mg，优选300-600mg，或者更优选400-600mg。可将胶囊填充液中所混合的布洛芬量根据每个胶囊中填充液的量(1个胶囊中通常为1mL或以下，优选0.7mL或以下)、1日给药数(例如3-6胶囊/日)进行适当调整，把给药量控制在上述范围内。具体而言，布洛芬的混合量相对于所述填充液组合物的总重量，通常为5-50％重量，优选10-25％重量，或者更优选10-20％重量。
本发明使用的聚乙二醇的平均分子量通常为100-800，优选150-700，或者更优选200-600。
水的混合量相对于所述填充液组合物的总重量，通常等于或大于0.01％重量并小于20％重量，优选等于或大于0.1％重量并小于20％重量，或者更优选等于或大于1％重量并等于或小于18％重量。
水与聚乙二醇的重量比通常为0.01-20∶99.99-80，优选0.1-20∶99.9-80，或者更优选1-20∶99-80。
本发明中，术语“萜烯”是指萜烯及含有萜烯的精油。萜烯的具体例子有1，8-萜二烯、蒎烯、莰烯、繖花烃、桉树脑、香茅醇、香叶醇、橙花醇、沉香醇、薄荷醇、萜品油、玫瑰醇、冰片、异冰片、薄荷酮、樟脑、丁子香酚、cinnzeylanol等；含有萜烯的精油的例子有tohi油、橙油、薄荷油、樟脑白油、桉树油、松节油、柠檬油、姜油、丁香油、肉桂油、熏衣草油、小茴香油、春黄菊油、紫苏子油、薄荷油等。萜烯类可以单独使用，也可作为两种或两种以上的混合物使用。萜烯类的混合量通常占所述填充液组合物总重量的0.1-15％重量，优选0.15-10％重量，更优选0.15-5％重量，或者特别优选0.2-2％重量。
此外，本发明中，术语“薄荷醇”指l-薄荷醇或dl-薄荷醇。
本发明的胶囊填充液可以将布洛芬和其他药物一起使用。布洛芬以外的药物包括解热镇痛药、抗组胺药、镇咳剂、祛痰药、交感神经兴奋剂、回苏药、催眠镇静剂、消炎药等药物。这些药物成分可以单独和布洛芬配合使用，也可以作为两种或两种以上的混合物和布洛芬配合使用。
下面列举出这些药物成分的优选例子，但本发明不应局限于这些例子。
优选的解热镇痛药的例子有各种解热镇痛药例如阿司匹林、阿司匹林铝、对乙酰氨基酚、乙水杨胺、双水杨酯、水杨酰胺、乳酰乙氧苯胺和水杨酸钠。解热镇痛药的用量相对于布洛芬用量通常为50-1,500％重量，优选75-500％重量，或者更优选100-250％重量。
抗组胺药的优选例子包括各种抗组胺药，例如有盐酸异西喷地、盐酸二苯拉林、盐酸苯海拉明、盐酸dipheterol、盐酸曲普利啶、盐酸曲吡那敏、盐酸松齐拉敏、盐酸phenetazine、盐酸methozylazine、盐酸异丙嗪、水杨酸苯海拉明、二苯基二磺酸carbubixamine、酒石酸阿利马嗪、单宁酸苯海拉明、茶二苯拉林、美海屈林napazisilate、异丙嗪亚甲基双水杨酸盐(promethazinemethylene disalicylate salt)、马来酸卡比沙明、dl-马来酸氯苯胺、d-马来酸氯苯胺和磷酸dipheterol。抗组胺药的用量相对于布洛芬用量通常为0.3-1,500％重量，优选0.4-500％重量，或者更优选0.5-250％重量。
优选的镇咳剂包括例如盐酸aroclamide、盐酸chlopelastin、枸橼酸喷托维林、枸橼酸替培啶、地布酸钠、氢溴酸右美沙芬、右美沙芬苯酚邻苯二甲酸盐、阿斯威林、chloropelastine phendizoate、磷酸可待因、磷酸双氢可待因、盐酸那可丁、那可丁等。镇咳剂的用量相对于布洛芬用量通常为1-25％重量，优选3-20％重量，或者更优选5-15％重量。
优选的祛痰药包括例如愈创木酚磺酸钾、愈创甘油醚等。祛痰药的用量相对于布洛芬用量通常为20-100％重量，优选30-80％重量，或者更优选40-60％重量。
优选的交感神经兴奋剂包括例如dl-甲麻黄碱盐酸盐、dl-甲麻黄碱糖精盐、盐酸苯丙醇胺等。交感神经兴奋剂的用量相对于布洛芬用量通常为5-25％重量，优选7.5-20％重量，或者更优选10-15％重量。
优选的回苏药包括例如无水咖啡因、咖啡因、咖啡因苯甲酸钠等。回苏药的用量通常为3-75％重量，优选5-50％重量，或者更优选7-25％重量。
优选的催眠镇静剂包括例如溴异戊酰脲等。催眠镇静剂的用量相对于布洛芬用量通常为5-1,500％重量，优选10-500％重量，或者更优选15-250％重量。
优选的消炎药包括例如氨甲环酸、甘草酸及其类似物。消炎药的用量相对于布洛芬用量通常为1-1,500％重量，优选3-500％重量，或者更优选5-250％重量。
在被认可的标准配方的情况下，布洛芬以外的药物可以在所述最大日剂量和最大单次剂量的范围内选择用量，或者依据非标准配方情况下所用的给药方式和剂量进行选择。
本发明的填充液组合物还可以包含常用混合量的增溶剂、增稠剂、pH调节剂、着色剂等经口液体制剂中所混合的成分。
下面例举出优选用于混合的那些化合物，但本发明并不局限于此。
增溶剂可包括例如丙二醇、甘油等。增溶剂的用量通常占填充液组合物总重量的1-20％重量，优选2-15％重量，或者更优选4-12％重量。
