WO2002015900A1 - Solutions d'ibuprofene destinees a etre mises en gelules et preparations en gelules - Google Patents

Description

明細: イブプロフェン力プセル充填液及びカプセル製剤 技術分野 本発明は、水を配合してもイ プロフェンの結晶析出が生じないイブプロフヱ ンを溶解させたカプセル充填液及び力プセル製剤に関する。 景技術 イブプロフヱン （Ibuprofen) は、 フヱニルプロピオン酸系の解熱消炎鎮痛剤 であり、 医療用医薬品として慢性関節リウマチ、 関節痛及び神経痛に対して用い られているほか、 一般用医薬品では解熱鎮痛薬やかぜ薬として用いられている。 イブプロフヱン製剤として、 糖衣錠、 フィルム錠、 顆粒、 硬カプセル （顆粒充填） が存在するが、 服用時のイブプロフェンの苦味防止と速効性の両立が困難である。 このような服用時のイブプロフヱンの苦味防止と速効性の両立した製剤として、 ィブプロフヱンを溶解した溶液をカプセルに充填する製剤が考えられる。 このよ うなカプセル製剤としてイブプロフェン単身の製剤が上巿されているが、 界面活 性剤が使用されている。

イブプロフェンの溶解に関するものとしては、 特開平 8— 3 3 3 2 4 6号、 特 開平 8— 3 3 3 2 6 5号、 特開平 6— 9 3 8 1号、 特開平 5— 3 1 0 5 6 6号、 特開平 9一 1 5 7 1 6 2号及び特公平 7— 1 1 6 0 2 1号に記載された技術等が 知られている。 特開平 8 - 3 3 3 2 4 6号及び特開平 8— 3 3 3 2 6 5号には、 苦味マスキングのため、 ィブプロフェンにメントール及び水を配合したィブプロ フェン懸濁液剤、 及びィブブロフェンにケィヒェギスあるいはショゥキヨウエキ ス及び水を配合したイブプロフェン懸濁液剤が開示されているが、 カプセル充填 液として使用すると水の含量が 6 0 %以上のためカプセルの軟化が起こる。 また、 特開平 8— 3 3 3 2 4 6号及び特開平 6— 9 3 8 1号に開示されているイブプロ フェン製剤ではイブプロフェンは溶解しておらず、 懸濁液である。 特開平 6— 9 3 8 1号、 特開平 5— 3 1 0 5 6 6号及び特開平 9一 1 5 7 1 6 2号に記載のィ ブプロフヱン製剤は界面活性剤を必須とし、 カプセル皮膜との相互作用でカプセ ルの軟化が懸念される。 特公平 7— 1 1 6 0 2 1号に記載のィブプロフヱン製剤 では、 イブプロフェンの安定性に問題がある。

以上の点から、 水を配合してもイブプロフヱンの結晶析出が生じないィブプロ フェンを溶解させたカプセル充填」液は、 未だ満足のいくものは得られていなかつ た。 発明の開示 服用時のィブプロフェンの苦味防止と速効性が両立した製剤として、 ィブプロ フヱンを溶解した溶液をカプセルに充填する製剤が望まれていた。 カプセル製剤 はゼラチン製カプセルが用いられており、 力プセルの充填液の全量に対して水が 20重量％未満の配合でなければカプセルの軟化が認められる。 一方、 硬カプセル 剤では、 力プセルの充填液に水が配合されていないとカプセルの割れが経時的に 認められたり、 軟カプセル剤では、 成分によってはカプセルが硬化することがあ るため、 水の配合が必要である。 しかし、 イブプロフヱンを溶解させた充填液に 水を配合させるとイブプロフヱンの結晶析出が生じる。 このため、 水を配合して もイブプロフェンの結晶析出が生じないィブプロフェンを溶解させたカプセル充 填液を調製する事は困難であった。

