CN117164522A - 一种阿嗪米特氧化杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿嗪米特氧化杂质及其制备方法，属于医药化学品合成领域。一种阿嗪米特氧化杂质，所述阿嗪米特氧化杂质的结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明属于医药化学品合成领域，具体涉及一种阿嗪米特氧化杂质及其制备方法。
背景技术
阿嗪米特(Az intamide)，化学名为2-[(6-氯-3-哒嗪基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，是一种强效利胆药，由Lent iaGmbH公司研发得到，目前主要通过将其制成复方阿嗪米特肠溶片的形式进行治疗使用。工业上合成阿嗪米特的主要方法为：3,6-二氯哒嗪作为起始原料，经过巯基取代、酸化，再与N，N-二乙基氯代乙酰胺缩合得到目的产物。在阿嗪米特的合成路线中，杂质是不可避免会存在的，专利CN112479913A中记载利用乙二胺和氯乙酰氯合成N，N-二乙基氯代乙酰胺，其中氯乙酰氯遇水易产生氯乙酸，氯乙酰氯和氯乙酸含有酰卤基团，具有潜在基因毒性，中国药科大学药学院在一篇名为“阿嗪米特原料药中潜在基因毒性杂质氯乙酰氯和氯乙酸的含量测定”的文章中建立了这两种杂质的柱前衍生化HPLC-UV的检测方法，对于阿嗪米特原料药的质量控制具有重要参考价值。但是阿嗪米特在制备过程由于反应条件和试剂的添加剂量等影响因素，产生的杂质种类较多。专利CN114516840A中制备阿嗪米特的过程为：(1)制备阿嗪米特：先将硫化钠与硫磺混合溶解在水中，升高至一定温度进行保温，然后向其加入3，6-二氯哒嗪进行搅拌反应，反应结束后降温并滴加冰醋酸调解反应液的pH值，进行固液分离得到固体物，将固体物溶解在乙醇和水的混合溶液中，加入碳酸钾后升温，再向其滴加N，N-二乙基氯代乙酰胺进行反应，反应结束后进行固液分离、水洗后得到粗湿品；(2)阿嗪米特的精制：粗湿品溶解在乙醇和水的混合溶液中，加入活性炭、冲入氮气并升温，经过过滤获得滤液，滤液经微孔滤膜过滤、低温结晶和固液分离获得固体，经真空干燥、粉碎获得目的产物阿嗪米特。此种方法制备得到的阿嗪米特由于反应温度和反应条件的影响，容易氧化生成阿嗪米特氧化杂质，现有技术中没有关于阿嗪米特氧化杂质制备方法的介绍，而药物在生产过程中，杂质的研究是极其重要的，药物的杂质不仅会影响药物的治疗效果，还会造成一系列不良反应。
因此建立阿嗪米特氧化杂质的制备方法对于指导阿嗪米特在合成过程中杂质的去除研究、临床治疗效果和不良反应等领域具有重要研究价值。
发明内容
根据现有技术的不足，本发明提供了一种阿嗪米特氧化杂质及其制备方法，通过氧化剂处理阿嗪米特，使阿嗪米特哒嗪环上的2位氮被氧化，经过滤洗涤和旋转蒸发获得阿嗪米特氧化杂质，用以解决背景技术中提出的问题。具体地，本发明的技术方案包括以下步骤：
一种阿嗪米特氧化杂质，所述阿嗪米特氧化杂质的结构式如下所示：
一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，所述阿嗪米特氧化杂质的制备方法包括以下步骤：
阿嗪米特溶解在溶剂中形成混合溶液，通过冰浴控制混合溶液的温度在3～7℃；
向所述冰浴控制的混合溶液中加入氧化剂进行反应，得到反应液；
所述反应液经过滤得到滤饼，所述滤饼经洗涤获得滤液；
所述滤液经旋转蒸发得到固体，所述固体经烘干得到阿嗪米特氧化杂质。
优选的，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷或丙酮。
优选的，所述溶剂的添加量为每1g所述阿嗪米特加入10～20ml所述溶剂。
优选的，所述氧化剂包括间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸。
优选的，所述氧化剂与所述阿嗪米特的质量比为1～2：1。
优选的，所述阿嗪米特与所述氧化剂进行反应的条件包括反应时间16～18h和反应温度0～25℃。
