CN117603143A - 一种阿嗪米特294杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿嗪米特294杂质的合成方法，包括如下步骤：S1、二乙胺、二氯乙酰氯在有机溶剂A中反应，待反应完成后，后处理得到2,2‑二氯‑N,N‑二乙基乙酰胺；S2、2,2‑二氯‑N,N‑二乙基乙酰胺分散在有机溶剂B中，3‑巯基‑6‑氯哒嗪、缚酸剂分散在有机溶剂C中，将两者混合反应，待反应完成后，后处理得到阿嗪米特294杂质。本发明的有益效果是：本发明提供了阿嗪米特294杂质的制备方法，以二乙胺、二氯乙酰氯、3‑巯基‑6‑氯哒嗪、缚酸剂等为原料，为规范地对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于阿嗪米特生产中294杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高阿嗪米特的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种阿嗪米特294杂质的合成方法。
背景技术
阿嗪米特(化学式为2-(6-氯哒嗪-3-基)硫烷基-N，N-二乙基乙酰胺)分子式为C10H14ClN3OS，分子量为259.75600，密度：1.27g/cm3，熔点：97℃。以其为主要成份的复方阿嗪米特肠溶片为一种促进胆汁分泌药物，它可以增加胆汁的液体量，增加胆汁中固体成份的分泌。用于因胆汁分泌不足或消化酶缺乏而引起的症状。
阿嗪米特294是合成阿嗪米特过程中所产生的副产物，由于其含量较低，用提纯的方式很难将其富集。目前几乎没有相关文献报道其合成方法。
为了规范地进行对杂质进行研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，提高阿嗪米特的质量及安全性，提供阿嗪米特294的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供阿嗪米特294杂质用于阿嗪米特生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高阿嗪米特的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种阿嗪米特294杂质的合成方法，包括如下步骤：
S1、二乙胺、二氯乙酰氯在有机溶剂A中反应，待反应完成后，后处理得到2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺；
S2、2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺分散在有机溶剂B中，3-巯基-6-氯哒嗪、缚酸剂分散在有机溶剂C中，将两者混合反应，待反应完成后，后处理得到阿嗪米特294杂质。
优选的，所述步骤S1中，二乙胺、二氯乙酰氯的摩尔比为1：(1-2)。
优选的，所述步骤S1中，有机溶剂A为二氯甲烷。
优选的，所述步骤S1中，反应温度为0-10℃，反应时间为2-4h。
优选的，所述步骤S1中，后处理的具体方法为：向反应液中加入水，0-10℃保温搅拌1-2小时，停止搅拌，随后将反应液静置分层，收集有机相，加入饱和食盐水洗涤有机相，将有机相在旋蒸上40℃旋至不再滴液，得到2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺。
优选的，所述步骤S2中，2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺、3-巯基-6-氯哒嗪、缚酸剂的摩尔比为(1-2)：1：(1-2)。
优选的，所述步骤S2中，有机溶剂B为乙醇，有机溶剂C为乙腈。
所述步骤S2中，所述缚酸剂为碳酸钾。
优选的，所述步骤S2中，混合反应温度为0-10℃，反应时间为10-20h。
优选的，所述步骤S2中，后处理的具体方法为：将反应液过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液，将滤液在旋蒸上旋至固体，将旋蒸所得固体烘干，得阿嗪米特294杂质。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了阿嗪米特294杂质的制备方法，以二乙胺、二氯乙酰氯、3-巯基-6-氯哒嗪、缚酸剂等为原料，为规范地对杂质进行研究提供了物质基础，还可以用于阿嗪米特生产中294杂质的定性及定量分析，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，从而可以提高阿嗪米特的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
附图说明
图1为实施例3制备的阿嗪米特294杂质的氢谱图；
图2为实施例3制备的阿嗪米特294杂质的高效液相色谱图。
具体实施方式
除非另有说明，本发明中的份数均为质量份；
除非另有说明，以下本发明中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
阿嗪米特294杂质反应方程式：
实施例1
S1、将二乙胺(136.72mmol)加入到二氯甲烷(150mL)中，搅拌同时用冰浴将反应冷却至5℃，在搅拌条件下将二氯乙酰氯(204.89mmol)缓慢滴加到反应体系中，注意滴加过程放热，控温0℃，滴加完毕将反应物在0℃保温并反应3小时。向反应瓶中加入水(50mL)0℃保温搅拌1小时，停止搅拌，随后将反应液转移到分液漏斗静置分层，收集有机相，加入饱和食盐水洗涤有机相，将有机相在旋蒸上40℃旋至不再滴液，得黄褐色液体(48.88mmol)，收率35.75％。
