CN1183903C - 低易碎性的口服溶散片及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种快速崩解片剂，此片剂与在口腔中与唾液接触少于30秒即崩解的片剂相似，形成一种易于吞咽的悬浮液，并且此片剂基于一种形式为包覆的微晶或微颗粒的活性物质和许多赋形剂的一种混合物，这些赋形剂至少包括一种崩解剂、一种可溶性试剂和一种润滑剂。本发明片剂的特征在于此润滑剂为粉末的形式，至少大部分分布在此片剂的表面，而且根据《法国药典》(第10版，V.5.1-“片剂的易碎性”1993年1月出版)中说明的方法进行测定，其易碎性小于1%，并优选小于0.5%，因此此片剂可用标准的方法进行包装，这种片剂具有所需要的足够的硬度，通过推压片剂而穿破包装的封层而使它容易从所包装的泡罩中取出，基本上降低了片剂在取出过程中破碎的危险性。本发明也涉及生产这种片剂的方法。
Description
本发明涉及一种口服溶散片，即一种快速崩解片剂，此片剂是与在口腔中与唾液接触时产生崩解的片剂相似的快速崩解片剂，优选此片剂在小于40秒的时间内崩解，或甚至在小于30秒的时间内崩解。本发明也涉及生产这种片剂的方法。
先前已知的快速崩解片剂常常具有较高的易碎性，例如申请人公司在FR 9709233、FR 98 14034、FR 92 08642和FR 91 09245中描述的那些片剂，而且它们在运输和包装中需要特殊的预防措施，这限制了对所用包装的选择。
本发明的目的主要是提供所述的这种片剂，它们具有良好的口感和一种易碎性(按照1993年1月出版的《法国药典》第10版，V.5.1-“片剂的易碎性”中说明的方法测定)，即硬度和耐磨性，这不但使它们可通过常规的方法进行包装和运输，而且确保它们易于被患者使用。
本申请人已经惊奇和意外地发现在一种快速崩解片剂中将所有这些特性结合起来是可能的，其中的某些特性可能好象是与其它的特性不相容，这种片剂与那些在口腔中一接触唾液就在小于30秒的时间内崩解的片剂相似，此片剂崩解后形成一种易于吞咽的悬浮液。这些片剂基于一种形式为包覆的微晶或微颗粒的活性物质和许多赋形剂的一种混合物，这些赋形剂至少包括一种崩解剂、一种可溶性试剂和一种润滑剂，而且在压缩之前，至少大部分的润滑剂不再存在于这些赋形剂的混合物中，但是它们与将形成随后的片剂的块状物质的外表面接触。
这种类型的片剂可用标准的操作方法进行包装，也就是说应用常规的工业机械进行包装。这种片剂足够硬，通过按压片剂而撕开、穿透或破裂泡罩包装的封层而使它容易从所包装的泡罩中取出，基本上降低了片剂破碎的危险性。
因此本发明片剂的特征在于大量的润滑剂分布在此片剂的表面，此润滑剂是片剂组合物中所用的润滑剂，并且是粉末的形式；通过这样其易碎性小于1％，并优选小于0.5％，这是按照《法国药典》中说明的方法测定的(第10版，V.5.1-“片剂的易碎性”1993年1月出版)。
这种润滑剂选自熔点至少是35℃，而且优选高于50℃的药学上可接受的润滑剂的组。
优选的此润滑剂选自特别包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、超微聚氧乙烯二醇(超微Macrogol 6000)、亮氨酸、苯甲酸钠以及它们的混合物的组。
本发明片剂中所用的润滑剂的量为0.2-10‰(润滑剂重量/片剂总重量)，优选为3-6‰。
根据本发明片剂的优选实施方式，全部润滑剂都分布在此片剂的外表面。
必须强调的是，这里润滑剂的用量是此类型已知快速崩解片剂(其中润滑剂分布在赋形剂中)所需润滑剂用量的1/10以下。
