CN114516840A - 一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-n,n-二乙基乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑[(6‑氯哒嗪‑3‑基)硫代]‑N,N‑二乙基乙酰胺的制备方法，所述的方法包括如下步骤：（1）3‑氯‑6‑巯基哒嗪的制备，用硫化钠和硫磺对3,6‑二氯哒嗪进行巯基化；（2）2‑[(6‑氯哒嗪‑3‑基)硫代]‑N,N‑二乙基乙酰胺粗品的制备，由3‑氯‑6‑巯基哒嗪与N,N‑二乙基氯代乙酰胺进行缩合反应；（3）精制；（4）干燥、粉碎。采用该方法制备2‑[(6‑氯哒嗪‑3‑基)硫代]‑N,N‑二乙基乙酰胺，操作简便、收率高，制得的成品纯度高、有关物质的含量少。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的的制备方法，尤其涉及一种含杂原子的二嗪环类化合物的制备方法。
背景技术
2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺（2-((6-chloropyridazin-3-yl)thio)-N,N-diethylacetamide），又名2-[(6-氯-3-哒嗪基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，英文名Azintamide，结构式如下：
2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺是一种强效利胆药，目前主要以复方制剂上市销售。
关于2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的合成，德国专利文献DE1188604披露了一种方法，即将3-氯-6-巯基哒嗪用氢氧化钠溶液溶解，然后与氯乙酸二乙酰胺在60℃的条件下进行缩合反应；然后将反应溶液冷却，抽滤出所得晶体，并将滤液用乙酸乙酯萃取；蒸发乙酸乙酯，蒸发残余物与晶体合并，用苯进行重结晶。后续技术文献大抵都采用类似的合成路线，譬如中国专利文献CN108218790A和非专利文献《阿嗪米特的合成及质量控制》（梅之南等，中国现代应用药学杂质，2007年8月第24卷第4期，295-301页）。上述两份技术文献披露的合成路线，均以3,6-二氯哒嗪为起始原料，经巯基取代，然后与N,N-二乙基氯代乙酰胺进行缩合反应。两者的差别之处主要在于具体的反应条件和其它技术细节（纯化的方法、结晶的方法等）不同，譬如，中国专利文献CN108218790A披露了在反应体系中加入亚硫酸钠可以抑制氧化副反应的发生，但在反应体系内加入过多的物质，不可避免的会增加杂质，为后续的纯化带来困难。
药物不同于其它化工产品，即使是极微量的杂质成分，也有可能给临床用药的安全性、有效性、质量可控性等方面带来风险。因此，除了关注收率、纯度等常规指标外，药物合成过程中还需要采取技术手段对有关物质进行特别的控制，包括研究有关物质的种类及其限度等。
关于2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺原料药中有关物质的种类及其控制方法，现有技术中未见有披露。申请人通过研究发现，只要采用上述合成路线（即以3,6-二氯哒嗪为起始原料，经巯基取代，然后与N,N-二乙基氯代乙酰胺进行缩合反应），就不可避免的会引入一些有关物质（详细试验数据参见下文发明内容），因此如何减少2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺原料药合成过程中产生的特定杂质成为亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的方法，采用该方法制备2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，操作简便、收率高，制得的成品纯度高、有关物质的含量少。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备
向反应釜内加入300±10份的水，加入硫化钠113±1份、硫磺2.5±0.4份；升温至45±5℃，保温2±0.2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计75±1份；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌6±0.2小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5；固液分离，取固体，加入390±10份饮用水，15±5℃条件下打浆25-35分钟；固液分离，取固体，得中间体Ⅰ；
（2）2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
向反应釜中加入240±2份的饮用水，再加入25±1份体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液,然后加入前步所得的整批中间体Ⅰ；加入碳酸钾80±1份；升温至35±5℃；然后在35±5℃的控温条件下向反应釜滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺68±1份；滴完后，在35±5℃的条件下保温5±0.2小时；固液分离，取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入540±10份体积百分比浓度为50±5%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入3.6±1份活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温25-35分钟；固液分离，取料液，微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6±0.2小时；固液分离，取固体，得中间体Ⅱ；
（3）精制
向反应釜中加入227±5份体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液，加入205±5份纯化水；加入前步所得的整批中间体Ⅱ，加入2.9±1份活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温25-35分钟；固液分离，取料液，微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6±0.2小时；固液分离，取固体，得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺湿品；
（4）干燥、粉碎
