CN117368366A - 一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法 - Google Patents
一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法。本发明采用HPLC双波长对磷酸西格列汀中间体的杂质丙二酸、丙酮含量同时进行分析测定，该方法能稳定地检测样本，保持柱效的稳定性；且供试品中丙二酸、丙酮的分离度、峰形、系统适用性、专属性、检测限、准确度都能满足要求，能够准确地检测磷酸西格列汀中间体中的杂质丙二酸、丙酮的含量，实用性较强。本发明提供的方法可以很好地用于检测分析磷酸西格列汀药物的关键中间体产生的杂质，提供更加有效的质控方法，以保证终产物的质量。
Description
技术领域
本发明属于药物分析检测技术领域。更具体地，涉及一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法。
背景技术
磷酸西格列汀是用于治疗2型糖尿病的降血糖药，属于二肽基肽酶IV(DDP-4)抑制剂类药物，化学名称：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸盐(1：1)一水合物，化学分子式C16H15F6N5O·H3PO4·H2O，分子量523.32。在磷酸西格列汀的制备工艺中，使用生产物料丙二酸环亚异丙酯进行中间体制备的反应过程中会降解产生丙酮，其结构式：产生丙二酸，其结构式：/>丙酮和丙二酸的产生不仅会影响药物质量，还对人体有害。因此在ICH Q3中明确要求对药物中的丙酮和丙二酸残余量进行控制，对丙酮的限度为≤5000pm，丙二酸按一般单杂限度为≤1000ppm。由于在后续制备工艺未使用到丙酮和丙二酸这两种溶剂，因此需要在磷酸西格列汀的中间体制备中进行控制。
磷酸西格列汀中间体03具体是指(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺，其结构式为：是磷酸西他列汀的重要中间体，在其制备合成工艺中也会产生丙酮和丙二酸，因此需要对磷酸西格列汀中间体03中杂质丙酮、丙二酸进行质量控制。目前，有采用高效液相色谱检测方法对磷酸西格列汀药物的的杂质物质进行分离测定，或采用离子色谱法分析磷酸西格列汀中间体XG-SM2中乙二胺，但截至目前为止，还没有对磷酸西格列汀中间体03中杂质丙酮、丙二酸的分析控制方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有对磷酸西格列汀中间体03中杂质丙酮、丙二酸的分析控制方法的不足，提供一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的HPLC分析方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法，采用高效液相色谱对磷酸西格列汀中间03中的杂质丙二酸、丙酮含量进行双波长检测分析。
进一步地，所述磷酸西格列汀中间03为(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺，其结构式为：
具体分析方法包含以下步骤：
制备待测样品溶液、空白溶液和对照品溶液，在以下色谱条件下进样检测：
柱温：10～20℃；
检测波长：200～250nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
进样体积：5～10μL；
流动相A采用pH 2.0±0.05的磷酸水溶液，流动相B采用甲醇，进行梯度洗脱；
运行时间10～20min。
进一步地，所述高效液相色谱的色谱柱为Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8，4.6*150mm，5μm。
优选地，检测丙二酸的波长为：210nm，检测丙酮的波长为：250nm。
进一步地，空白溶液由二氯甲烷(DCM)：甲醇(MEOH)＝1:1(v/v)配制得到；待测样品溶液和对照品溶液采用二氯甲烷(DCM)：甲醇(MEOH)＝1:1(v/v)进行稀释。
优选地，对照品溶液丙二酸浓度为0.02～0.06mg/mL，丙酮浓度为0.1～0.2mg/mL。
更优选地，对照品溶液丙二酸浓度为0.03mg/mL，丙酮浓度为0.15mg/mL。
进一步优选地，所述色谱条件具体为：柱温15℃，流速1.0mL/min，进样体积5μL。
优选，梯度洗脱程序为：
进一步地，丙二酸的检测限为101.4ppm。
进一步地，丙酮的检测限为510ppm。
本发明还提供上述分析方法在磷酸西格列汀中间体制备中控制杂质丙二酸、丙酮含量中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次采用HPLC双波长对磷酸西格列汀中间体的杂质丙二酸、丙酮含量同时进行分析测定，该方法能稳定地检测样本，保持柱效的稳定性，且供试品中丙二酸、丙酮的分离度、峰形、系统适用性、专属性、检测限、准确度都能满足要求，能够准确地检测磷酸西格列汀中间体中的杂质丙二酸、丙酮的含量，实用性较强，可以更好地用于检测分析磷酸西格列汀药物的关键中间体产生的杂质，提供更加有效的质控方法，以保证终产物的质量。