优选的，所述洗涤过程中用到的溶液包括二氯甲烷、乙腈或丙酮。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明通过对阿嗪米特哒嗪环上的2位氮原子进行氧化，由于2位氮原子受到1位氮原子的正电荷作用阻止2位氮原子的质子化，2位氮原子电子云密度极低，易发生亲核加成，因此利用间氯过氧苯甲酸和过氧乙酸等含有过氧基(-O-O-)的氧化剂在低温下处理阿嗪米特，阿嗪米特哒嗪环上的2位氮接受来自氧化剂-O-O-键中电负性高的氧原子使阿嗪米特生成阿嗪米特氧化杂质。
(2)本发明的制备方法简单，条件温和，制备得到的阿嗪米特氧化杂质的纯度较高，作为阿嗪米特杂质对照分析，对于阿嗪米特制备工艺的开发和优化、阿嗪米特药物质量控制策略的建立具有指导意义。
(3)杂质是药品的关键质量属性之一，影响药品的安全性和有效性，本发明的阿嗪米特氧化杂质拓宽了阿嗪米特制备过程产生杂质的种类。
具体实施方式
下面将通过本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清晰、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有说明，以下本发明中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
阿嗪米特来源于杭州小蓓医药科技有限公司；
乙腈、二氯甲烷和丙酮均采购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；
间氯过氧苯甲酸和过氧乙酸均采购于国药基团；
HPLC采购于北京澳诺科技有限公司。
实施例1：
一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
称取阿嗪米特3g加入到250ml的三颈烧瓶中，量取30ml的丙酮加入到三颈烧瓶中，同时用冰浴控制温度为3℃，搅拌状态下将3g过氧乙酸分四次缓慢加入到三颈烧瓶中，控制反应过程中的温度为0℃，反应16h，反应结束后，过滤得到滤饼，用丙酮对滤饼进行冲洗并收集滤液，将滤液经旋转蒸发仪除去丙酮得到固体，固体烘干得到红褐色固体(阿嗪米特氧化杂质)2.1g，收率为65.92％。
实施例2：
一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
称取阿嗪米特3g加入到250ml的三颈烧瓶中，量取60ml的二氯甲烷加入到三颈烧瓶中，同时用冰浴控制温度为7℃，搅拌状态下将3g过氧乙酸分四次缓慢加入到三颈烧瓶中，控制反应过程中的温度为5℃，反应16h，反应结束后，过滤得到滤饼，用二氯甲烷对滤饼进行冲洗并收集滤液，将滤液经旋转蒸发仪除去二氯甲烷得到固体，固体烘干得到红褐色固体(阿嗪米特氧化杂质)2.18g，收率为68.43％。
实施例3：
一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
称取阿嗪米特3g加入到250ml的三颈烧瓶中，量取60ml的二氯甲烷加入到三颈烧瓶中，同时用冰浴控制温度为5℃，搅拌状态下将3g间氯过氧苯甲酸分四次缓慢加入到三颈烧瓶中，控制反应过程中的温度为5℃，反应18h，反应结束后，过滤得到滤饼，用二氯甲烷对滤饼进行冲洗并收集滤液，将滤液经旋转蒸发仪除去二氯甲烷得到固体，固体烘干得到红褐色固体(阿嗪米特氧化杂质)2.3g，收率为72.20％。
实施例4：
一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
称取阿嗪米特3g加入到250ml的三颈烧瓶中，量取60ml的乙腈加入到三颈烧瓶中，同时用冰浴控制温度为5℃，搅拌状态下将3g间氯过氧苯甲酸分四次缓慢加入到三颈烧瓶中，控制反应过程中的温度为10℃，反应18h，反应结束后，过滤得到滤饼，用乙腈对滤饼进行冲洗并收集滤液，将滤液经旋转蒸发仪除去乙腈得到固体，固体烘干得到红褐色固体(阿嗪米特氧化杂质)2.8g，收率为87.87％。
实施例5：
一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
称取阿嗪米特3g加入到250ml的三颈烧瓶中，量取60ml的乙腈加入到三颈烧瓶中，同时用冰浴控制温度为5℃，搅拌状态下将4g间氯过氧苯甲酸分四次缓慢加入到三颈烧瓶中，控制反应过程中的温度为25℃，反应18h，反应结束后，过滤得到滤饼，用乙腈对滤饼进行冲洗并收集滤液，将滤液经旋转蒸发仪除去乙腈得到固体，固体烘干得到红褐色固体(阿嗪米特氧化杂质)3.1g，测得收率为97.31％。
