CN1169826C - 一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可用于肝病治疗的一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途，化学名为：18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸镁，其生产方法是将碱催化异构化反应产品投入甲醇中，加少量脱水剂，异甘草酸甲酯很快析出，过滤，即得到高纯度异甘草酸甲酯。从而使异甘草酸与未转化的甘草酸和杂质几乎完全分离。再在碱液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得异甘草酸精品，最后加计算量的碱式碳酸镁形成异甘草酸镁。用本方法制造异甘草酸镁，工艺简单、提高了天然甘草酸的转化率，降低了生产成本、提高了产品质量和收率，它对人类肝病的治疗具有十分积极的现实意义。
Description
本发明涉及一种可应用于肝病治疗的一种新的化合物异甘草酸镁及其生产方法和用途。
异甘草酸镁为五环三萜类化合物的镁盐，化学名为：18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸镁，化学结构为：
异甘草酸镁可以通过异甘草酸经过化学反应而获得，在天然优质甘草根茎中含有痕量的异甘草酸，但含量极微，不宜直接提取制作。
异甘草酸可通过甘草酸异构化反应而获得，由于异甘草酸与天然甘草酸的理化性质酷似，在以往的制备工艺常存在着大量的杂质(色素、鞣质、黄酮及甘草酸同系物)和天然甘草酸，不易除去，给制备单一异甘草酸带来很大的困难。采用合理的工艺，有效地除去杂质，并提高天然甘草酸的转化率，是制备异甘草酸的关键。
现有技术中一般是通过碱催化异构化反应使天然甘草酸发生构象转化形成异甘草酸，转化率为60～70％，再用己醇提取，甲醇重结晶，所得到的产品为甘草酸立体异构体的混合物，在混合物中除含有未转化的天然甘草酸外，尚带有碱催化反应中的分解产物。反复进行碱催化反应可获得纯度较高的异甘草酸，转化率约90％，但产品收率很低。由于该工艺不能得到单一异甘草酸，工艺中又使用了大量己醇、甲醇，工艺复杂，存在着三废污染，成本昂贵等问题，给工业化生产带来了不少困难。
本发明的目的是为了提供一种新的化合物异甘草酸盐及其解决上述需用到的生产环节中的现有技术的不足而提供一种提高天然甘草酸的转化率，获得更经济实用、工艺简单、高质量的异甘草酸镁的生产方法及其用于肝病治疗。
为了达到上述目的，本发明提供的一种异甘草酸镁为五环三萜类化合物的镁盐，化学名为：18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β～D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸镁，化学结构为：
其生产方法是根据异甘草酸在甲醇中易形成甲酯而析出的特性，将碱催化异构化反应产品投入甲醇中，加脱水剂，异甘草酸甲酯析出，过滤，即得到高纯度异甘草酸甲酯，天然甘草酸与杂质在母液中不会析出，从而使异甘草酸与未转化的甘草酸和杂质分离，再根据异甘草酸甲酯易水解的性质，在碱液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得异甘草酸精品，最后加计算量的碱式碳酸镁形成异甘草酸镁。
这种异甘草酸镁可用于肝病治疗。
本发明提供的异甘草酸镁，经大量的药理、生化研究证明，其在动物不同肝毒剂引起肝损伤的模型中，能明显阻止动物血清转氨酶升高，减轻肝细胞变性、坏死及炎症细胞浸润，并促进肝细胞再生作用，异甘草酸镁的抗肝损伤作用明显优于天然甘草酸。
用本方法制造异甘草酸镁，工艺简单、提高了天然甘草酸的转化率，降低了生产成本、提高了产品质量和收率，它对人类肝病的治疗具有十分积极的现实意义。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述：
实例1：
称取氢氧化钠640g投入反应罐内，加水4200ml溶解成浓碱液(4mol/L)，加入甘草酸单铵840g(1mol)搅拌溶解，常压加热回流8小时，反应液冷至室温，加盐酸调pH2～3，沉淀过滤，水洗至pH4～5，干燥，得甘草酸立体异构体混合物672g。
取“混合物”672g(0.82mol)，加甲醇5L，在室温搅拌下，小心加入氯化乙酰250ml(3.2mol)，继续搅拌30分钟，室温放置过夜，过滤，晾干，即为异甘草酸甲酯，收率为55％。
取异甘草酸甲酯370g，加氢氧化钾溶液(3mol/L)900ml。加热回流至溶液变清(约3小时)，放冷，加稀硫酸至pH 3.0，用正丁醇萃取。正丁醇回收后，残留物加90％冰醋酸热溶，室温放置，过滤，干燥后得精制异甘草酸315g，收率为85％。