增稠剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素等。增稠剂的用量通常占填充液组合物总重量的30％重量或以下，优选20％重量或以下，或者更优选10％重量或以下。
pH调节剂包括柠檬酸、磷酸及其食用盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等。pH调节剂的用量通常占填充液组合物总重量的10％重量或以下，优选7.5％重量或以下，或者更优选5％重量或以下。希望将本发明填充液组合物的pH值调节为2-7，优选2-6，或者更优选2-5。
着色剂包括实用色素、甘汞等。着色剂的用量通常占填充液组合物总重量的1％重量或以下，优选0.5％重量或以下，或者更优选0.1％重量或以下。
本发明的填充液组合物可通过常规方法制得。例如，可通过在包含热水、聚乙二醇和增溶剂的混合溶液中加入上述成分并加热搅拌而制得。可将本发明的填充液组合物填充入软胶囊或硬胶囊中。因为提供了把足够少量的溶液(每个胶囊通常等于或小于1ml，优选等于或小于0.7ml)封入胶囊而便于服用的方法，所以有实用性。将填充液填组合物充入胶囊以后，在室温或阴凉处填充液组合物不会结晶析出。
实施例
以下通过实施例进一步详细描述本发明。
实施例1
将274g聚乙二醇400和50g纯净水的混合物加热至大约60℃。向该混合物中加入75g布洛芬和1g l-薄荷醇，随后搅拌使其溶解，得到无色透明的溶液。将这种透明溶液用常规方法装入胶囊内，每个胶囊内填充入400mg，制得1000个硬胶囊。
实施例2-6和比较例1-3
用与实施例1同样的方法，使用表1和表2中所示成分，生产实施例2-6和比较例1-3的胶囊。
实施例7
将2214g聚乙二醇400和40g纯净水的混合物加热至大约60℃。向该混合物中加入75g布洛芬、0.6g马来酸d-氯苯胺、10g盐酸dl-甲麻黄碱、4g磷酸二氢可待因、42g愈创甘油醚和7g l-薄荷醇，随后搅拌使其溶解，得到无色透明的溶液。将这种透明溶液用常规方法装入胶囊内，每个胶囊内填充入400mg，制得1000个硬胶囊。
实施例8
将245g聚乙二醇400和45g纯净水的混合物加热至大约60℃。向该混合物中加入75g布洛芬、7g无水咖啡因、10g盐酸dl-甲麻黄碱、4g氢溴酸右美沙芬、42g愈创甘油醚、7g l-薄荷醇和15g柠檬酸，随后搅拌使其溶解，得到无色透明溶液。将这种透明溶液用常规方法装入胶囊内，每个胶囊内填充入450mg，制得1000个硬胶囊。
实施例9
将228.5g聚乙二醇400和40g纯净水的混合物加热至大约60℃。向该混合物中加入75g布洛芬、12.5g盐酸苯海拉明、10g盐酸dl-甲麻黄碱、4g磷酸双氢可待因、8g盐酸那可丁、7g l-薄荷醇和15g聚乙烯吡咯烷酮，随后搅拌使其溶解，得到无色透明溶液。将这种透明溶液用常规方法装入胶囊内，每个胶囊内填充入400mg，制得1000个硬交囊。
实施例1-9和比较例1-3的胶囊的评价
对实施例1-9和比较例1-3的胶囊剂进行外观评价并评价填充液对胶囊的影响。外观评价通过目视观察在制造之后立即进行和在-5℃保存2周后进行。无布洛芬结晶析出的结果表示为“○” ，有布洛芬结晶析出的结果表示为“×”。对胶囊影响的评价是在将填充液装入胶囊后，在室温下直立放置1周后目视观察胶囊状态来进行。未观察到对胶嚢的不利影响的结果表示为“○”，观察到显著影响(胶囊破裂或胶囊软化)的结果表示为“×”。
<评价结果>
所得结果列于下表1-3中。
                        表1
比较例1 实施例1 实施例2 实施例3
布洛芬     75     75     75     75
l-薄荷醇     -     1     3     7
纯净水     50     50     50     50
聚乙二醇400     275     274     272     268
总量     400     400     400     400
评价   制造之后立即     ○     ○     ○     ○
  -5℃，2周     ×     ○     ○     ○
  对胶囊的影响     ○     ○     ○     ○
                                    表2
  比较例2   实施例4   实施例5   实施例6   比较例3
布洛芬     75     75     75     75     75
l-薄荷醇     7     7     7     7     7
纯净水     -     10     30     60     80
聚乙二醇400     318     308     288     258     238
总量     400     400     400     400     400