本発明は、 上記観点からなされたものであり、 服用時のイブプロフェンの苦味 防止と速効性の両立を図るために、 水を配合してもイブプロフェンの結晶析出が 生じないイブプロフヱンを溶解させた力プセル充填液及び力プセル製剤を提供す ることを課題とする。

本発明者らは、 以上の点を考慮して鋭意検討した結果、 水を配合してもイブプ 口フエンの結晶析出が生じないィブプロフヱンを溶解させたカプセル充填液の配 合処方を見出した。 即ち、 イブプロフヱン、 ポリエチレングリコール及び水の溶 液にテルペン類を配合することにより、 水を配合してもイブプロフヱンの結晶析 出が生じないカプセル充填液が得られることを見出し、 本発明を完成した。 すなわち本発明は、 以下のとおりである。

( 1 ) イブプロフェン、 ポリエチレングリコール、 水及びテルペン類を含有する カプセル充填液。

( 2) テルペン類の含有量が、 カプセル充填液の全量に対して 0. 1〜 1 5重量 %である （ 1 ) のカプセル充填液。

( 3) テルペン類がメントール、 リモネン、 ボルネオール、 d l—カンファ、 及 びハツ力油から選ばれる （ 1 ) 又は （2) のカプセル充填液。

(4) テルペン類がメントール又はハヅカ油である （3) のカプセル充填液。

(5) さらに、 解熱鎮痛剤、 抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、 去痰剤、 交感神経興奮剤、 中枢興奮剤、 催眠鎮静剤、 抗炎症剤から選ばれる 1種または 2種以上の薬剤を含 有する （ 1 ) 〜 （4) のいずれかのカプセル充填液。

( 6) ( 1 ) 〜 （ 5) のいずれかのカプセル充填液がカプセルに充填されたイブ プロフヱンカプセル製剤。 以下、 本発明を詳細に説明する。

本発明のカプセル充填液は、 イブプロフェン、 ポリエチレングリコール、 水及 びテルペン類を配合したものである。

通常、 イブプロフェンの 1日投与量は、 200〜 600m g、 好ましくは 3 0 0〜 6 0 0 mg、 特に好ましくは 40 0〜6 00mgである。 カプセル充填液に 配合するイブプロフェンの量は、 カプセル当たりの充填液の量 （ 1カプセルあた り通常 l mL以下、 好ましくは 0. 7mL以下） 、 1日投与数 （例えば 3〜 6カブ セル/日） に応じて、 投与量が上記範囲となるように上記適宜調整すればよい。 具体的には、 イブプロフェンの配合量は、 カプセル充填液全量に対し、 通常 5〜 50重量％、 好ましくは 10〜 25重量％、 特に好ましくは 1 5〜20重量％で める。

本発明に用いるポリエチレングリコールの平均分子量は、 通常 100〜800、 好ましくは 1 50〜 700、 特に好ましくは 2 00〜 600である。

水の配合量は、 充填液全量に対し、 通常 0. 0 1重量％以上、 20重量％未満、 好ましくは 0. 1重量％以上、 20重量％未満、 特に好ましくは 1重量％以上、 1 8重量％以下である。

水とポリエチレングリコールの重量比は、 通常 0. 0 1〜2 0 : 9 9. 9 9〜 80、 好ましくは 0. 1〜2 0 : 99. 9〜80、 特に好ましくは 1〜 20 ： 9

9〜 8 0である。

本発明においてテルペン類とは、 テルペン類及びテルペン類を含有する精油を 含むものであり、 具体的には、 リモネン、 ビネン、 カンフェン、 サイメン、 シネ オール、 シトロネロ一ル、 ゲラニオール、 ネロール、 リナロール、 メントール、 テルビオール、 ロジノール、 ボルネオール、 イソボルネオール、 メントン、 カン フル、 オイゲノール、 シンゼイラノール等のテルペン類、 トウヒ油、 オレンジ油、 ハヅカ油、 樟脳白油、 ユーカリ油、 テレビン油、 レモン油、 ショウキヨゥ油、 チ ヨウジ油、 ケィヒ油、 ラベンダ一油、 ウイキヨゥ油、 力ミヅレ油、 シソ油、 スぺ ァミント油等のテルペン類を含有する精油を例示することができる。 テルペン類 は、 一種でもよく、 二種以上の混合物として使用してもよい。 テルペン類の配合 量は、 充填液の全量に対して、 通常 0. 1〜 1 5重量％、 好ましくは 0. 1 5〜 1 0重量％、 より好ましくは 0. 1 5〜5重量％、 特に好ましくは 0. 2〜2重 量％である。

