CN113552240A - 测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-（哌啶-1-基）戊-3-醇盐酸盐含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高效液相测定盐酸苯海索中杂质3‑苯基‑1‑（哌啶‑1‑基）戊‑3‑醇盐酸盐的方法，包括如下步骤：精密称取待测样品，加流动相溶解并定量稀释制成2mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密称取杂质3‑苯基‑1‑（哌啶‑1‑基）戊‑3‑醇盐酸盐对照品，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为杂质3‑苯基‑1‑（哌啶‑1‑基）戊‑3‑醇盐酸盐对照品贮备液；精密量取杂质3‑苯基‑1‑（哌啶‑1‑基）戊‑3‑醇盐酸盐贮备液，加流动相稀释制成2mg/ml的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液、对照品溶液各20ml，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按外标法以峰面积计算待测样品中杂质3‑苯基‑1‑（哌啶‑1‑基）戊‑3‑醇盐酸盐的含量。该方法专属性、精密度、耐用性、稳定性均良好。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及药物杂质检测分析领域，具体涉及高效液相测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的方法。
背景技术
盐酸苯海索(TrihexyphenidylHydrochloride)，化学名称：1-环己基-1-苯基-3-(1- 哌啶基)-丙醇盐酸盐，结构式如下：
盐酸苯海索为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颤病症,作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
盐酸苯海索作为抗帕金森病常用药物，50年代就已在国外上市，在国外技术基础上，国内于60年代陆续上市，代表生产厂家有上海第六制药厂、常州康普药业有限公司、山东健康药业有限公司等单位，据调查目前国内的生产工艺路线与文献基本一致(《医药产品生产工艺汇编》1966版，434-435，《全国医药工艺汇编》1986版，835-837)。
现有技术主要采用以下合成路线：
盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行曼尼希反应得到下述盐酸哌啶苯丙酮：
盐酸哌啶苯丙酮作为中间体，与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、得到下述化合物：
其经过水解，即可得到盐酸苯海索。
按照上述路线合成盐酸苯海索的过程中，通过杂质分析，发现一种新的杂质，该杂质为3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐，目前尚未见公开资料报道过该杂质的含量检测分析方法。
药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质的检测分析，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供高效液相测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐含量的方法，该方法专属性、精密度、耐用性、稳定性均良好。
本发明是通过以下技术方案实现的：
高效液相测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的方法，包括如下步骤：
精密称取待测样品，加流动相溶解并定量稀释制成2mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；
精密称取杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐对照品，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐对照品贮备液；精密量取杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐贮备液，加流动相稀释制成2μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按外标法以峰面积计算待测样品中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的含量；
所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70，所述0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
所述待测样品含杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐(以下统一称为杂质9)不得超过0.10％。
本发明的进一步改进方案为：
所述高效液相色谱仪的色谱条件为：
色谱柱：WelchUltimateXB-C18，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝68﹕32～72﹕28；
柱温：28～32℃；
流速：0.9～1.1ml/min；
检测波长：208～212nm。
所述流动相中0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
进一步的，所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝70﹕30；所述柱温为30℃；所述流速为1.0ml/min；所述检测波长为210nm。
本发明的有益效果为：
本发明的方法中空白溶剂、供试品对盐酸苯海索中杂质9测定无干扰，杂质9峰与各杂质峰能够有效分离，盐酸苯海索中杂质9含量测定分析方法专属性良好。
本发明的方法中盐酸苯海索的检测限为0.0037μg/ml，为限度的0.185％。
本发明考察了不同流动相比例(68:32)(70:30)(72:28)、不同流速 1.0±0.1ml/min、不同色谱柱下的耐用性，测定结果：杂质9的RSD为0.74％；结果表明：盐酸苯海索中杂质9含量测定分析方法耐用性良好。
本发明中，盐酸苯海索杂质9溶液在22小时内，杂质9的RSD为0.33％，结果表明：盐酸苯海索中杂质9含量测定分析方法溶液稳定性良好。
附图说明
图1为实施例1中对照品溶液的色谱图；
图2为实施例1中供试品溶液的色谱图；
图3为实施例2中空白溶剂的色谱图；
图4为实施例2中对照品溶液的色谱图；
图5为实施例2中盐酸苯海索供试品溶液的色谱图；
图6为实施例2中盐酸苯海索供试品加对照品溶液的色谱图；
图7为实施例3的色谱图。
具体实施方式
试验仪器与试剂
仪器：
仪器1：岛津LC-20A高效液相色谱仪，编号：JQ1322；
仪器2：Waterse2695/2998高效液相色谱仪，编号：JQ1312；
仪器3：岛津LC-20A高效液相色谱仪，编号：JQ1323；
仪器4：Waterse2695/2998高效液相色谱仪，编号：JQ1312-PDA；
色谱柱：
色谱柱1(13号柱)：Welch，C18,150×4.6mm，5μm，SN：60180700849；
色谱柱2(5号柱)：Welch，C18,150×4.6mm，5μm，SN：211504587；
色谱柱3(6号柱)：Welch，C18,150×4.6mm，5μm，SN：60180700852；试验所用试剂及对照品：
试验项目所用仪器、色谱柱及各杂质的相对保留时间：
实施例1
精密称取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)，加流动相溶解并定量稀释制成2mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；