干燥、粉碎，即得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺；
前述所有步骤中，所用各原料的份数是重量份。
优选的，所述第（1）步中，向反应釜中滴加冰醋酸调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟。
优选的，所述第（1）步中，15±5℃条件下打浆30分钟。
优选的，所述第（2）步中，在40±2℃的条件下保温30分钟。
优选的，所述第（3）步中，在40±2℃的条件下保温30分钟。
优选的，所述第（4）步中，所述干燥的方式为真空干燥，干燥的温度为40-42℃。
优选的，所述第（2）、（3）步中，微孔滤膜的孔径为0.45µm。
本发明的有益效果主要体现在如下几个方面：
1.产品的收率高。
2.产品的纯度高。
3.与对比技术相比，采用本发明技术方案能减少中间体Ⅰ（3-氯-6-巯基哒嗪）中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量。
4.与对比技术相比，采用本发明技术方案能减少成品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
本发明技术效果可以通过下列试验进行证明。
为了更好的说明本发明技术方案对现有技术的贡献，下列试验均涉及到与现有技术之间的对比。其中：下文所称的对比技术1，指的是非专利文献《阿嗪米特的合成及质量控制》（梅之南等，中国现代应用药学杂质，2007年8月第24卷第4期，295-301页）中披露的工艺；下文所称的对比技术2，指的是中国专利文献CN108218790A中披露的工艺。
试验例1 中间体Ⅰ中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量测定
1.1 材料
本发明中间体Ⅰ-1、2、3（即3-氯-6-巯基哒嗪，下同）：分别按实施例1-3自制。
对比样品-1、2、3、4：分别按对比例1-4自制。
6-氯-3(2H)-哒嗪酮（杂质）对照品，纯度99.2%，结构式如下：
方法
照高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）测定。
1.2.1 色谱条件
色谱柱:Thermo Syncronis C18(250mm×4.6mm,5µm)。检测器:紫外检测器。流动相：梯度洗脱（梯度条件见表1），A相为0.02mol/L磷酸二氢钾（氢氧化钾或者磷酸调pH=5）、B相为甲醇。流速:1.0mL/min。柱温:35℃。检测波长:217nm。
表1 中间体Ⅰ中杂质测定的梯度洗脱条件
1.2.2 对照品溶液的制备：取杂质[6-氯-3(2H)-哒嗪酮]对照品约10mg，置于100mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
1.2.3 供试品溶液的制备：精密称取25mg供试品，于25mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
1.2.4 系统适应性试验：取对照品溶液10µL注入液相色谱仪，连续进样5次记录色谱图，杂质峰面积的RSD不得超过2.0%。
1.2.5 测定法：取供试品溶液、对照品溶液各10µL注入液相色谱仪，以外标法计算3-氯-6-巯基哒嗪（按干燥品计）中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量。
结果
试验结果见表2，结果显示采用本发明工艺制备中间体Ⅰ，其中特定杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量≤4.0%。
试验结果还显示：
（1）对比样品-1中6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量为4.2%，高于本发明中间体Ⅰ。对比样品-1的制备工艺采用了对比技术1，与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征包括：①反应的温度不同，对比技术1的反应温度是加热回流（近100℃），而本发明的反应温度是45±5℃；②反应的时间不同，对比技术1的反应时间是40min，而本发明的反应时间是6±0.2h；③除杂工艺不同，对比技术1采用了水洗除过量冰醋酸后进行重结晶的工艺，而本发明采用了15±5℃条件下加水打浆的工艺。上述结果表明，降低反应温度、延长反应时间、加水打浆除杂，上述技术手段的结合，有利于降低3-氯-6-巯基哒嗪中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量。
（2）对比样品-2中6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量为6.3%，高于本发明中间体Ⅰ。对比样品-1的制备工艺参照了对比技术2，与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征包括：①反应的温度不同，对比技术2的反应温度62-63℃（参见对比文件CN108218790A实施例1-3）；而本发明的反应温度是45±5℃；②反应的时间不同，对比技术2的反应时间是10min，而本发明的反应时间是6±0.2 h；③反应溶媒不同，对比技术2的反应溶媒是乙醇水溶液，而本发明的反应溶媒是水，④除杂工艺不同，对比技术2采用了活性炭吸附除杂工艺，而本发明采用了15±5℃条件下加水打浆的工艺；⑤原料的种类及用量不完全相同，对比技术2中还添加了亚硫酸钠防止反应过程中的氧化，且原料之间的配比关系与本发明也不尽相同。上述结果表明，采用本发明技术方案合成的中间体I（3-氯-6-巯基哒嗪），杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量低于采用对比技术2制备的产品。
（3）对比样品-3中6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量为6.5%，高于本发明中间体Ⅰ。对比样品-3的制备工艺参照了对比技术2的反应温度和反应时间，与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征包括：①反应的温度不同，制备对比样品-3的反应温度62-63℃（参见对比文件CN108218790A实施例1-3）；而本发明的反应温度是45±5℃；②反应的时间不同，制备对比样品-3的反应时间是10min，而本发明的反应时间是6±0.2 h。上述结果表明，降低反应温度、延长反应时间，有利于降低3-氯-6-巯基哒嗪中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量。
