CN113552232A - 高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高效液相测定盐酸苯海索中杂质1‑苯基‑2‑丙烯基‑1‑酮含量的方法，包括如下步骤：精密称取待测样品，加流动相溶解并定量稀释制成5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；精密称取杂质1‑苯基‑2‑丙烯基‑1‑酮对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成0.375μg/ml的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算待测样品中杂质1‑苯基‑2‑丙烯基‑1‑酮的含量。该方法专属性、精密度、耐用性、稳定性均良好。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及药物杂质检测分析领域，具体涉及高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法。
背景技术
盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)，化学名称：1-环己基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-丙醇盐酸盐，结构式如下：
盐酸苯海索为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颤病症,作用在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
盐酸苯海索作为抗帕金森病常用药物，50年代就已在国外上市，在国外技术基础上，国内于60年代陆续上市，代表生产厂家有上海第六制药厂、常州康普药业有限公司、山东健康药业有限公司等单位，据调查目前国内的生产工艺路线与文献基本一致(《医药产品生产工艺汇编》1966版，434-435，《全国医药工艺汇编》1986版，835-837)。
现有技术主要采用以下合成路线：
盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进行曼尼希反应得到下述盐酸哌啶苯丙酮：
盐酸哌啶苯丙酮作为中间体，与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、得到下述化合物：
其经过水解，即可得到盐酸苯海索。
按照上述路线合成盐酸苯海索的过程中，通过杂质分析，发现一种新的杂质，该杂质为1-苯基-2-丙烯基-1-酮，目前尚未见公开资料报道过该杂质的含量检测分析方法。
药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质的检测分析，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，该方法专属性、精密度、耐用性、稳定性均良好。
本发明是通过以下技术方案实现的：
高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于，包括如下步骤：
精密称取待测样品，加流动相溶解并定量稀释制成5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
精密称取杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成0.375μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算待测样品中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮的含量。
所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70，所述0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
所述待测样品含杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮(下面统一称为杂质7)不得超过0.0075％。
本发明的进一步改进方案为：
所述高效液相色谱仪的色谱条件为：
色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70
柱温：28～32℃；
流速：0.9～1.1ml/min；
检测波长：248～252nm。
所述流动相中0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
进一步的，所述柱温为30℃；所述流速为1.0ml/min；所述检测波长为250nm。
本发明的有益效果为：
本发明提供的高效液相法中杂质7峰面积RSD为0.26％；结果表明，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法仪器精密度良好。
使用本发明提供的高效液相法，空白溶剂不干扰杂质7的测定，杂质7峰与相邻峰可有效分离，结果表明，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法专属性良好。
使用本发明提供的高效液相法，杂质7检测限：0.004497μg/ml，为限度的1.2％。
本发明考察了不同流速(1.0±0.1ml/min)、不同检测波长(250±2nm)和不同柱温(30±2℃)对测定结果的影响，杂质7含量的RSD为0.84％；结果表明，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法耐用性良好。
本发明的稳定性试验溶液中，在24小时内，盐酸苯海索峰面积RSD为0.70％；杂质7峰面积RSD为0.47％；结果表明，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法溶液12小时内稳定性良好。
附图说明
图1为实施例1中对照品溶液的色谱图；
图2为实施例1中供试品溶液的色谱图；
图3为实施例2中空白溶剂的色谱图；
图4为实施例2中对照品溶液的色谱图；
图5为实施例2中盐酸苯海索供试品溶液的色谱图；
图6为实施例2中盐酸苯海索供试品加对照品溶液的色谱图；
图7为实施例3的色谱图；
图8为实施例4的色谱图。
具体实施方式
试验用仪器、试剂、对照品及色谱柱来源：
实施例1
取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)，加流动相溶解并定量稀释制成5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
精密称取杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成0.375μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70，所述0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图(见图1、图2)，其中，所述高效液相色谱仪的色谱条件为：
色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：0.1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)﹕乙腈＝30﹕70
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：250nm。
按外标法以峰面积计算待测样品中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮的含量为0.007498％。
实施例2：专属性
(1)空白溶剂：0.1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)﹕乙腈＝30﹕70。