更に、 本発明においてメントールとは、 1 -メントールもしくは d l -メント ールのことを指す。

本発明のカプセル充填液は、 イブプロフェンとともに、 他の薬剤を併用しても よい。 イブプロフヱン以外の薬剤としては、 解熱鎮痛剤、 抗ヒスタミン剤、 鎮咳 剤、 去痰剤、 交感神経興奮剤、 中枢興奮剤、 催眠鎮静剤、 抗炎症剤等があげられ る。 これらの、 薬効成分はイブプロフェンに対して、 単独で使用することもでき るし、 2種以上の混合物としての使用もできる。

以下に、 これらの薬効成分として好ましいものをいくつか例示するが、 必ずし も、 この例示によって限定されるものではない。

好ましい解熱鎮痛剤としては、 例えば、 アスピリン、 アスピリンアルミニウム、 ァセトァミノフェン、 ェテンザミ ド、 サザピリン、 サリチルアミ ド、 ラクチルフ エネチジン、 サリチル酸ナトリゥム等の各種の解熱鎮痛剤を例示することができ る。 解熱鎮痛剤は、 イブプロフェンの量に対して、 通常 5 0〜 1 50 0重量％、 好ましくは 75〜 5 0 0重量％、 特に好ましくは 1 0 0〜 2 5 0重量％である。 好ましい抗ヒスタミン剤としては、 例えば、 塩酸イソチベンジル、 塩酸ジフエ 二ルビラリン、 塩酸ジフェンヒドラミン、 塩酸ジフエテロール、 塩酸トリプロリ ジン、 塩酸トリべレナミン、 塩酸トンジルァミン、 塩酸フエネ夕ジン、 塩酸メ ト ジラジン、 塩酸プロメタジン、 サリチル酸ジフェンヒドラミン、 ジフエニルジス ルホン酸カルビノキサミン、 酒石酸ァリメマジン、 タンニン酸ジフェンヒドラミ ン、 テオクル酸ジフエ二ルビラリン、 ナパジシル酸メブヒドロリン、 プロメ夕ジ ンメチレン二サリチル酸塩、 マ イン酸カルビノキサミン、 dl-マレイン酸クロ ルフエ二ラミン、 d-マレイン酸クロルフエ二ラミン、 リン酸ジフエテロール等の 各種の抗ヒスタミン剤を例示することができる。 抗ヒス夕 ,ミン剤は、 イブプロフ ェンの量に対して、 通常 0 . 3〜 1 5 0 0重量％、 好ましくは 0 . 4〜 5 0 0重 量％、 特に好ましくは 0 . 5〜 2 5 0重量％である。

好ましい鎮咳剤としては、 例えば、 塩酸ァロクラミ ド、 塩酸クロペラスチン、 クェン酸カルべ夕ペンタン、 クェン酸チぺピジン、 ジブナ一トナトリウム、 臭化 水素酸デキストロメ トルファン、 デキス トロメ トルファン · フエノールフタリン 塩、 ヒベンズ酸チぺピジン、 フェンジゾ酸クロペラスチン、 リン酸コディン、 リ ン酸ジヒドロコディン、 塩酸ノス力ピン、 ノス力ピン等を例示することができる。 鎮咳剤は、 イブプロフェンの量に対して、 通常 1〜 2 5重量％、 好ましくは 3〜 2 0重量％、 特に好ましくは 5〜 1 5重量％である。

