CN117903052A - 一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑Boc‑8‑羧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：氮气气氛下，2‑Boc‑8‑溴‑1,2,3,4‑四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合搅拌处理，向反应体系中通入过量的二氧化碳，升温至‑2～0℃，向反应体系内加入水，将反应液升温至室温，进行再次搅拌处理；向反应体系内滴加稀盐酸调节反应体系的pH，冷却结晶，之后进行过滤，收集滤液和滤饼，滤液和二氯甲烷混合进行多次提取，静置收集有机相，合并有机相并干燥，干燥后除去溶剂，得到的粗品进行重结晶后，将滤饼和重结晶固体合并干燥，制得目标产品2‑Boc‑8‑羧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉。本发明公开的方法反应步骤短，反应时间短，产品收率高，且采用的原料安全，价格低廉，保证了产品的安全、低成本生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法。
背景技术
四氢异喹琳衍生物是现代药物的重要成分和新药研发的源泉。它们具有抗高血压、抗真菌、抗心律失常、抗病毒、抗菌及很强的抗氧化活性等广泛的生物活性。其合成方法及生物活性受到了广泛研究。四氢异喹琳类生物碱最初是从天然产物提取获得，这种方法产量极低，因此这类化合物的化学合成研究具有重要现实意义。
文献(Medicinal Chemistry Letters，ACS.(2020),11(10),1829-1836)报道了以下内筒：2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉是A-1331852和A-1155463的重要中间体，A-1331852是一种有效的、选择性的BCL-XL抑制剂，对Bcl-xL的Ki值小于0.01nM，对Bcl-2Chemicalbook,Bcl-W,MCL-1的Ki值分别为6nM,4nM,142nM。它可能在治疗癌症、免疫和自体免疫疾病中有所作用。A-1331852在Molt-4移植瘤模型中具有抗肿瘤效果，能诱导肿瘤发生退化。A-1155463是一种高度有效、选择性的BCL-XL抑制剂。其对BCL-XL的亲和力属于皮摩尔级别，对BCChemicalbookL-2、BCL-W(Ki＝19nM)、MCL-1(Ki>440nM)的结合比对BCL-XL弱1000倍以上。A-1155463显著抑制肿瘤的生长。因此研究2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成具有重要意义。
目前关于2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法主要包括以下两种：第一种：专利WO2017216293，文献(Medicinal Chemistry Letters,ACS.(2020),11(10),1829-1836)报道了以下内容：以8-溴异喹啉为原料，在加压，加热，在金属钯的催化下进行反应。上述反应采用了昂贵的金属钯作为催化剂，而且反应步骤长，生产成本难以控制。第二种：专利CN103772278公开了以8-溴异喹啉与苄溴为起始原料，经过成鎓盐、还原、氰化、水解得到2-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸，该合成路线使用到剧毒的氰化物，对环境不友好。针对以上问题，有必要提供一种新的方法来合成2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，该方法反应步骤短，反应时间短，产品收率高，且采用的原料安全，价格低廉，保证了产品的安全、低成本生产。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，包括以下步骤：
S1：氮气气氛下，2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液在-75～-80℃下进行第一次搅拌处理，向反应体系中通入二氧化碳至反应体系中的固体消失，反应体系变成透明的液体，之后将反应体系升温至-2～0℃，向反应体系内加入水来淬灭反应体系内未反应的正丁基锂，将反应液升温至室温，进行第二次搅拌处理；
S2：向反应体系内滴加稀盐酸调节反应体系的pH，冷却结晶，之后将反应液进行过滤，收集一次滤液和一次滤饼，一次滤液和二氯甲烷混合提取，静置，收集有机相，如此反复提取2～3次，合并有机相并进行干燥，干燥后除去溶剂，得到的粗品进行重结晶后，过滤，收集二次滤饼，将二次滤饼和一次滤饼合并干燥，制得目标产品2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
作为上述技术方案的优选，步骤S1中，所述正丁基锂溶液的浓度为1.6mol/L；2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、正丁基锂的摩尔比为1:1.5～2。