（4）对比样品-4中6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量为4.6%，高于本发明中间体Ⅰ。对比样品-4的制备工艺与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征是加水打浆纯化的温度不同，对比样品-4的制备工艺加水打浆纯化的温度是25℃，而本发明加水纯化打浆的温度是15±5℃。上述结果表明，加水打浆纯化的温度，也是降低3-氯-6-巯基哒嗪中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮含量的关键性因素之一。
（5）对比样品-2与对比样品-3的检测结果无明显差异，表明在反应体系中加入亚硫酸钠、乙醇、调整原料之间的比例，对降低3-氯-6-巯基哒嗪中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量并无实质性影响。
综上所述，试验结果表明，在对比技术的基础上，综合采用如下技术手段，即①降低反应温度（反应温度降为45±5℃）、②延长反应时间（反应时间延长为6±0.2小时）、③加水打浆纯化（15±5℃条件下打浆25-35分钟），有利于降低中间体Ⅰ（3-氯-6-巯基哒嗪）中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量，且上述3个技术手段均对技术效果作出贡献，缺一不可。
表2 中间体Ⅰ及对比样品中杂质6-氯-3(2H)-哒嗪酮的含量测定
试验例2 中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量测定
2.1 材料
本发明中间体Ⅱ-1、2、3（即2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品,下同）:分别按实施例1-3自制。
对比样品-5、6、7、8、9、10、11、12、13：分别按对比例5-13自制。
2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)对照品，纯度99.44%，结构式如下：
方法
照高效液相色谱法（《中国药典》2015版四部通则0512）测定。
2.2.1 色谱条件
色谱柱:Thermo Syncronis C18(250mm×4.6mm,5µm)。检测器:紫外检测器。流动相：梯度洗脱（梯度条件见表3），A相为0.02mol/L磷酸二氢钾（磷酸调pH=4）、B相为甲醇。流速:1.0mL/min。柱温:25℃。检测波长:260nm。
表3 中间体Ⅱ及对比样品中杂质测定的梯度洗脱条件
2.2.2 对照品溶液的制备：精密量取杂质[2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)]对照品适量，加溶剂[甲醇-水（50:50）]，制成每1mL约含1µg的溶液。
2.2.3 供试品溶液的制备：精密称取供试品，加溶剂[甲醇-水(50:50）]，制成每1mL约含1mg的溶液。
2.2.4 系统适应性试验：取供试品溶液20µL注入液相色谱仪，连续进样6次记录色谱图，主峰面积的RSD不得超过1.0%，主峰保留时间的RSD不得超过1.0%。
2.2.5 测定法：取供试品溶液、对照品溶液20µL注入液相色谱仪，以外标法计算中间体Ⅱ（按干燥品计）中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
结果
试验结果见表4，结果显示采用本发明工艺制备中间体Ⅱ，其中的特定杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量≤0.5%。
试验结果还显示：
（1）对比样品-5中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.98%，远高于本发明中间体Ⅱ。对比样品-5的制备工艺参照了对比技术1，与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征包括：①反应的温度不同，制备对比样品-5的反应温度是60℃，而本发明的反应温度是35±5℃；②反应的时间不同，制备对比样品-5的反应时间是1小时，而本发明的反应时间是5±0.2小时；③调碱工艺不同，制备对比样品-5时采用NaOH调碱，而本发明采用K2CO3调碱；另外，前者采用分步动态调碱法（即在反应开始前先加入部分NaOH，在反应过程中用NaOH随时调节反应液的pH值），而本发明采用一次调碱法（即在反应开始前一次性加入K2CO3）；④加料时的滴加方向不同，制备对比样品-5时，采用了向N,N-二乙基氯代乙酰胺中滴加3-氯-6-巯基哒嗪的方式；而本发明工艺中的滴加方向恰恰相反，采用的是向3-氯-6-巯基哒嗪中滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺的方式。上述结果表明，降低反应温度、延长反应时间、用K2CO3代替NaOH进行一次调碱以及调整加料时的滴加方向，上述技术手段的结合，有利于降低2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
（2）对比样品-6中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为1.03%，远高于本发明中间体Ⅱ。对比样品-6的制备工艺参照了对比技术2，与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征包括：①反应的温度不同，制备对比样品-6的反应温度是52℃，而本发明的反应温度是35±5℃；②反应的时间不同，制备对比样品-6的反应时间是10min，而本发明的反应时间是5±0.2小时；③调碱工艺不同，制备对比样品-5时采用NaOH调碱，而本发明采用K2CO3调碱；另外，前者采用动态调碱法（即在反应过程中用NaOH随时调节反应液的pH值），而本发明采用一次调碱法（即在反应开始前一次性加入K2CO3）；④制备对比样品-6时还添加了亚硫酸钠防止反应过程中的氧化。上述结果表明，采用本发明技术方案合成的中间体Ⅱ[2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品]，杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量低于采用对比技术2制备的产品。
（3）对比样品-7中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.94%，远高于本发明中间体Ⅱ。
对比样品-7中杂质的含量与对比样品-5相近。对比样品-7的制备工艺与对比样品-5的制备工艺相比，主要的区别技术特征包括：①反应的温度不同，制备对比样品-5的反应温度是60℃，而制备对比样品-7的反应温度是35±5℃（与本发明相同）；②反应的时间不同，制备对比样品-5的反应时间是1h，而制备对比样品-7的反应时间是5±0.2小时（与本发明相同）。上述结果表明，单纯降低反应温度和延长反应时间，对降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量并没有太多实质性贡献。