好ましい去痰剤としては、 例えば、 グァヤコ一ルスルホン酸カリウムや、 グァ イフェネシン等を例示することができる。 去痰剤は、 イブプロフェンの量に対し て、 通常 2 0〜 1 0 0重量％、 好ましくは 3 0〜 8 0重量％、 特に好ましくは 4 0〜 6 0重量％である。

好ましい交感神経興奮剤としては、 例えば、 dl-塩酸メチルエフェ ドリ ンや、 (Π-メチルェフエ ドリンサヅ力リン塩、 塩酸フエニルプロパノールァミン等を例 示することができる。 交感神経興奮剤は、 イブプロフェンの量に対して、 通常 5 〜 2 5重量％、 好ましくは 7 . 5〜 2 0重量％、 特に好ましくは 1 0〜 1 5重量 %である。

好ましい中枢興奮剤としては、 例えば、 無水カフヱインや、 カフヱイン、 安息 香酸ナトリウムカフヱイン等を例示することができる。 中枢興奮剤は、 イブプロ フェンの量に対して、 通常 3〜 7 5重量％、 好ましくは 5〜 5 0重量％、 特に好 ましくは？〜 2 5重量％である。

好ましい催眠鎮静剤としては、 ブロムヮレリル尿素等を例示することができる。 催眠鎮静剤は、 ィブプロフヱンの量に対して、 通常 5〜 1 5 0 0重量％、 好まし くは 1 0〜 5 0 0重量％、 特に好ましくは 1 5〜 2 5 0重量％である。

好ましい抗炎症剤としては、 トラネキサム酸、 グリチルリチン酸およびその類 縁物質等を例示することができる。 抗炎症剤は、 イブプロフヱンの量に対して、 通常 1〜 1 5 0 0重量％、 好ましくは 3〜 5 0 0重量％、 特に好ましくは 5〜 2 5 0重量％である。

イブプロフヱン以外の薬剤は、 承認基準の場合は示される 1日最大分量及び 1 回最大分量の範囲内又は基準外処方で、 用法及び用量に応じて選択できる。

本発明のカプセル充填液には、 さらに可溶化剤、 粘稠剤、 pH調節剤、 着色剤等 の経口液剤に配合されている成分を、 一般に配合される量で配合してもよい。 以下に、 例として配合するのに好ましい化合物をあげるが、 必ずしもこれらに 限定されるものではない。

可溶化剤としては、 プロピレングリコール、 グリセリン等を例示することがで きる。 可溶化剤は、 充填液の全量に対して、 通常 1〜 2 0重量％、 好ましくは 2 〜 1 5重量％、 特に好ましくは 4〜 1 2重量％である。

粘稠剤としては、 ポリビニルピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一 ス等を例示することができる。 粘稠剤は、 充填液の全量に対して、 通常 3 0重量 %以下、 好ましくは 2 0重量％以下、 特に好ましくは 1 0重量％以下である。 pH調節剤としては、 クェン酸、 リン酸およびそれらの可食性塩、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリウム等があげられる。 pH調節剤は、 充填 液の全量に対して、 通常 1 0重量％以下、 好ましくは 7 . 5重量％以下、 特に好 ましくは 5重量％以下である。 本発明のカプセル充填液の pHは、 2〜 7、 好まし くは 2〜 6、 特に好ましくは 2〜 5に調整されることが望ましい。

着色剤としては、 食用性色素、 カラメル等を例示することができる。 着色剤は、 充填液の全量に対して、 通常 1重量％以下、 好ましくは 0 . 5重量％以下、 特に 好ましくは 0 . 1重量％以下である。