这种粉末形式的润滑剂颗粒大小的分布使它喷至一种表面上时，其组成颗粒将粘附于此表面上。
根据一种优选实施方式，其颗粒大小小于30微米，并优选小于10微米。
崩解剂选自特别包括交联羧基甲基纤维素钠，即工业上已知的交联羧甲纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮以及它们的混合物的组。
可溶性试剂优选为具有粘合特性的稀可溶性试剂，诸如：特别是一种多羟基化合物。这种可溶性试剂可优先地按照申请人的专利申请FR 97 09233或FR98 14034中所述的进行选择。
按照本发明片剂的一种优选实施方式，赋形剂混合物包括一种渗透剂、一种溶解剂、增甜剂、香料和着色剂。
所用渗透剂可为一种化合物，它选自这个组，此组特别地包括与水溶性溶剂具有高亲和性的硅石，诸如沉淀硅石，较熟知的是商品名为SYLOID；胶态硅石，较熟知的是商品名为AEROSIL200；麦芽糖糊精，β-环糊精，以及它们的混合物。
增甜剂可选自这个组，此组特别地包括天冬甜素、丁磺氨钾、糖精酸钠、新橙皮苷二氢查耳酮以及它们的混合物。
香料和着色剂是片剂的药物生产中正常应用的那些。
可在所述的这类快速崩解片剂中应用的任意活性物质可用以改进本发明的片剂。
至于活性物质，至少其中一种可选自下组物质，包括经胃肠道用镇静剂、抗酸药、止痛药、消炎药、冠脉舒张药、外周及脑血管舒张药、抗感染药、抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗癌药、抗焦虑药、精神抑制药、中枢神经系统兴奋剂、抗抑郁药、抗组胺物质、止泻药、轻泻药、饮食添加剂、免疫抑制剂、降胆固醇药、激素、酶、解痉药、抗心绞痛药、调节心律的药物、治疗高血压的药物、抗偏头痛药物、影响血液凝固的药物、抗癫痫药物、肌肉松弛剂、治疗糖尿病的药物、治疗甲状腺疾病的药物、利尿药、食欲抑制剂、抗哮喘药、祛痰药、镇咳剂、粘液调节剂、减充血剂、安眠药、抗恶心药、补血药、导致尿酸排除的物质、植物提取物、造影剂。
对于本发明的直径为17mm的片剂来说，其硬度大于20N是有益的，优选大于40N，或者更优选大于80N。总之，这种硬度在各种情况中至少应等于穿破包装片剂的泡罩的封层所需的力。
根据法国药典所述方法测定的本发明片剂的易碎性小于1％，优选小于0.5％。
本发明片剂最大的尺寸可大于5mm，甚或17mm，而且可达25mm。
这种大小的常规片剂，从所包装的泡罩中取出准备用药时易于破碎，尤其是这种泡罩完全是由例如铝的金属原料组成时易于破碎。
由于它们的易碎性低，本发明片剂不易发生破碎，因此它们适宜于包装在全部由铝组成的泡罩中。
实际上，本发明的片剂对破碎的抵抗性如此高，基本上降低了片剂破碎的危险性，并且可使此片剂易于从泡罩中取出，即通过按压本发明的片剂，撕破、穿透或破裂泡罩的封层而取出片剂。
另外，本发明的片剂符合儿童安全标准，因为它被包装在双重保护的泡罩中，也就是说泡罩可被撕破和/或剥开，并且当从包装中而不是从非剥开泡罩取出片剂时，片剂破碎的危险性确实下降。
因此将本发明的片剂包装在完全由铝制成的泡罩中是可能的，泡罩的实际厚度可提供完全的防潮性，因而可获得一种具有良好的贮藏特性的市售产品。
对于本发明片剂的生产，本发明的方法如下。
常规组合物片剂的生产方法是已知的，它需要在一种混合物中包括通常量和有效量的润滑剂--其量通常为片剂重量的0.5至2％，和其它的成分。润滑剂不仅有助于压缩，而且也有助于粉末混合物的流动。这些方法应用诸如专利EP 673 280中所述的装置，它适宜于将润滑剂喷至压缩机的冲模上，以减少或防止压缩机出现发粘的现象。