（4）对比样品-8中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为1.00%，远高于本发明中间体Ⅱ。
对比样品-8中杂质的含量与对比样品-5相近。对比样品-8的制备工艺与对比样品-5的制备工艺相比，主要的区别技术特征是调碱工艺不同（制备对比样品-8时的调碱工艺与本发明一致），具体来说，制备对比样品-5时参考了对比技术1采用NaOH调碱，而制备对比样品-8时采用K2CO3调碱；另外，前者采用分步动态调碱法（即在反应开始前先加入部分NaOH，在反应过程中用NaOH随时调节反应液的pH值），而后者采用一次调碱法（即在反应开始前一次性加入K2CO3）。上述结果表明，单纯用K2CO3代替NaOH进行一次调碱，对降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量并没有太多实质性贡献。
（5）对比样品-9中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.99%，远高于本发明中间体Ⅱ。
对比样品-9中杂质的含量与对比样品-5相近。对比样品-9的制备工艺与对比样品-5的制备工艺相比，主要的区别技术特征是加料的方式不同（制备对比样品-9加料方式与本发明相同），具体来说，制备对比样品-5时，采用了向N,N-二乙基氯代乙酰胺中滴加3-氯-6-巯基哒嗪的方式；而本发明工艺中的滴加方向恰恰相反，采用的是向3-氯-6-巯基哒嗪中滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺的方式。
上述结果表明，单纯调整加料时的滴加方向，对降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量并没有太多实质性贡献。
（6）对比样品-10中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.78%，远高于本发明中间体Ⅱ。对比样品-10的制备工艺与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征是省略了纯化步骤，即省略了①活性炭吸附除杂、②微孔滤膜过滤、③冷藏析晶。上述结果表明，步骤（2）中的纯化步骤有利于降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
（7）对比样品-11中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.65%，高于本发明中间体Ⅱ。对比样品-11的制备工艺与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征是纯化工艺不同，具体来说，对比样品-11的纯化工艺中，省略了充氮步骤。
对比样品-11中杂质的含量低于对比样品-10。
上述结果表明，在活性炭吸附除杂时进行充氮保护，有利于进一步降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
（8）对比样品-12中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.71%，高于本发明中间体Ⅱ。对比样品-12的制备工艺与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征是纯化工艺不同，具体来说，对比样品-12的纯化工艺中，省略了微孔滤膜过滤步骤。
对比样品-12中杂质的含量低于对比样品-10。
上述结果表明，纯化工艺中的微孔滤膜滤过，有利于进一步降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
（9）对比样品-13中2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.59%，高于本发明中间体Ⅱ。对比样品-13的制备工艺与本发明技术方案相比，主要的区别技术特征是纯化工艺不同，具体来说，对比样品-13的纯化工艺中，冷藏析晶的温度是5℃（参考对比技术2）；而本发明（2）纯化工艺中，冷藏析晶的温度是-5±5℃。
对比样品-13中杂质的含量低于对比样品-10。
上述结果表明，纯化工艺中的冷藏析晶步骤，有利于进一步降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
综上所述，试验结果表明：
首先，在对比技术1的基础上，综合采取如下技术手段，即①降低反应温度（反应温度降为35±5℃）、②延长反应时间（反应时间延长为5±0.2小时）、③用K2CO3代替NaOH进行调碱（即在反应开始前一次性加入K2CO3）、④调整加料时的滴加方向（即向3-氯-6-巯基哒嗪中滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺）、⑤采用不同的纯化工艺（即综合采用活性炭吸附除杂、微孔滤膜过滤和冷藏析晶等技术手段），有利于降低2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量，且上述5个技术手段均对技术效果作出贡献，缺一不可。
其次，在对比技术1的基础上，单纯降低反应温度和延长反应时间、单纯用K2CO3进行调碱、单纯调整加料时的滴加方向，对降低中间体Ⅱ中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)含量的作用并不明显。以上结果表明，降低反应温度、延长反应时间、利用K2CO3调碱和调整加料方式，4个技术手段的某几项或全部之间产生了协同作用，其具体机理并不明确。
最后，在纯化工艺中，综合采用①活性炭吸附除杂、②微孔滤膜过滤、③冷藏析晶等技术手段，有利于进一步降低2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量，且上述3个技术手段均对技术效果作出贡献，缺一不可。
表4 中间体Ⅱ及对比样品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量测定
| 样品 | 含量（%） | 工艺条件要点 |
| 本发明中间体Ⅱ-1 | 0.39 | 本发明工艺 |
| 本发明中间体Ⅱ-2 | 0.40 | 本发明工艺 |
| 本发明中间体Ⅱ-3 | 0.39 | 本发明工艺 |
| 对比样品-5 | 0.98 | 参照对比技术1：60℃、1h；NaOH；滴3-氯-6-巯基哒嗪 |