本発明のカプセル充填液は、 一般的な製造方法で得ることが出来るが、 例えば、 加温した水、 ポリエチレングリコール、 可溶化剤の混合溶液に上記の各成分を混 合し、 加温攪拌することによって製造することができる。 本発明のカプセル充填 液は、 軟カプセル又は硬カプセルに充填可能であり、 たやすく飲み込むことがで きる程に少ない溶液量 （ 1カプセルあたり通常 1 mL以下、 好ましくは 0 . 7 mL 以下） で医薬品をカプセルに封入する手段を与えるので有用である。 カプセル充 填液をカプセルに充填した後は、 室温または冷所においても結晶析出を生じない。 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。 実施例 1

ポリエチレングリコール 4 0 0を 2 7 4 gと精製水 5 0 gを混合後、 約 6 0 °C に加温し、 これにィブプロフェン 7 5 gと 1—メントール 1 gを加え、 撹拌溶解 して無色透明の溶液を得た。 上記の透明溶液を常法により、 1カプセルあたり 4 0 O m gずつ充填し、 硬カプセル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 2〜 6及び比較例 1〜 3

実施例 1 と同様の方法にて、 表 1及び表 2に示す成分を用いて、 実施例 2〜6 及び比較例 1〜 3のカプセル剤を製造した。 室施例 7

ポリエチレングリコール 4 0 0を 2 2 1 . 4 gと精製水 4 0 gを混合後、 約 6 0 °Cに加温し、 これにイブプロフェン 7 5 g、 d—マレイン酸クロルフエニラミ ン 0 . 6 g、 cl 1 —塩酸メチルエフェドリン 1 0 ；、 リン酸ジヒドロコディン 4 g、 グアイフヱネシン 4 2 g及び 1—メントール 7 gを加え、 撹拌溶解して無色 透明の溶液を得た。 上記の透明溶液を常法により、 1カプセルあたり 4 0 0 m g ずつ充填し、 硬カブセル剤 1 0 0 0個を製造した。 卖施例 8

ポリエチレングリコール 4 0 0を 2 4 5 gと精製水 4 5 gを混合後、 約 6 0 °C に加温し、 これにイブプロフヱン 7 5 g、 無水カフヱイン 7 g、 d l—塩酸メチ ルエフエ ドリン 1 0 g、 臭化水素酸デキス トロメ トロファン 4 g、 グァイフェネ シン 4 2 g、 1—メントール 7 g及びクェン酸 1 5 gを加え、 撹拌溶解して無色 透明の溶液を得た。 上記の透明溶液を常法により、 1カプセルあたり 4 5 0 m g ずつ充填し、 硬カプセル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 9

ポリエチレングリコール 4 0 0を 2 2 8 . 5 gと精製水 4 0 gを混合後、 約 6 0 °Cに加温し、 これにィブプロフェン 7 5 g、 塩酸ジフェンヒ ドラミン 1 2 . 5 g、 d 1—塩酸メチルェフエ ドリ ン 1 0 g、 リン酸ジヒ ドロコディン 4 g、 塩酸 ノス力ピン 8 g、 1—メン トール 7 g及びポリ ビニルピロリ ドン 1 5 gを加え、 撹拌溶解して無色透明の溶液を得た。 上記の透明溶液を常法により、 1カプセル あたり 4 0 O mgずつ充填し、 硬カプセル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 1〜 9及び比較例 1〜 3の力プセル剤の評価

実施例 1〜 9及び比較例 1〜 3のカプセル剤について、 外観及び充填液がカブ セルに対して及ぼす影響の評価を行った。 外観の評価は、 製造直後及び— 5 °Cで 2週間保存した後の外観を目視で観察することにより行った。 イブプロフヱンの 結晶析出が生じなかった結果を〇で、 ィブプロフェンの結晶析出が生じた結果を Xで示した。 カプセルに対する影響の評価は、 カプセルに充填液を充填した後、 室温で 1週間、 直立放置後のカプセルの様子を目視で観察することにより行った。 なお、 カプセルに対して影響が認められなかった結果を〇で、 カプセルに対して 特に影響が認められた結果 （カプセル割れ、 又はカプセルの軟化） を Xで示した。