将精制异甘草酸溶于70％异丙醇中，加计算量的碱式碳酸镁，沸水浴回流至无CO2产生，稍冷后滤去少量不溶物，滤液放置过夜，过滤，用异丙醇洗结晶，抽干，晾干，产率：295g(94％)。
[α]D 20+18.0°(50％C2H5OH，1％)
E1cm 119.1(50％C2H5OH，1％)
元素分析 测定值(％) 计算值(％)
C 54.84 54.88
H 7.73 7.62
Mg 2.637 2.640
实例2：
称取碱异构化反应得到的甘草酸立体异构体混合物412g(0.5mol)，加甲醇1.0L，氯仿2.0L，浓硫酸16ml(0.3mol)，加热回流4小时，冷后分出有机层，用水洗至pH4～5，加无水硫酸钠干燥过夜，蒸馏，得残余物173g，收率为42％。
取以上残余物，加氢氧化钾溶液(3mol/L)500ml。加热回流至溶液变清，放冷，加稀硫酸至pH3.0，用正丁醇萃取。回收正丁醇，残留物加90％冰醋酸热溶，室温放置，过滤，干燥，得精制异甘草酸151g，收率为87％。
取精制异甘草酸溶于70％异丙醇中，加计算量的碱式碳酸镁，沸水浴回流至无CO2产生，稍冷后滤去少量不溶物，滤液放置过夜，过滤，用异丙醇洗结晶，抽干，晾干，产率：140g(93％)。
[α]D 20+18.0°(50％C2H5OH，1％)
E1cm 120.5(50％C2H5OH，1％)
元素分析 测定值(％) 计算值(％)
C 54.80 54.88
H 7.74 7.62
Mg 2.657 2.640
以下是本发明的药效学和毒性试验
表1为异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤的有效性。试验表明，剂量为小鼠iv LD50的1/23(表6)能明显抑制血清转氨酶增高和肝细胞坏死，呈剂量依赖，并优于相同剂量的天然甘草酸。
表2、表3为异甘草酸镁对四氯化碳引起大鼠慢性肝损伤的治疗作用。试验表明，剂量为小鼠iv LD50 1/39(表6)能明显抑制慢性肝损伤的进展，使血清转氨酶降低，白蛋白增高，并抑制血清唾液酸、透明质酸及肝组织羟脯氨酸的水平，且呈剂量依赖。从组织学纤维化程度(S)可以说明本品对慢性肝损伤具有保护作用，对慢性肝损伤而发生的肝纤维化有抑制作用，这些作用明显优于相同剂量的天然甘草酸。
表4、表5为异甘草酸镁对D-氨基半乳糖(Gal)联用福氏全佐剂(FCA)诱发黑小鼠免疫性肝损伤的治疗作用。试验表明，本品剂量为iv LD50的1/11(表6)能明显降低黑小鼠的死亡率，抑制血清转氨酶增高、γ-球蛋白水平及血浆一氧化氮浓度，并能改善肝细胞代谢障碍，促进白蛋白合成，且呈剂量依赖。试验提示，本品对宿主免疫反应形成的慢性肝炎具有良好疗效，也优于相同剂量的天然甘草酸。
表1、异甘草酸镁对D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝损伤的治疗作用
试验组 剂量 动物 血清转氨酶 肝组织
(mg/kg) 数 AlaAT(IU/L) AspAT(IU/L) 肝细胞坏死数ΔΔ
(只)
x±s
x±s
x±s
正常对照 PSSΔ 10 85±19 287±44 0
中毒对照 PSSΔ 10 6931±913 8003±1379 84±42
异甘草酸镁 25 10 4320±1036*** 5521±1943*** 55±20**
50 10 3273±1347*** 3267±1369*** 44±16***
100 10 2104±1080*** 2804±1416*** 40土15***
天然甘草酸ΔΔΔ 50 10 4507±1019*** 5257±1477*** 69±17*
Δ：生理盐水
ΔΔ：每个高倍视野平均肝细胞坏死数，每个高倍视野正常肝细胞数为300只
ΔΔΔ：甘草酸单铵
*P＞0.05；**P＜0.05；***P＜0.01，与中毒对照组比较。
AlaAT：谷丙转氨酶；AspAT：谷草转氨酶
表2异甘草酸镁对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的治疗作用
试验组 剂量 动物数 血清酶 血清蛋白
(mg/kg) (只) AlaAT(IU/L) AspAT(IU/L) 白蛋白(g/L)
x±s
x±s
x±s
正常对照 PSSΔ 10 82±19 299±34 45±4.9
模型对照 PSSΔ 10 5002±1801 8603±2153 28±1.3
异甘草酸镁 15 10 3100±1501** 6053±2410** 32±1.1***