作为上述技术方案的优选，步骤S1中，2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合时，正丁基锂溶液的滴加速度控制为6～7ml/h。
具体的，2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合过程中的温度不能超过-65～-70℃。
作为上述技术方案的优选，步骤S1中，所述一次搅拌处理的搅拌时间为5～15min。
作为上述技术方案的优选，步骤S1中，所述水的加入量是10ml，0.5h内滴加完毕。
作为上述技术方案的优选，步骤S1中，所述二次搅拌处理的搅拌时间为20～40min。
作为上述技术方案的优选，步骤S2中，所述稀盐酸的浓度为1mol/L，向反应体系中滴加稀盐酸至pH为5～6。
本发明涉及的反应式如式(I)所示：
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明以2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉为原料，首先与正丁基锂在一定条件下反应，反应过程中正丁基锂作为强碱拔掉2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉的溴原子，生成的中间态和二氧化碳反应成羧基，反应结束，然后加水淬灭反应体系中过量的正丁基锂，滴加时有效控制水的滴加速度，来保证安全生产。
本发明的整个反应过程均在一个反应体系内，无需提取中间产物，工艺选择合理，反应步骤短，且未使用剧毒试剂和昂贵的Pd金属催化剂，操作简单，产品的总收率高，可进行大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
S1：将2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(10mmol)溶解在50ml干燥过的四氢呋喃的反应瓶内，将反应瓶置于-78℃的低温仪中，向反应瓶内通入氮气置换出反应瓶内的空气，保持体系内的氮气氛围，在磁力搅拌下，向反应瓶内缓慢滴加6.25ml正丁基锂的浓度为1.6mol/L的正丁基锂溶液，控制滴加时间为1h，且滴加过程中控制反应瓶温度不超过-65℃，滴加完毕后在此温度下搅拌10min，然后向反应瓶内通入二氧化碳至反应体系中的固体消失，反应体系变成透明的液体，随后将反应液升温至0℃，向反应瓶内滴加10ml水来淬灭反应体系中未反应的正丁基锂，控制0.5h内滴加完，将反应液升至室温，继续搅拌0.5h；
S2：在室温下向反应瓶内加入1mol/L的稀盐酸调节反应体系的pH为5，冷却析出大量晶体，过滤，收集滤饼和滤液，滤液用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并有机相，并用MgSO4干燥，过滤掉干燥剂，除去溶剂，得到粗品，粗品经50ml二氯甲烷/正己烷(体积比为1：4.5)重结晶，合并滤饼和重结晶固体，得白色固体2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，共2.37g，收率为84.0％。
实施例2
S1：将2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(10mmol)溶解在50ml干燥过的四氢呋喃的反应瓶内，将反应瓶置于-78℃的低温仪中，向反应瓶内通入氮气置换出反应瓶内的空气，保持体系内的氮气氛围，在磁力搅拌下，向反应瓶内缓慢滴加6.25ml正丁基锂的浓度为1.6mol/L的正丁基锂溶液，控制滴加时间为1h，且滴加过程中控制反应瓶温度不超过-65℃，滴加完毕后在此温度下搅拌5min，然后向反应瓶内通入二氧化碳至反应体系中的固体消失，反应体系变成透明的液体，随后将反应液升温至0℃，向反应瓶内滴加10ml水来淬灭反应体系中未反应的正丁基锂，控制0.5h内滴加完，将反应液升至室温，继续搅拌20min；
S2：在室温下向反应瓶内加入1mol/L的稀盐酸调节反应体系的pH为5，冷却析出大量晶体，过滤，收集滤饼和滤液，滤液用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并有机相，并用MgSO4干燥，过滤掉干燥剂，除去溶剂，得到粗品，粗品经50ml二氯甲烷/正己烷(体积比为1：4.5)重结晶，合并滤饼和重结晶固体，得白色固体2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，共2.25g，收率为80.7％。
实施例3
S1：将2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(10mmol)溶解在50ml干燥过的四氢呋喃的反应瓶内，将反应瓶置于-78℃的低温仪中，向反应瓶内通入氮气置换出反应瓶内的空气，保持体系内的氮气氛围，在磁力搅拌下，向反应瓶内缓慢滴加6.25ml正丁基锂的浓度为1.6mol/L的正丁基锂溶液，控制滴加时间为1h，且滴加过程中控制反应瓶温度不超过-65℃，滴加完毕后在此温度下搅拌15min，然后向反应瓶内通入二氧化碳至反应体系中的固体消失，反应体系变成透明的液体，随后将反应液升温至0℃，向反应瓶内滴加10ml水来淬灭反应体系中未反应的正丁基锂，控制0.5h内滴加完，将反应液升至室温，继续搅拌40min；