| 对比样品-6 | 1.03 | 参照对比技术2：52℃、10min；亚硫酸钠；NaOH |
| 对比样品-7 | 0.94 | 35±5℃、5h；NaOH；滴3-氯-6-巯基哒嗪 |
| 对比样品-8 | 1.00 | 60℃、1h；K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>；滴3-氯-6-巯基哒嗪 |
| 对比样品-9 | 0.99 | 60℃、1h；NaOH；滴N,N-二乙基氯代乙酰胺 |
| 对比样品-10 | 0.78 | 参照实施例3，省略纯化步骤 |
| 对比样品-11 | 0.65 | 纯化步骤：省略充氮步骤 |
| 对比样品-12 | 0.71 | 纯化步骤：省略微滤步骤 |
| 对比样品-13 | 0.59 | 纯化步骤：5℃条件下保温 |
试验例3 成品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量测定
3.1 材料
本发明成品-1、2、3（即2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺,下同）:分别按实施例1-3自制。
对比样品-14：按对比例14自制。
余同试验例2。
方法
参见试验例2。
结果
结果见表5，结果显示，采用本发明技术方案制备的2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，其中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量为0.060%左右，低于对比样品-14。结果表明，与对比技术1相比，本发明技术方案能显著降低成品中特定杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量。
表5 成品及对比样品中杂质2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)的含量测定
| 样品 | 含量（%） | 工艺条件要点 |
| 成品-1 | 0.061 | 本发明工艺 |
| 成品-2 | 0.060 | 本发明工艺 |
| 成品-3 | 0.060 | 本发明工艺 |
| 对比样品-14 | 0.187 | 对比技术1 |
附图说明
图1 本发明合成路线图
图2 本发明中间体Ⅰ有关物质专属性图谱
图3 本发明中间体Ⅱ有关物质专属性图谱
图2中，保留时间为8.414min的色谱峰对应物质是中间体Ⅰ（即3-氯-6-巯基哒嗪），保留时间为5.822min的色谱峰对应物质是6-氯-3(2H)-哒嗪酮。
图3中，保留时间为25.896min的色谱峰对应物质是2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺，保留时间为31.430min的色谱峰对应物质是2,2′-(哒嗪-3,6-双(二硫烷基))-双(N,N-二乙基乙酰胺)。
具体实施方式
附图仅用于示例性说明，不能理解为对本专利的限制。
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备
（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备
向反应釜内加入29.0Kg的水，加入硫化钠11.2Kg、硫磺0.21Kg；升温至45±5℃，保温1.8小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计7.4Kg；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌5.8小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟；固液分离，取固体，加入38.0Kg饮用水，15±5℃条件下打浆25分钟；固液分离，取固体，得中间体Ⅰ；
（2）2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
向反应釜中加入23.8Kg的饮用水，再加入2.4Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液,然后加入前步所得的整批中间体Ⅰ；加入碳酸钾7.9Kg；升温至35±5℃；然后在35±5℃的控温条件下向反应釜滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺6.7Kg；滴完后，在35±5℃的条件下保温4.8小时；固液分离，取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入53Kg体积百分比浓度为45%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.26Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温25分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温5.8小时；固液分离，取固体，得中间体Ⅱ；
（3）精制
向反应釜中加入22.2Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液，加入20.0Kg纯化水；加入前步所得的整批中间体Ⅱ，加入0.19Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温25分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温5.8小时；固液分离，取固体，得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺湿品；
（4）干燥、粉碎
真空干燥(干燥的温度为40-42℃)、粉碎，即得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺。成品纯度为99.13%（HPLC法，按无水物计算），总收率57.0%。
实施例2 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备
（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备
向反应釜内加入31.0Kg的水，加入硫化钠11.4Kg、硫磺0.29Kg；升温至45±5℃，保温2.2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计7.6Kg；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌6.2小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟；固液分离，取固体，加入40.0Kg饮用水，15±5℃条件下打浆35分钟；固液分离，取固体，得中间体Ⅰ；