S2、将步骤S1中制备2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺(48.88mmol)加入到50mL乙醇中，常温搅拌，制成溶液备用。将3-巯基-6-氯哒嗪(34.10mmol)，和碳酸钾(34.10mmol)加入到的乙腈(150mL)中，搅拌同时用冰浴将反应冷却至-5℃，在搅拌条件下将2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺的乙醇溶液滴加到反应体系中，滴加完毕将反应物在0℃保温并反应18小时。过滤并将滤饼用乙腈淋洗，收集滤液，将滤液在旋蒸上旋至固体，将旋蒸所得固体烘干，得黄色固体(19.03mmol)，收率38.93％。
实施例2
S1、将二乙胺(136.72mmol)加入到二氯甲烷(150mL)中，搅拌同时用冰浴将反应冷却至5℃，在搅拌条件下将二氯乙酰氯(136.72mmol)缓慢滴加到反应体系中，注意滴加过程放热，控温0℃，滴加完毕将反应物在0℃保温并反应3小时。向反应瓶中加入水(50mL)0℃保温搅拌1小时，停止搅拌，随后将反应液转移到分液漏斗静置分层，收集有机相，加入饱和食盐水洗涤有机相，将有机相在旋蒸上40℃旋至不再滴液，得黄褐色液体(45.68mmol)，收率33.41％。
S2、将步骤S1中制备2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺(45.68mmol)加入到50mL乙醇中，常温搅拌，制成溶液备用。将3-巯基-6-氯哒嗪(45.68mmol)，和碳酸钾(45.68mmol)加入到的乙腈(150mL)中，搅拌同时用冰浴将反应冷却至-5℃，在搅拌条件下将2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺的乙醇溶液滴加到反应体系中，滴加完毕将反应物在0℃保温并反应18小时。过滤并将滤饼用乙腈淋洗，收集滤液，将滤液在旋蒸上旋至固体，将旋蒸所得固体烘干，得黄色固体(18.75mmol)，收率38.35％。
实施例3
S1、将二乙胺(136.72mmol)加入到二氯甲烷(150mL)中，搅拌同时用冰浴将反应冷却至5℃，在搅拌条件下将二氯乙酰氯(273.44mmol)缓慢滴加到反应体系中，注意滴加过程放热，控温0℃，滴加完毕将反应物在0℃保温并反应3小时。向反应瓶中加入水(50mL)0℃保温搅拌1小时，停止搅拌，随后将反应液转移到分液漏斗静置分层，收集有机相，加入饱和食盐水洗涤有机相，将有机相在旋蒸上40℃旋至不再滴液，得黄褐色液体(63.35mmol)，收率47.79％。
S2、将步骤S1中制备2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺(63.35mmol)加入到50mL乙醇中，常温搅拌，制成溶液备用。将3-巯基-6-氯哒嗪(31.675mmol)，和碳酸钾(31.675mmol)加入到的乙腈(150mL)中，搅拌同时用冰浴将反应冷却至-5℃，在搅拌条件下将2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺的乙醇溶液滴加到反应体系中，滴加完毕将反应物在0℃保温并反应18小时。过滤并将滤饼用乙腈淋洗，收集滤液，将滤液在旋蒸上旋至固体，将旋蒸所得固体烘干，得黄色固体(21.86mmol)，收率44.71％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、二乙胺、二氯乙酰氯在有机溶剂A中反应，待反应完成后，后处理得到2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺；
S2、2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺分散在有机溶剂B中，3-巯基-6-氯哒嗪、缚酸剂分散在有机溶剂C中，将两者混合反应，待反应完成后，后处理得到阿嗪米特294杂质。
2.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，二乙胺、二氯乙酰氯的摩尔比为1：(1-2)。
3.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，有机溶剂A为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，反应温度为0-10℃，反应时间为2-4h。
5.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，后处理的具体方法为：向反应液中加入水，0-10℃保温搅拌1-2小时，停止搅拌，随后将反应液静置分层，收集有机相，加入饱和食盐水洗涤有机相，将有机相在旋蒸上40℃旋至不再滴液，得到2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺。
6.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，2,2-二氯-N,N-二乙基乙酰胺、3-巯基-6-氯哒嗪、缚酸剂的摩尔比为(1-2)：1：(1-2)。
7.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，有机溶剂B为乙醇，有机溶剂C为乙腈。
8.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述缚酸剂为碳酸钾。
9.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，混合反应温度为0-10℃，反应时间为10-20h。
10.根据权利要求1所述的一种阿嗪米特294杂质的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，后处理的具体方法为：将反应液过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤液，将滤液在旋蒸上旋至固体，将旋蒸所得固体烘干，得阿嗪米特294杂质。
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