S2：在室温下向反应瓶内加入1mol/L的稀盐酸调节反应体系的pH为5，冷却析出大量晶体，过滤，收集滤饼和滤液，滤液用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并有机相，并用MgSO4干燥，过滤掉干燥剂，除去溶剂，得到粗品，粗品经50ml二氯甲烷/正己烷(体积比为1：4.5)重结晶，合并滤饼和重结晶固体，得白色固体2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，共2.39g，收率为84.7％。
实施例4
S1：将2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(10mmol)溶解在50ml干燥过的四氢呋喃的反应瓶内，将反应瓶置于-75℃的低温仪中，向反应瓶内通入氮气置换出反应瓶内的空气，保持体系内的氮气氛围，在磁力搅拌下，向反应瓶内缓慢滴加6.25ml正丁基锂的浓度为1.6mol/L的正丁基锂溶液，控制滴加时间为1h，且滴加过程中控制反应瓶温度不超过-70℃，滴加完毕后在此温度下搅拌10min，然后向反应瓶内通入二氧化碳至反应体系内的固体消失，反应体系变成透明的液体，随后将反应液升温至0℃，向反应瓶内滴加10ml水来淬灭反应体系中未反应的正丁基锂，控制0.5h内滴加完，将反应液升至室温，继续搅拌0.5h；
S2：在室温下向反应瓶内加入1mol/L的稀盐酸调节反应体系的pH为5，冷却析出大量晶体，过滤，收集滤饼和滤液，滤液用二氯甲烷(3×20ml)提取，合并有机相，并用MgSO4干燥，过滤掉干燥剂，除去溶剂，得到粗品，粗品经50ml二氯甲烷/正己烷(体积比为1：4.5)重结晶，合并滤饼和重结晶固体，得白色固体2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，共2.34g，收率为82.9％。
对比例1
步骤S1中，正丁基锂溶液的滴加速度控制为0.5h滴加完，其他条件和实施例4相同，得白色固体2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉2.15g，收率为76.2％。
对比例2
步骤S1中，正丁基锂溶液的滴加速度控制为1.5h滴加完，其他条件和实施例4相同，得白色固体2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉2.02g，收率为71.6％。
综上所述，相对于对比例，本发明提供的方法反应步骤短，反应时间短，产品的生产效率高，收率高达84.7％，适合规模化生产。
此外，在具体反应时，反应温度、原料的滴加速度等条件对于产品的收率有很大的影响，需严格控制。
此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：氮气气氛下，2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液在-75～-80℃下进行第一次搅拌处理，向反应体系中通入二氧化碳至反应体系中的固体消失，反应体系变成透明的液体，之后将反应体系升温至-2～0℃，向反应体系内加入水，将反应液升温至室温，进行第二次搅拌处理；
S2：向反应体系内滴加稀盐酸调节反应体系的pH，冷却结晶，之后将反应液进行过滤，收集一次滤液和一次滤饼，一次滤液和二氯甲烷混合提取，静置，收集有机相，如此反复提取2～3次，合并有机相并进行干燥，干燥后除去溶剂，得到的粗品进行重结晶后，过滤，收集二次滤饼，将二次滤饼和一次滤饼合并干燥，制得目标产品2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
2.根据权利要求1所述的一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述正丁基锂溶液的浓度为1.6mol/L；2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉、正丁基锂的摩尔比为1:1.5～2。
3.根据权利要求1所述的一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤S1中，2-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉和正丁基锂溶液混合时，正丁基锂溶液的滴加速度控制为6～7ml/h。
4.根据权利要求1所述的一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述一次搅拌处理的搅拌时间为5～15min。
5.根据权利要求1所述的一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述水的加入量是10ml，0.5h内滴加完毕。
6.根据权利要求1所述的一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述二次搅拌处理的搅拌时间为20～40min。
7.根据权利要求1所述的一种2-Boc-8-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述稀盐酸的浓度为1mol/L，向反应体系中滴加稀盐酸至pH为5～6。
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