（2）2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
向反应釜中加入24.2Kg的饮用水，再加入2.6Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液,然后加入前步所得的整批中间体Ⅰ；加入碳酸钾8.1Kg；升温至35±5℃；然后在35±5℃的控温条件下向反应釜滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺6.9Kg；滴完后，在35±5℃的条件下保温5.2小时；固液分离，取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入55.0Kg体积百分比浓度为55%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.46Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温35分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6.2小时；固液分离，取固体，得中间体Ⅱ；
（3）精制
向反应釜中加入23.2Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液，加入21.0Kg纯化水；加入前步所得的整批中间体Ⅱ，加入0.39Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温35分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6.2小时；固液分离，取固体，得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺湿品；
（4）干燥、粉碎
真空干燥(干燥的温度为40-42℃)、粉碎，即得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺。成品纯度为99.10%（HPLC法，按无水物计算），总收率56.8%。
实施例3 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备
（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备
向反应釜内加入30.0Kg的水，加入硫化钠11.3Kg、硫磺0.25Kg；升温至45±5℃，保温2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计7.5Kg；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌6小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟；固液分离，取固体，加入39.0Kg饮用水，15±5℃条件下打浆30分钟；固液分离，取固体，得中间体Ⅰ；
（2）2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
向反应釜中加入24.0Kg的饮用水，再加入2.5Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液,然后加入前步所得的整批中间体Ⅰ；加入碳酸钾8.0Kg；升温至35±5℃；然后在35±5℃的控温条件下向反应釜滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺6.8Kg；滴完后，在35±5℃的条件下保温5小时；固液分离，取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入54.0Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.36Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，得中间体Ⅱ；
（3）精制
向反应釜中加入22.7Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液，加入20.5Kg纯化水；加入前步所得的整批中间体Ⅱ，加入0.29Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺湿品；
（4）干燥、粉碎
真空干燥(干燥的温度为40-42℃)、粉碎，即得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺。成品纯度为99.15%（HPLC法，按无水物计算），总收率57.2%。
对比例1 3-氯-6-巯基哒嗪的制备
按对比技术1制备，即：
称取30.5KgNa2S﹒9H20和24.7Kg硫磺粉，投入反应釜中，加水30L，缓慢升温，待硫磺溶解后，再投入7.5Kg3,6-二氯哒嗪，加热回流40min，放冷至室温，边搅拌边滴加冰醋酸11L，过滤，用水洗除过量的冰醋酸。固体用95%乙醇进行重结晶，即得。
对比例 2 3-氯-6-巯基哒嗪的制备
参照对比技术2的方法制备，即：
向反应釜中加入9.40Kg饮用水,投入5.74kg硫化钠；开启搅拌，待硫化钠完全溶解，加入0.24kg硫，升温到52.1℃,加热1.0小时，直至硫完全溶解；向反应液中加入0.065kg亚硫酸钠和3.75Kg乙醇；再分次加入3.75kg 3,6-二氯哒嗪，控制反应液温度为62℃。3,6-二氯哒嗪加料完毕后，在62℃反应10分钟，采用TLC点板监控至反应完全 (展开剂为石油醚:乙酸乙酯(4:1))；加0.02kg药用炭,搅拌13分钟，趁热过滤，将滤液转移到反应釜内。
向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟；固液分离，取固体，加入39.0Kg饮用水，15±5℃条件下打浆30分钟；固液分离，取固体，即得。
对比例3 3-氯-6-巯基哒嗪的制备
反应温度变为62℃、反应时间变为10min（参考对比技术2），余同实施例3，即：
向反应釜内加入30.0Kg的水，加入硫化钠11.3Kg、硫磺0.25Kg；升温至45±5℃，保温2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计7.5Kg；加完后，在62℃的条件下保温反应10min；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟；固液分离，取固体，加入39.0Kg饮用水，15±5℃条件下打浆30分钟；固液分离，取固体，即得。
对比例4 3-氯-6-巯基哒嗪的制备