精密称取杂质9对照品，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为杂质9对照品贮备液；精密量取杂质9贮备液，加流动相稀释制成2μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍(色谱图见图1、图2)，其中，高效液相色谱仪的色谱条件为：
色谱柱：WelchUltimateXB-C18，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：0.1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)﹕乙腈＝70﹕30；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：210nm。
按外标法以峰面积计算待测样品中杂质9的含量为0.099％。
实施例2：专属性
a.溶剂(流动相)：取流动相20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果表明，溶剂对盐酸苯海索有关物质的测定无干扰。
b.3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐(杂质9)定位溶液：精密称取杂质9对照品(批号：AMO-018-23)11.01mg，置500ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。结果，杂质9出峰时间为2.360min。
c.未破坏样品：精密称取盐酸苯海索30.30mg，置15ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果表明，样品中各杂质均能与盐酸苯海索有效分离。
d.未破坏样品+杂质9：精密称取盐酸苯海索30.68mg，置15ml量瓶中，加杂质9贮备液1.5ml，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。结果表明，样品中各杂质均能与盐酸苯海索有效分离。
色谱图见图3至图6。
结果表明：空白溶剂、供试品对盐酸苯海索中杂质9测定无干扰。杂质9 峰与各杂质峰能够有效分离，盐酸苯海索中杂质9含量测定分析方法专属性良好。
实施例3：检测限
用信噪比法确定检测限，以信噪比为3:1时相应浓度确定检测限，精密量取盐酸苯海索杂质911.01mg，置500ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取42μl，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为盐酸苯海索杂质9检测限溶液，按盐酸苯海索中杂质9含量测定色谱条件测定，按基线噪音的3倍计算盐酸苯海索杂质9的检测限，结果为0.0037μg/ml，为限度的0.185％，色谱图见图7。
实施例4：耐用性
精密称取盐酸苯海索杂质9对照品约10mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为盐酸苯海索杂质9贮备液；精密量取盐酸苯海索杂质9贮备液1ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为盐酸苯海索杂质9对照品溶液；
采用标准加入法，精密称取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)约100mg，置50ml量瓶中，精密加入杂质9贮备液1ml，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为耐用性样品溶液；
考察不同流速1.0±0.1ml、不同比例流动相(68:32)(70:30)(72:28)及不同色谱柱下的耐用性。结果见表1。
表1，耐用性试验
结果表明：盐酸苯海索中杂质9含量测定分析方法耐用性良好。
实施例5：溶液稳定性
精密称取盐酸苯海索杂质9对照品约10mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为盐酸苯海索杂质9贮备液；精密量取盐酸苯海索杂质9贮备液1ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为杂质9 溶液稳定性溶液；考察溶液在22h内杂质9峰面积的RSD。结果见表2。
表2，溶液稳定性试验
| 时间(h) | 杂质9峰面积 |
| 0 | 69833 |
| 2 | 70377 |
| 4 | 70594 |
| 6 | 70721 |
| 8 | 70468 |
| 10 | 70490 |
| 12 | 70455 |
| 14 | 70422 |
| 16 | 70423 |
| 18 | 70489 |
| 20 | 70497 |
| 22 | 70763 |
| 平均值(％) | 70461 |
| SD | 230.40 |
| RSD(％) | 0.33 |
结果表明：盐酸苯海索杂质9溶液在22小时内稳定性良好。
实施例6：盐酸苯海索中杂质9含量测定
按照本发明的盐酸苯海索中杂质7分析方法测定本公司7批盐酸苯海索原料药，测定结果见表3。
表3，7批样品中杂质9测定结果
结果表明：按盐酸苯海索中杂质9含量测定分析方法，测定7批盐酸苯海索样品，结果均未检出。
Claims (5)
1.测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
精密称取待测样品，加流动相溶解并定量稀释制成2mg/ml的溶液，摇匀，作为供试品溶液；
精密称取杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐对照品，加流动相溶解并稀释制成1mg/ml的溶液，作为杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐对照品贮备液；精密量取杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐贮备液，加流动相稀释制成2μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，按外标法以峰面积计算待测样品中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的含量；
所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70，所述0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
2.根据权利要求1所述的测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的方法，其特征在于：所述待测样品含杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐不得超过0.10％。
3.根据权利要求1所述的测定盐酸苯海索中杂质3-苯基-1-(哌啶-1-基)戊-3-醇盐酸盐的方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪的色谱条件为：色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝68﹕32～72﹕28；
柱温：28～32℃；
流速：0.9～1.1ml/min；
检测波长：208～212nm。
4.根据权利要求3所述的测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于：所述流动相中0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
5.根据权利要求3所述的测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于：所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝70﹕30；所述柱温为30℃；所述流速为1.0ml/min；所述检测波长为210nm。
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