(2)杂质7定位溶液(杂质7对照品溶液)：取盐酸苯海索杂质7对照品约2.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质7对照品贮备液；精密量取杂质7对照品贮备液0.75ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为杂质7定位溶液。
(3)供试品溶液：取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)约500mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(4)供试品加标溶液：取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)约500mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入杂质7对照品贮备液0.75ml，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品加标溶液。
精密量取上述溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。(色谱图见图3～图6)
杂质7峰及盐酸苯海索峰保留时间、分离度见表1。
表1，杂质7峰及盐酸苯海索峰保留时间、分离度
结果表明：空白溶剂不干扰杂质7的测定，杂质7峰与相邻峰可有效分离，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法专属性良好。
实施例3：检测限
用信噪比法确定检测限，以信噪比为3:1时相应浓度确定检测限。
杂质7检测限：取盐酸苯海索杂质7对照品约2.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质7对照品贮备液；精密量取杂质7对照品贮备液0.75ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；精密量取对照品溶液0.3ml，置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为杂质7检测限溶液，浓度为0.004497μg/ml，为限度的1.2％。(色谱图见图7)
实施例4：仪器精密度
取盐酸苯海索杂质7对照品约2.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质7对照品贮备液；精密量取杂质7对照品贮备液0.75ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取对照品溶液连进6针，考察杂质7峰面积的RSD。结果见表2，色谱图见图8。
表2，JQ1312仪器精密度
| 对照品溶液 | 杂质7峰面积 |
| 1 | 8430 |
| 2 | 8411 |
| 3 | 8384 |
| 4 | 8433 |
| 5 | 8437 |
| 6 | 8442 |
| 平均值 | 8423 |
| SD | 22 |
| RSD％ | 0.26 |
结果表明，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法仪器精密度良好。
实施例5：溶液稳定性试验
稳定性试验溶液(供试品加标溶液)：取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)约500mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入杂质7对照品贮备液0.75ml，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为稳定性试验溶液。
精密量取稳定性试验溶液20μl连续12小时内，间隔1小时进样，记录色谱图，计算盐酸苯海索峰及杂质7峰面积的RSD。结果见表3。
表3，溶液稳定性试验
结果表明，稳定性试验溶液12小时内溶液稳定性良好。
实施例6：耐用性试验
取盐酸苯海索杂质7对照品约2.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质7对照品贮备液；精密量取杂质7对照品贮备液0.75ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
取盐酸苯海索原料药(批号：1803081)约500mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入杂质7对照品贮备液0.75ml，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品加标溶液。
精密量取供试品加标溶液及对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
通过改变流速(1.0±0.1ml/min)、检测波长(250±2nm)和柱温(30±2℃)，考察盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法耐用性。结果见表4。
表4，耐用性试验
结果表明，盐酸苯海索原料药中杂质7分析方法耐用性良好。
实施例7：样品中杂质7含量测定
按照本发明的盐酸苯海索中杂质7分析方法测定本公司7批盐酸苯海索原料药，测定结果见表5。
表3.1.7.7-6，7批盐酸苯海索原料药中杂质7含量测定
结果表明：按照盐酸苯海索中杂质7分析方法，测定7批盐酸苯海索原料药，杂质7均未检出。
Claims (5)
1.高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于，包括如下步骤：
精密称取待测样品，加流动相溶解并定量稀释制成5mg/ml的溶液，作为供试品溶液；
精密称取杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成0.375μg/ml的溶液，作为对照品溶液；
精密量取供试品溶液、对照品溶液各20μl，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算待测样品中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮的含量；
所述流动相为0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70，所述0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
2.根据权利要求1所述的高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于：所述待测样品含杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮不得超过0.0075％。
3.根据权利要求1所述的高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪的色谱条件为：
色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，4.6mm×150mm，5μm；
流动相：0.1％三乙胺溶液﹕乙腈＝30﹕70
柱温：28～32℃；
流速：0.9～1.1ml/min；
检测波长：248～252nm。
4.根据权利要求3所述的高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于：所述流动相中0.1％三乙胺溶液用磷酸调节pH值至4.0。
5.根据权利要求3所述的高效液相测定盐酸苯海索中杂质1-苯基-2-丙烯基-1-酮含量的方法，其特征在于：所述柱温为30℃；所述流速为1.0ml/min；所述检测波长为250nm。
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| CN115343396A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-11-15 | 南京海纳医药科技股份有限公司 | 一种盐酸苯海索中有关物质的检测方法 |
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