除了打浆的温度变为室温（25℃）外，余同实施例3，即：
向反应釜内加入30.0Kg的水，加入硫化钠11.3Kg、硫磺0.25Kg；升温至45±5℃，保温2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计7.5Kg；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌6小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟；固液分离，取固体，加入39.0Kg饮用水，25℃条件下打浆30分钟；固液分离，取固体，即得。
对比例5 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
反应条件参考对比技术1，即反应温度为60℃，反应时间为1小时，采用NaOH调碱，具体如下：
称取N,N-二乙基氯代乙酰胺4.5Kg,溶于10L乙醇中,升温至60℃；另取按实施例3方法制备的3-氯-6-巯基哒嗪4.5Kg,用40L的20%NaOH溶液溶解后加热至60℃,然后缓缓滴加到上述乙醇溶液中，用NaOH溶液将反应液的pH值调节到8-9,反应1小时,放冷至5℃，滤过, 取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入35.7Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.24Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例6 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
反应条件参考对比技术2，即反应温度为52℃，反应时间为10min，采用NaOH调碱，反应体系内加入亚硫酸钠，具体如下：
称取N,N-二乙基氯代乙酰胺4.5Kg,溶于4.5Kg乙醇中；另取按实施例3方法制备的3-氯-6-巯基哒嗪4.5Kg,投入反应釜，用40L的20%NaOH溶液溶解，加入0.082Kg亚硫酸钠，然后加热至52℃；将配好的N,N-二乙基氯代乙酰胺缓缓滴加到反应釜中，使反应温度控制在45-55℃，同时监控pH值，若pH值低于8时，加10%NaOH调节pH值8-10；滴加完毕，调节pH值9-10，在52℃条件下反应10分钟，放冷至5-10℃，析出晶体，滤过, 取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入35.7Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.24Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例7 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
反应条件中，除了反应温度、反应时间不一致外，余同对比例5，具体如下：
称取N,N-二乙基氯代乙酰胺4.5Kg,溶于10L乙醇中,升温至35℃；另取按实施例3方法制备的3-氯-6-巯基哒嗪4.5Kg,用40L的20%NaOH溶液溶解后加热至35℃,然后缓缓滴加到上述乙醇溶液中，用NaOH溶液将反应液的pH值调节到8-9, 35±5℃条件下反应5小时,放冷至5℃，滤过, 取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入35.7Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.24Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例8 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
反应条件中，除了利用碳酸钾调碱外，余同对比例5，具体如下：
称取N,N-二乙基氯代乙酰胺4.5Kg,溶于10L乙醇中,升温至60℃；另取按实施例3方法制备的3-氯-6-巯基哒嗪4.5Kg和碳酸钾5.2Kg,用40L水溶液溶解后加热至60℃,然后缓缓滴加到上述乙醇溶液中, 60℃条件下反应1小时,放冷至5℃，滤过, 取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入35.7Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.24Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例9 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
反应条件中，除了加料的滴加方向不同外，余同对比例5，具体如下：
称取N,N-二乙基氯代乙酰胺4.5Kg,溶于10L乙醇中,升温至60℃；另取按实施例3方法制备的3-氯-6-巯基哒嗪4.5Kg,用40L的20%NaOH溶液溶解后加热至60℃；然后将N,N-二乙基氯代乙酰胺缓缓滴加3-氯-6-巯基哒嗪中，用NaOH溶液将反应液的pH值调节到8-9,60℃条件下反应1小时,放冷至5℃，滤过, 取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入35.7Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入0.24Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例10 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
反应条件中，除了没有纯化步骤外，余同实施例3，具体如下：
向反应釜中加入24.0Kg的饮用水，再加入2.5Kg体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液,然后加入前步所得的整批中间体Ⅰ；加入碳酸钾8.0Kg；升温至35±5℃；然后在35±5℃的控温条件下向反应釜滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺6.8Kg；滴完后，在35±5℃的条件下保温5小时；固液分离，取固体，水洗，得粗湿品。
对比例11 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
在对比例10的基础上，增加纯化步骤，所述的纯化步骤中除了省略充氮工艺外，余同实施例3，纯化步骤具体如下：