<評価結果 >

結果を表 1〜3に示す。 表 1

表 2

比較例 2 実施例 4 実施例 5 実施例 6 比較例 3 イブプロフェン 75 75 75 75 75

1ーメン トール 7 7 7 7 7 精製水 10 30 60 80 ホ。リ Iチレンク、、リコ-) 00 318 308 288 258 238 全量 400 400 400 400 400 製造直後 〇 〇 〇 〇 〇 価 力プセル

X 〇 〇 〇 X に対する影響 表 3

実施例 1〜 3及び比較例 1を比較すると、 ィブプロフェンを水及びポリェチレ ングリコールに溶解させたカプセル充填液に 1ーメン トールを配合しカプセルに 充填することにより、 イブプロフェンの結晶析出を抑えることができることがわ かる。

また、 実施例 4〜 6及び比較例 2〜 3を比較すると、 イブプロフェンを溶解さ せたカプセル充填液に水が配合されていないとカプセル割れが認められ、 一方、 水の量がカプセル充填液の 2 0重量％を越えるとカプセルの軟化が認められるこ とがわかる。

実施例 7〜 9に示されるように、' ィブプロフェンを溶解させたカプセル充填液 に解熱鎮痛剤、 抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、 去痰剤、 交感神経興奮剤、 中枢興奮剤、 催眠鎮静剤、 抗炎症剤等の薬剤を配合しても、 イブプロフェンの結晶析出は認め られなかった。

尚、 水を含まない比較例 2、 及び水の量がカプセル充填液の 2 0重量％を越え る比較例 3のカプセル以外は、 充填液のカプセルに対する影響は、 特に認められ なかった。

また、 上記各実施例のカプセルを、 硬カプセルの代わりに軟カプセルを用いて 製造した場合も、 同様の結果であった。 実施例 1 0

1ーメントールの代わりにリモネンを用いて実施例 1と同様の方法で硬カプセ ル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 1 1

1ーメントールの代わりにボルネオールを用いて実施例 1と同様の方法で硬力 プセル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 1 2

' 1ーメントールの代わりに d 1—カンファを用いて実施例 1と同様の方法で硬 力プセル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 1 3

1ーメントールの代わりにハヅカ油を用いて実施例 1と同様の方法で硬カプセ ル剤 1 0 0 0個を製造した。 実施例 1 0〜 1 3のカプセル剤の評価

実施例 1 0〜 1 3のカプセル剤について、 一 5 °Cで 2週間保存した後の外観を 評価した。 結果を表 4に示す。 表 4

これらの結果から、 1一メントールと同様に、 テルペン類又はテルペン類を含 む精油でも、 ィブプロフェンの結晶析出を抑えることができることがわかる。 産業上の利用可能性 本発明により、 水を配合してもイブプロフヱンの結晶析出が生じないィブプロ フェンを溶解させた力プセル充填液及びカプセル製剤が提供される。 本発明の力 プセル剤は、 服用時のィブプロフヱンの苦味防止と速効性を両立させることがで きるという効果を有する。

Claims

請求の範囲

1 . イブプロフェン、 ポリエチレングリコール、 水及びテルペン類を含有する カプセル充填液。

2 . テルペン類の含有量が、 カプセル充填液の全量に対して 0 . 1〜 1 5重量 %である請求項 1記載のカプセル充填液。

3 . テルペン類がメントール、 リモネン、 ボルネオ一ル、 d l—カンファ、 及 びハッカ油から選ばれる請求項 1又は 2に記載のカプセル充填液。

4 . テルペン類がメントール又はハツ力油である請求項 3に記載のカプセル充 填液。

5 . さらに、 解熱鎮痛剤、 抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、 去痰剤、 交感神経興奮剤、 中枢興奮剤、 催眠鎮静剤、 抗炎症剤から違ばれる 1種または 2種以上の薬剤を含 有する請'求項 1〜4のいずれか一項に記載のカプセル充填液。

6 . 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載のカプセル充填液がカプセルに充填さ れたイブプロフェン力プセル製剤。