通过这些方法生产的片剂不具备上面所述的本发明片剂的有益的特性。
后者可通过应用本发明的方法而获得，此方法由以下顺序步骤组成：
-首先选择包覆微晶或微颗粒形式的活性物质，其次选择一组赋形剂，包括崩解剂、可溶性试剂，还有润滑剂；
-除了至少大部分润滑剂，将此活性物质与这些赋形剂混合；
-将形成片剂所必须的量的这种混合物进料至一种压缩装置的槽中，在此设备中混合物将被压缩，并进料至事先应用了需要量润滑剂的壁上；
-压缩此混合物，并推出成型的片剂。
本发明方法的优势在于：为生产片剂而需要应用的压缩力明显地低于已知方法中所用的压缩力，然而所获得的硬度等于甚或大于常规片剂。
按照本发明方法的一种优选实施方式，其压缩力在3kN至50kN之间，优选在4kN至40kN之间，而且更优选在5kN至25kN之间。
甚至用这样的压缩力，可能获得硬度大于20N的大尺寸片剂，优选大于40N，更优选大于80N。
另外必须说明的是在现有技术的片剂中，需更根据片剂中所用的活性物质来调节赋形剂混合物中所用的润滑剂的量。相反地，因为采用非常优越的方法，本发明的方法不需要根据所用活性物质来调节赋形剂混合物的配方。
通过下面所提供的非限制性实施例，可更好地理解本发明，而且这些实施例涉及本发明有益的实施方式。
实施例1
对乙酰氨基酚500mg片剂
表1显示此片剂中每片的含量和组成百分比。
表1
| 组分 | 每片的含量 | 组成百分比 |
| 包覆的对乙酰氨基酚 | 548.70 | 39.17 |
| 用于直接压缩的甘露糖醇 | 514.80 | 36.74 |
| 甘露糖醇结晶粉 | 171.50 | 12.24 |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 120.00 | 8.57 |
| 天冬甜素 | 40.00 | 2.86 |
| 黑茶子香料 | 5.00 | 0.36 |
| 硬脂酸镁 | 0.90 | 0.06 |
| 合计 | 1400.70mg | 100.0％ |
此片剂是根据下面所述的方法生产的。
将对乙酰氨基酚的微晶进料至一种流化床装置，并将EUDRAGIT E 100、EUDRAGIT NE 30 D和胶体硅在乙醇中的分散液喷至此微晶上，以获得包覆有10％聚合物的微晶，这种聚合物的配方见下面表2。
除硬脂酸镁以外，过筛所有的赋形剂，并在一种干燥混合器中将包覆对乙酰氨基酚和赋形剂组成的混合物均化。
下一步是在一种压缩机上进行压缩，此压缩机安装有直径17mm的冲模和冲头；首先将充当润滑剂的硬脂酸镁喷至这些冲模和冲头的壁上(在压缩之前通过抽吸除去未粘附在冲模和冲头上的过多的硬脂酸镁)。
压缩力的范围在16kN至25kN之间，这将产生硬度为80牛顿的片剂。
按照这种方法生产的片剂，其在口中的崩解时间小于30秒。
这个时间与将片剂置于口中而与唾液开始接触，到片剂与唾液接触崩解后所产生的悬浮液咽下的时候之间的时间长度相一致。
片剂的易碎性小于1％，它是按照法国药典(第10版，V.5.1-“片剂的易碎性”1993年1月出版)所述的方法，应用一种片式易碎性检测仪测定的。
分布在片剂表面的硬脂酸镁的量是0.9mg或者千分之0.64。
表2
| 组分 | 每片的含量 | 组成百分比 |
| 包覆的对乙酰氨基酚 | 500.00 | 91.12 |
| 干燥的优拉剂(Eudragit)NE 30 D | 12.10 | 2.21 |