向反应釜中加入54.0Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入按实施例10（亦即实施例3）方法制备的粗湿品，加入0.36Kg活性炭；升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例12 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
在对比例10的基础上，增加纯化步骤，所述的纯化步骤中除了省略微孔滤膜过滤工艺外，余同实施例3，纯化步骤具体如下：
向反应釜中加入54.0Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入按实施例10（亦即实施例3）方法制备的粗湿品，加入0.36Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，板框压滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例13 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
在对比例10的基础上，增加纯化步骤，所述的纯化步骤中除了冷藏结晶的温度不一致外，余同实施例3，纯化步骤具体如下：
向反应釜中加入54.0Kg体积百分比浓度为50%的乙醇水溶液，加入按实施例10（亦即实施例3）方法制备的粗湿品，加入0.36Kg活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温30分钟；固液分离，取料液，0.45µm微孔滤膜过滤；取滤液， 5℃条件下保温6小时；固液分离，取固体，即得。
对比例14 2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备
按对比技术1的方法制备，具体如下：
（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备
称取30.5KgNa2S﹒9H20和24.7Kg硫磺粉，投入反应釜中，加水30L，缓慢升温，待硫磺溶解后，再投入7.5Kg3,6-二氯哒嗪，加热回流40min，放冷至室温，边搅拌边滴加冰醋酸11L，过滤，用水洗除过量的冰醋酸。固体用95%乙醇进行重结晶，即得3-氯-6-巯基哒嗪。
（2）2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备
称取N,N-二乙基氯代乙酰胺4.5Kg,溶于10L乙醇中,升温至60℃；另取前步制备的3-氯-6-巯基哒嗪4.5Kg,用40L的20%NaOH溶液溶解后加热至60℃,然后缓缓滴加到上述乙醇溶液中，用NaOH溶液将反应液的pH值调节到8-9,反应1小时,放冷至5℃，过滤，滤饼用少量水洗涤。干燥后用80%乙醇重结晶，干燥、粉碎，即得。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明技术方案而作的举例，并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的方法由如下步骤组成：
（1）3-氯-6-巯基哒嗪的制备
向反应釜内加入300±10份的水，加入硫化钠113±1份、硫磺2.5±0.4份；升温至45±5℃，保温2±0.2小时；然后在45±5℃的控温条件下，分批向反应釜加入3,6-二氯哒嗪共计75±1份；加完后，在45±5℃的条件下保温搅拌6±0.2小时；保温结束，降温至25±5℃；向反应釜中滴加冰醋酸，调节pH值至4-5；固液分离，取固体，加入390±10份饮用水，15±5℃条件下打浆25-35分钟；固液分离，取固体，得中间体Ⅰ；
（2）2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺粗品的制备
向反应釜中加入240±2份的饮用水，再加入25±1份体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液,然后加入前步所得的整批中间体Ⅰ；加入碳酸钾80±1份；升温至35±5℃；然后在35±5℃的控温条件下向反应釜滴加N,N-二乙基氯代乙酰胺68±1份；滴完后，在35±5℃的条件下保温5±0.2小时；固液分离，取固体，水洗，得粗湿品，备用；
向另一反应釜中加入540±10份体积百分比浓度为50±5%的乙醇水溶液，加入前步所得粗湿品，加入3.6±1份活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温25-35分钟；固液分离，取料液，微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6±0.2小时；固液分离，取固体，得中间体Ⅱ；
（3）精制
向反应釜中加入227±5份体积百分比浓度为95%的乙醇水溶液，加入205±5份纯化水；加入前步所得的整批中间体Ⅱ，加入2.9±1份活性炭；充入氮气，升温至40±2℃，在40±2℃的条件下保温25-35分钟；固液分离，取料液，微孔滤膜过滤；取滤液，-5±5℃条件下保温6±0.2小时；固液分离，取固体，得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺湿品；
（4）干燥、粉碎
干燥、粉碎，即得2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺；
前述所有步骤中，所用各原料的份数是重量份。
2.根据权利要求1所述一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于所述第（1）步中，向反应釜中滴加冰醋酸调节pH值至4-5，滴完继续搅拌30分钟。
3.根据权利要求2所述一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于所述第（1）步中，15±5℃条件下打浆30分钟。
4.根据权利要求3所述一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于所述第（2）步中，在40±2℃的条件下保温30分钟。
5.根据权利要求4所述一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于所述第（3）步中，在40±2℃的条件下保温30分钟。
6.根据权利要求5所述一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于所述第（4）步中，所述干燥的方式为真空干燥，干燥的温度为40-42℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述一种2-[(6-氯哒嗪-3-基)硫代]-N,N-二乙基乙酰胺的制备方法，其特征在于所述第（2）、（3）步中，微孔滤膜的孔径为0.45µm。
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