阿嗪米特氧化杂质纯度检测：
仪器：北京澳诺HPLC；
色谱柱：welch Ultimate XB-C18；
流动相A：0.05％甲酸(4ml甲酸加入8000ml纯化水混匀后超声脱气)；
流动相B：乙腈；
梯度比例：
| 时间(min) | 流动相A(％，V/V) | 流动相B(％，V/V) |
| 0 | 80 | 20 |
| 30 | 50 | 50 |
柱温：30℃；
流速：25ml/min；
波长：225nm；
样品浓度：50mg/ml；
进样体积：2ml
洗针溶剂：甲醇
分别取实施例1～5中的阿嗪米特氧化杂质配置成50mg/ml的样品浓度(称取200mg的阿嗪米特氧化杂质加入4ml甲醇进行超声溶解)，设备脱气后开始进样测纯度，得到实施例1～5阿嗪米特的纯度分别为82.5％、83.8％、92.8％、95.2％和97.4。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明。在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (8)
1.一种阿嗪米特氧化杂质，其特征在于，所述阿嗪米特氧化杂质的结构式如下所示：
2.一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述阿嗪米特氧化杂质的制备方法包括以下步骤：
阿嗪米特溶解在溶剂中形成混合溶液，通过冰浴控制混合溶液的温度在3～7℃；
向所述冰浴控制的混合溶液中加入氧化剂进行反应，得到反应液；
所述反应液经过滤得到滤饼，所述滤饼经洗涤获得滤液；
所述滤液经旋转蒸发得到固体，所述固体经烘干得到阿嗪米特氧化杂质。
3.根据权利要求2所述的一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括乙腈、二氯甲烷或丙酮。
4.根据权利要求2所述的一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述溶剂的添加量为每1g所述阿嗪米特加入10～20ml所述溶剂。
5.根据权利要求2所述的一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括间氯过氧苯甲酸或过氧乙酸。
6.根据权利要求2所述的一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与所述阿嗪米特的质量比为1～2：1。
7.根据权利要求2所述的一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述阿嗪米特与所述氧化剂进行反应的条件包括反应时间16～18h和反应温度0～25℃。
8.根据权利要求2所述的一种阿嗪米特氧化杂质的制备方法，其特征在于，所述洗涤过程中用到的溶液包括二氯甲烷、乙腈或丙酮。
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| CN117603143A (zh) * | 2023-11-30 | 2024-02-27 | 杭州小蓓医药科技有限公司 | 一种阿嗪米特294杂质的合成方法 |
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| CN108218790A (zh) * | 2018-04-13 | 2018-06-29 | 江西博雅欣和制药有限公司 | 一种制备阿嗪米特的方法 |
| CN114516840A (zh) * | 2020-11-19 | 2022-05-20 | 安徽修一制药有限公司 | 一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-n,n-二乙基乙酰胺的制备方法 |
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2023
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Patent Citations (2)
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