| Eudragit E 100 | 24.30 | 4.43 |
| 胶体硅 | 12.30 | 2.24 |
| 合计 | 548.70mg | 100.0％ |
实施例2：
布洛芬200mg片剂
表3显示此片剂的单位含量。
表3
| 组分 | 每片的含量 | 组成百分比 |
| 包覆的布洛芬颗粒 | 256.20 | 36.60 |
| 甘露糖醇颗粒 | 192.80 | 27.54 |
| 甘露糖醇粉末 | 193.40 | 27.63 |
| 交联羧甲纤维素 | 21.00 | 3.00 |
| 沉淀硅 | 7.00 | 1.00 |
| 天冬甜素 | 25.00 | 3.57 |
| 柠檬香料 | 4.00 | 0.57 |
| 硬脂酸镁 | 0.60 | 0.09 |
| 合计 | 700.00mg | 100.00％ |
应用筛孔为1000微米的筛子将表2中所示的赋形剂过筛。
对各种组分称重，分别置于适宜容积的容器内。
将包覆的布洛芬颗粒(其配方见下表3)、甘露糖醇颗粒、甘露糖醇粉末、交联羧甲纤维素、天冬甜素、沉淀硅、香料一个接一个地放入混合器中。
制备均匀的混合物。
将硬脂酸镁喷至回转式压缩机的冲模和冲头的壁上(通过抽吸除去过多的硬脂酸镁)。
将所制备的混合物进料至覆盖硬脂酸镁的冲头之间的回转式压缩机的冲模中，用7kN级的压缩力压缩此混合物，以获得具有以下特性的片剂：
-平均片剂重量，在665mg至735mg之间；
-破碎强度为20N至50N之间；
-易碎性小于1％；
-在口中的平均崩解时间小于30秒。
这个时间与将片剂置于口中而与唾液开始接触、到片剂与唾液接触崩解后所产生的悬浮液咽下时之间的时间长度相一致。
最终片剂中硬脂酸镁的量为0.6mg，或者千分之0.8。
表4
布洛芬包覆颗粒的配方
| 组分 | 每片的含量 | 组成百分比 |
| 布洛芬 | 200.00 | 78.06 |
| 乙基纤维素 | 35.00 | 13.66 |
| 沉淀硅 | 14.20 | 5.55 |
| HPMC* | 7.00 | 2.73 |
| 合计 | 256.20mg | 100.00％ |
HPMC*：羟基丙基甲基纤维素
实施例3：
阿斯匹林500mg片剂
表5显示此片剂的单位含量。
表5
| 组分 | 每片的含量 | 组成百分比 |
| 包覆的阿斯匹林颗粒 | 564.00 | 40.29 |
| 甘露糖醇颗粒 | 336.00 | 24.00 |
| 甘露糖醇粉末 | 336.00 | 24.00 |
| 聚乙烯聚吡咯烷酮 | 120.00 | 8.57 |
| 沉淀硅 | 14.00 | 1.00 |
| 天冬甜素 | 14.40 | 1.03 |
| 丁磺氨钾 | 9.60 | 0.89 |
| 柠檬香料 | 5.00 | 0.36 |
| 硬脂酸镁 | 0.90 | 0.06 |
| 合计 | 1400.00mg | 100.00％ |
这种片剂是按照与实施例1相同的方法、应用下面表6中所示的配方制备的包覆颗粒、并在压缩机上压缩此片而生产的，此压缩机的冲模和冲头的壁事先均用硬脂酰富马酸钠进行了喷涂包覆。
表6
阿斯匹林包覆颗粒的配方
| 组分 | 每片的含量 | 组成百分比 |
| 阿斯匹林 | 500.00 | 88.85 |
| 乙基纤维素 | 50.00 | 8.87 |
| HPMC* | 10.00 | 1.77 |
| 胶体硅 | 4.00 | 0.71 |