评价 制造之后立即     ○     ○     ○     ○     ○
对胶囊的影响     ×     ○     ○     ○     ×
                                  表3
    组分     实施例7混合量(mg)     实施例8混合量(mg)     实施例9混合量(mg)
布洛芬     75     75     75
马来酸d-氯苯胺     0.6     -     -
盐酸dl-甲麻黄碱     10     10     10
磷酸双氢可待因     4     -     4
愈创甘油醚     42     42     -
无水咖啡因     -     7     -
氢溴酸右美沙芬     -     4     -
盐酸苯海拉明     -     -     12.5
盐酸那可丁     -     -     8
l-薄荷醇     7     7     7
聚乙烯吡咯烷酮     -     -     15
柠檬酸     -     15     -
纯净水     40     45     40
聚乙二醇400     221.4     245     228.5
总量     400     450     400
评价 制造之后立即     ○     ○     ○
-5℃，2周     ○     ○     ○
对胶囊的影响     ○     ○     ○
比较实施例1-3和比较例1，可知通过向将布洛芬溶于水和聚乙二醇中而得到的填充液组合物中加入1-薄荷醇并将其装入胶囊中，可以抑制布洛芬的结晶析出。
比较实施例4-6和比较例2-3，可知如果不向溶解有布洛芬的填充液组合物中加入水，则可确认有胶囊破裂发生；另一方面，如果水量超过填充液组合物的20％重量，则可确认发生了胶囊的软化。
如实施例7-9所示，即使向溶解有布洛芬的填充液组合物中加入解热镇痛药、抗组胺药、镇咳药、祛痰药、交感神经兴奋剂、回苏药、催眠镇静剂、消炎药等药物，也不会发生布洛芬的结晶析出。
另外，除不含水的比较例2和水量超过填充液组合物的20％重量的比较例3的胶囊外，未曾发现填充液组合物对胶囊有什么特别影响。
此外，用软胶囊代替硬胶囊制造上述各实施例的胶囊时，得到同样的结果。
实施例10
用1，8-萜二烯代替l-薄荷醇，通过与实施例1相同的方法制造1000个硬胶囊。
实施例11
用冰片代替l-薄荷醇，通过与实施例1相同的方法制造1000个硬胶囊。
实施例12
用dl-樟脑代替l-薄荷醇，通过与实施例1相同的方法制造1000个硬胶囊。
实施例13
用薄荷油代替l-薄荷醇，通过与实施例1相同的方法制造1000个硬胶囊。
<对实施例10-13的胶囊的评价>
将实施例10-13的胶囊在-5℃保存2周后，评价其外观。结果如表4所示。
                              表4
实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
布洛芬     75     75     75     75
1，8-萜二烯     7     -     -     -
冰片     -     7     -     -
dl-樟脑     -     -     10     -
薄荷油     -     -     -     7
纯净水     50     50     50     50
聚乙二醇400     268     268     265     268
总量     400     400     400     400
-5℃，2周     ○     ○     ○     ○
由上述结果可知，与l-薄荷醇一样，萜烯或含有萜烯的精油都可以抑制布洛芬的结晶析出。
产业上的可利用性
通过本发明，可提供即使混合了水也不会发生布洛芬结晶析出的溶解有布洛芬的填充液组合物和胶囊制剂。本发明的胶囊制剂既可以防止服用时布洛芬的苦味，又具有速效性，具有良好的效果。

Claims (5)

1.一种胶囊用填充液组合物，该组合物包含布洛芬、聚乙二醇、水和萜烯，其中该布洛芬、萜烯和水的含量分别占所述填充液组合物总重量的5-50％重量、0.1-15％重量和0.01-20％重量，并且所述水与聚乙二醇的重量比为0.01-20∶99.99-80。
2.权利要求1的填充液组合物，其中萜烯选自薄荷醇、1，8-萜二烯、冰片、dl-樟脑和薄荷油。
3.权利要求2的填充液组合物，其中萜烯为薄荷醇或薄荷油。
4.权利要求1的填充液组合物，该组合物还包含一种或多种选自下列的药物：解热镇痛药、抗组胺药、镇咳药、祛痰药、交感神经兴奋剂、回苏药、催眠镇静剂和消炎药。
5.一种布洛芬胶囊制剂，该制剂包括胶囊和填充在该胶囊中的权利要求1-4中任一项的填充液组合物。
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