30 10 2847±1380*** 4390±1867*** 34±2.7***
60 10 1536±829*** 3505±1778*** 36±2.1***
天然甘草酸 60 10 2893±1299*** 5171±1826*** 32±1.5***
Δ：生理盐水
**P＜0.05；***P＜0.0l与中毒对照组比较
表3异甘草酸镁对四氯化碳致大鼠肝硬化的治疗作用
试验组 剂量 动物数 血清 肝组织
(mg/kg) (只) NANA HA Hyp S
(μmol/L) (ng/ml) (μmol/g) (平均期数)
x±s x±s x±s
正常对照 PSSΔ 10 14.90±3.4 696±157 1.95±0.89 0
中毒对照 PSSΔ 10 58.78±6.7 1482±74 11.68±2.22 4.0
异甘草酸镁 15 10 47.02±7.0** 1315±141** 6.16±1.72*** 3.4***
30 10 41.08±6.8*** 1101±275*** 6.58±2.10*** 3.1***
60 10 31.57±2.3*** 1057±263*** 3.59±0.93*** 2.8***
天然甘草酸 60 10 43.53±4.7** 1306±100** 4.76±1.78*** 3.6**
Δ：生理盐水
**P＜0.05；***P＜0.01与中毒对照组比较
NANA：唾液酸；HA：透明质酸；Hyp：羟脯氨酸；S：纤维化程度
表4异甘草酸镁对Gal/FCA诱发黑小鼠免疫性肝损伤的治疗作用
试验组 剂量 动物数 血清转氨酶 血清蛋白
(mg/kg) (只) AlaAT(IU/L) AspAT(IU/L) 白蛋白(g/dl) γ-球蛋白
(g/dl)
x±s
x±s
x±s
x±s
正常对照 PSSΔ 10 62.6±14 111.7±13 4.19±0.9 0.35±0.04
中毒对照 PSSΔ 10 122.1±48 256.4±96 2.69±0.9 0.73±0.12
异甘草酸镁 50 10 86.4±19** 150.2±54*** 3.96±0.8*** 0.53±0.11***
100 10 77.8±15** 148.2±51*** 4.08±0.8*** 0.49±0.10***
150 10 72.7±21*** 124.5±37*** 4.02±1.0*** 0.41±0.08***
天然甘草酸 100 10 79.2±19** 150.5±70** 3.97±0.8*** 0.54±0.11***
Δ：生理盐水
**P＜0.05；***P＜0.01与中毒对照组比较
表5异甘草酸镁对Gal/FCA诱发黑小鼠免疫性肝损伤的治疗作用
试验组 剂量 动物数 血浆NO(mol/L) 脾重(mg) 死亡率(％)
(mg/kg) (只)
x±s
x±s
正常对照 PSSΔ 10 12.4±3 75±11 0
中毒对照 PSSΔ 10 36.1±11 179±23 66.7(20/30)
异甘草酸镁 50 10 26.5±5** 132±2*** 40.0(12/30)**
100 10 21.4±4*** 117±17*** 23.3(7/30)***
150 10 19.5±6*** 90±21*** 10.0(3/30)***
天然甘草酸 100 10 24.7+5** 122+18*** 36.7(11/30)**
Δ：生理盐水 NO：一氧化氮
**P＜0.05；***P＜0.01与中毒对照组比较
表6异甘草酸镁的急性毒性
药物 动物 给药途径 LD50(mg/kg) 95％可信限
异甘草酸镁 ICR小鼠 iv 586.5 521.4～651.6
天然甘草酸 ICR小鼠 iv 540.0
Claims (3)
1、一种新化合物异甘草酸镁，其特征是它是五环三萜类化合物的镁盐，化学名为：18α，20β-羧基-11-氧化-正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-α-D-葡萄吡喃苷醛酸镁，化学结构为：
2、一种新化合物异甘草酸镁的生产方法，其特征是根据异甘草酸在甲醇中易形成甲酯而析出的特性，将碱催化异构化反应产品投入甲醇中，加脱水剂，异甘草酸甲酯析出，过滤，即得到高纯度异甘草酸甲酯，天然甘草酸与杂质在母液中不会析出，从而使异甘草酸与未转化的甘草酸和杂质分离，再根据异甘草酸甲酯易水解的性质，在碱液中水解，加酸中和，用正丁醇提取的方法制得异甘草酸精品，最后加计算量的碱式碳酸镁形成异甘草酸镁。
3、一种新化合物异甘草酸镁的用途，其特征是这种异甘草酸镁用于肝病治疗药物。
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