附图说明
图1为空白溶液的HPLC图谱。
图2为对照溶液的HPLC图谱。
图3为供试品加标溶液的HPLC图谱。
图4为检测限的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
仪器：十万分之一电子天平，高效液相色谱(HPLC)；
试剂：磷酸(HPLC)；甲醇(HPLC)；超纯水(电阻率≥18.2MΩ*cm)；
对照品：甲醇(色谱级)、磷酸(色谱级)、超纯水(电阻率≥18.2MΩ)、丙二酸对照品、丙酮(色谱级)；
供试品：西格列汀中间体03：(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺。
实施例1西格列汀中间体03中丙二酸、丙酮含量测定
1、溶液配制
1)空白/稀释剂：二氯甲烷(DCM)：甲醇(MEOH)＝1:1(v/v)；
2)对照储备液：精密称取丙二酸约50mg、丙酮约250mg至50mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
3)对照品溶液：精密移取3mL对照储备液至100mL量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
4)灵敏度溶液(10％，检测限)：精密移取1mL对照品溶液至10mL量瓶中，摇匀，即得；
5)供试品溶液：称取供试品约300mg，至10mL量瓶中，先用适量稀释剂超声溶解，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。(注：供试品溶液需现配现进。)
2、色谱条件
表1色谱条件
3、操作
待系统基线平衡后，取各溶液依据上述表1的色谱条件，按下述表2顺序进样，记录色谱图。取系统适用性对照品溶液3针和随行对照品溶液的1针，计算峰面积的RSD，要求≤10.0％；如多项对照，同计，要求RSD≤10.0％。
表2进样顺序
| 溶液名称 | 进样针数 |
| 空白溶液 | 1-2针 |
| 检测限溶液 | 1针 |
| 对照溶液 | 3针 |
| 空白溶液 | 1～2针 |
| 供试品溶液1、2(批号1) | 各1针 |
| 供试品溶液1、2(批号2) | 各1针 |
4、可接受标准
表3西格列汀中间体03中丙二酸、丙酮杂质检测可接受标准
5、检测结果
表4丙二酸、丙酮含量检测结果
检测结果如表4所示，可知丙二酸、丙酮信噪比＞3(丙二酸：16.5，丙酮：17.9)，检出能力好，结果显示西格列汀中间体03中丙二酸、丙酮杂质未检出。
实施例2西格列汀中间体03杂质检测方法系统适用性
1、溶液配制
空白溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
对照品溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
检测限溶液：灵敏度溶液(10％，检测限)：精密移取1mL对照溶液至10mL量瓶中，摇匀，即得。
2、操作
待系统平衡后，取上述各溶液按实施例1中的色谱条件，空白溶液进样1～2针、对照品溶液连续进样3针，记录色谱图，报告连续进样3针对照品溶液中待测物质的峰面积及其RSD值。
3、结果
表5系统适用性结果
由表5检测结果可知丙二酸、丙酮灵敏度信噪比均＞3(丙二酸：16.5，丙酮：17.9)、对照峰面积RSD均小于1.5％(丙二酸：0.87％，丙酮1.15％)，符合检测要求。
实施例3西格列汀中间体03杂质检测方法专属性验证
1、溶液配制
空白溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
对照品溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
供试品溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
供试品加标溶液：取供试品约300mg，精密称定，置10mL量瓶中，加对照品溶液稀释至刻度，摇匀，现配现进。
2、操作
待系统平衡后，取空白溶液、对照溶液、供试品溶液、供试品加标溶液各进样1针，记录色谱图。报告空白溶液、对照品溶液、供试品溶液、供试品加标溶液中待测杂质的保留时间、峰面积及与相邻色谱峰的分离度。
3、结果
表6专属性结果
结论：空白溶液、对照溶液和供试品加标溶液的色谱图如图1～3所示，显示空白溶液在丙二酸和丙酮出峰位置无干扰；丙二酸和丙酮对照溶液出峰保留时间与加标溶液中一致；供试品加标溶液中丙二酸和丙酮峰面积有明显增强，能满足要求。
实施例4西格列汀中间体03杂质检测方法检测限验证
1、溶液配制
空白溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