| 合计 | 564.00mg | 100.00％ |
HPMC*：羟基丙基甲基纤维素
根据此方法获得的片剂具有如下特性：
-硬脂酰富马酸钠的量：0.9mg或者千分之0.64；
-破碎强度：30N至60N；
-易碎性：小于1％；
-崩解时间小于30秒。
Claims (18)
1、一种快速崩解的片剂，这种片剂在口腔中接触唾液小于30秒的时间内崩解，形成一种易于吞咽的悬浮液，它包含一种形式为包覆的微晶或微颗粒的活性物质和一种至少包括一种崩解剂、一种可溶性试剂和一种润滑剂的赋形剂混合物，其中润滑剂为粉末形式，润滑剂的量，按照片剂的总重量来计，为每1000份重量片剂中占0.2至10份重量，而且至少大部分的润滑剂分布在此片剂的表面，
按照1993年1月出版的法国药典，第10版，V.5.1“片剂的易碎性”所述的方法测定的易碎性小于1％，
因此所述的片剂按照标准方法进行包装，而且它具有所需要和足够的硬度，通过推压片剂而穿破其封层，使它容易地从所包装的泡罩包装中取出，基本上降低了取药过程中片剂破碎的危险。
2、按照权利要求1的片剂，其中它的最大尺寸大于5mm，而且最高达到25mm。
3、按照权利要求1或权利要求2的片剂，其中润滑剂选自由熔点至少为35℃的药学上可接受的润滑剂组成的组。
4、按照权利要求1的片剂，其中润滑剂选自包括硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸和超微聚氧乙二醇的组。
5、按照权利要求1的片剂，其中润滑剂为硬脂酸镁。
6、按照权利要求1的片剂，其中
润滑剂具有一种颗粒大小分布以便当被喷至一个表面上时其组成颗粒将粘附于表面上，该颗粒大小小于30微米。
7、按照权利要求1的片剂，其中崩解剂选自具体包括交联羧基甲基纤维素钠，工业上已知的交联羧甲纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮以及它们的混合物的组。
8、按照权利要求1的片剂，其中赋形剂混合物包括一种渗透剂、一种溶解剂、增甜剂、香料和着色剂。
9、按照权利要求1的片剂，它将被包装在完全由铝组成的泡罩中，另外它还包括一种塑料壳，此塑料壳在打开前撕掉。
10、根据权利要求1的片剂，其中它的易碎性小于0.5％。
11、根据权利要求1所述的片剂，其中它的最大尺寸大于17mm。
12、根据权利要求2所述的片剂，其中润滑剂由熔点至少为50℃的药学上可接受的润滑剂组成的组。
13、根据权利要求1所述的片剂，其中润滑剂的量，按照片剂的总重量来计，为每1000份重量片剂中占3-6份重量。
14、根据权利要求1所述的片剂，其中润滑剂具有一种颗粒大小分布以便当被喷至一个表面上时其组成颗粒将粘附于表面上，该颗粒大小小于10微米。
15、一种按照权利要求1的片剂的生产方法，其中此方法包括
下面顺序的步骤：
-首先选择包覆微晶颗粒形式的活性物质，其次选择一组赋形剂，包括崩解剂、可溶性试剂，还有润滑剂；
一将此活性物质与除了润滑剂外的这些赋形剂混合；
-将形成片剂所必须的量的这种混合物进料至一种压缩装置的槽中，在此设备中混合物将被压缩，并进料至事先应用了需要量润滑剂的壁上；
一压缩此混合物，并推出成型的片剂。
16、按照权利要求15的方法，其中压缩力在3kN至50kN之间。
17、按照权利要求15的方法，其中压缩力在4kN至40kN之间。
18、按照权利要求15的方法，其中压缩力在5kN至25kN之间。
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