检测限溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
2、操作
待系统平衡后，取空白溶液进样1针、LOD溶液进样3针，记录色谱图。LOD连续进样3针的丙二酸、丙酮峰面积、信噪比；
3、结果
表7检测限结果
检测限图谱如图4所示，结合表7检测结果可知检出丙二酸、丙酮信噪比均＞3，满足要求。
实施例5西格列汀中间体03杂质检测方法准确度验证
1、溶液配制
对照品溶液：配制方法同实施例1，配制1份；
供试品加标溶液：配制方法同实施例2，配制1份。
2、操作
待系统平衡后，取配制好的对照品溶液和供试品加标溶液置于样品盘中，在室温条件下放置。待系统适用性合格后，按方法描述的色谱条件，各进1针。计算各时间点丙二酸、丙酮(ACE)杂质的加标回收率。
3、结果
表8准确度结果
由表8检测结果可知供试品加标溶液中丙二酸回收率单值为98.7％～102.4％(80.0％～120.0％之间)；供试品加标溶液中丙酮回收率单值为94.4％～96.3％(80.0％～120.0％之间)。
实施例6西格列汀中间体03杂质检测的色谱条件验证
本实施例基于实施例1所述方法，并在其基础上对色谱条件进行筛选验证，即在其他条件设置与实施例1相同的前提下进行单因素检测，检测结果显示，色谱条件在：柱温：10～20℃、检测波长：200～250nm、流速：0.8～1.2mL/min、进样体积：5～10μL、流动相A采用pH2.0±0.05的磷酸水溶液，流动相B采用甲醇，进行梯度洗脱；运行时间10～30min等范围内均能获得与本发明研究一致的实验结果。
综上，本发明首次采用HPLC双波长方法对磷酸西格列汀中间体中的杂质丙二酸、丙酮进行检测分析，提供一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法，该方法能稳定地检测样本，保持柱效的稳定性，且供试品中丙二酸、丙酮的分离度、峰形、系统适用性、专属性、检测限、准确度都能满足要求，能够准确地检测磷酸西格列汀中间体中的杂质丙二酸、丙酮的含量，实用性较强，可以很好地用于检测分析磷酸西格列汀药物的关键中间体产生的杂质，提供更加有效的质控方法。
上述实施例为本发明较佳的施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种磷酸西格列汀中间体杂质丙二酸、丙酮含量的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱对磷酸西格列汀中间03中的杂质丙二酸、丙酮含量进行双波长检测分析，具体包含以下步骤：
制备待测样品溶液、空白溶液和对照品溶液，在以下色谱条件下进样检测：
柱温：10～20℃；
检测波长：200～250nm；
流速：0.8～1.2mL/min；
进样体积：5～10μL；
流动相A采用pH 2.0±0.05的磷酸水溶液，流动相B采用甲醇，进行梯度洗脱；
运行时间10～30min；
所述磷酸西格列汀中间03为(2Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯-2-胺。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述高效液相色谱的色谱柱为AgilentZorbax Eclipse XDB-C8，4.6*150mm，5μm。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，检测丙二酸的波长为：210nm，检测丙酮的波长为：250nm。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，空白溶液由二氯甲烷：甲醇＝1:1(v/v)配制得到；待测样品溶液和对照品溶液均采用二氯甲烷：甲醇＝1:1(v/v)进行稀释。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，对照品溶液丙二酸浓度为0.02～0.06mg/mL，丙酮浓度为0.1～0.2mg/mL。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述色谱条件具体为：柱温15℃，流速1.0mL/min，进样体积5μL，运行时间20min。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，梯度洗脱程序为：
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，丙二酸的检测限为101.4ppm。
9.根据权利要求1所述方法，其特征在于，丙酮的检测限为510ppm。
10.权利要求1～9任一所述分析方法在磷酸西格列汀中间体制备中控制杂质丙二酸、丙酮含量中的应用。
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