CN116908334A - 一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法 - Google Patents
一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116908334A CN116908334A CN202310936143.2A CN202310936143A CN116908334A CN 116908334 A CN116908334 A CN 116908334A CN 202310936143 A CN202310936143 A CN 202310936143A CN 116908334 A CN116908334 A CN 116908334A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sevoflurane
- solution
- related substances
- detecting
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 60
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 28
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 claims description 22
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000012085 test solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 10
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 5
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 claims description 5
- -1 hexafluoroisopropoxy Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 27
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 18
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本发明涉及药物分析技术领域，具体公开一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法。本发明采用气相色谱与质谱联用法进行检测，以Zebron ZB‑624plus为色谱柱，以特定的程序升温方式以及特定的进样口温度和分流比等气相色谱条件，配合特定的质谱条件，实现了七氟烷或其吸入制剂中环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3‑六氟‑2‑氯甲氧基‑丙烷和二(1,1,1,3,3,3,‑六氟异丙氧基)‑甲烷四种有关物质的准确检出；且本发明提供的方法专属性强，灵敏度高，线性关系良好，可作为七氟烷或其吸入制剂质量监控的依据，弥补了现有技术无法对七氟烷或其吸入制剂中多种有关物质同时进行有效检测的空白。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法。
背景技术
七氟烷，英文名称为Sevoflurane，化学名为1,1,1,3,3,3-六氟-2-(氟甲氧基)丙烷，结构式如下。七氟烷为一种吸入麻醉剂，是继氟烷、安氟醚和异氟醚之后较理想的吸入麻醉药，1995年获美国FDA批准上市，具有诱导期短、恢复快、易代谢、血气分配系数低、血流动力学稳定、对人体不良反应小、麻醉深度易调节及不易燃易爆等优点，被广泛应用于现代麻醉学。
现有合成七氟烷的工艺主要为：以六氟异丙醇为原料，在无水三氯化铝的作用下，与三聚甲醛进行第一步反应生成中间体1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷(简称氯化物，CAS号为26103-07-1)，再将中间体与金属氟化物进行第二步反应制备七氟烷。在制备中间体氯化物的反应过程中可能会产生二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷(CAS号为194039-81-1)。且七氟烷中还可能存在环氧乙烷和二氧六环杂质(由反应溶剂聚乙二醇400引入)，其中，环氧乙烷在1类致癌清单中，二氧六环在2B类致癌清单中。
但是，目前尚未有七氟烷或其吸入制剂中上述有关物质检测方法的相关报道，常规高效液相色谱和气相色谱检测方法也均不能满足同时检测七氟烷或其吸入制剂中多种有关物质的检测要求。为了更好地监控七氟烷或其吸入制剂的质量，保证七氟烷或其吸入制剂产品的临床用药安全，有必要研发一种准确可靠检测七氟烷或其吸入制剂中多种有关物质的方法。
发明内容
针对现有技术中不能对七氟烷或其吸入制剂中环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷进行有效检测的问题，本发明提供一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，所述有关物质为环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷，采用气相色谱与质谱联用法进行检测，包括如下步骤：
(1)供试品溶液和混合对照品溶液的配制：
取七氟烷或其吸入制剂，用溶剂配制成供试品溶液；
取环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷对照品，用溶剂配制成混合对照品溶液；
(2)对所述混合对照品溶液和供试品溶液进行检测，其中，所述气相色谱的条件为：
色谱柱：Zebron ZB-624plus，60m×0.25mm×1.4μm；
柱温：55℃-65℃维持2min-3min，然后以9℃/min-11℃/min的速率升温至79℃-80℃，再以49℃/min-51℃/min的速率升温至199℃-221℃，维持2min-3min，然后以49℃/min-51℃/min的速率升温至279℃-280℃，维持4min-5min；
进样口温度：245℃-255℃；
分流比：4-6:1；
所述质谱采用EI离子源，正离子多反应检测模式，其中，所述环氧乙烷的定量离子为：母离子为44.1m/z，子离子为29.1m/z，碰撞电压为3V；所述二氧六环的定量离子为：母离子为88m/z，子离子为28.2m/z，碰撞电压为17V；1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷的定量离子为：母离子为181m/z，子离子为33.2m/z，碰撞电压为15V；二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷的定量离子为：母离子为346.6m/z，子离子为69m/z，碰撞电压为40V。
相对于现有技术，本发明提供的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，采用气相色谱法，以Zebron ZB-624plus(60m×0.25mm×1.4μm)为色谱柱，以特定的程序升温方式以及特定的进样口温度和分流比等气相色谱条件，配合特定的质谱条件，实现了七氟烷或其吸入制剂中环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷四种有关物质的准确检出；且本发明提供的方法专属性强，灵敏度高，线性关系良好，同时，具有良好的精密度和耐用性，能够实现七氟烷或其吸入制剂中潜在多种有关物质的痕量检测，可作为七氟烷或其吸入制剂药品质量监控的依据，弥补了现有技术无法对七氟烷或其吸入制剂中多种有关物质同时进行有效检测的空白，更有利于真实反映七氟烷或其吸入制剂的质量，进而有利于降低七氟烷药品的用药安全风险。
需要说明的是，1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷以下简称氯化物，二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷以下简称双六氟异丙醇缩醛。
进一步地，采用三重四级杆气质联用仪对供试品溶液和混合对照品溶液进行检测。
优选的，所述柱温为：60℃维持2min，然后以10℃/min的速率升温至80℃，再以50℃/min的速率升温至200℃，维持2min，然后以50℃/min的速率升温至280℃，维持4min。
优选的程序升温方式配合特定的色谱柱，可使主成分及多种有关物质的峰形良好，且有利于提高主成分和各有关物质间的分离度，实现对七氟烷或其吸入制剂中多种有关物质的定性、定量分析。
优选的，进样口温度250℃。
优选的，分流比为5:1。
优选的，载气为氦气，流速为1.8mL/min-2.2mL/min。
进一步地，流速为2.0mL/min。
优选的，进样体积为0.9μL-1.1μL。
进一步地，进样体积为1.0μL。
优选的气相色谱条件，有利于实现对七氟烷或其吸入制剂中的已知杂质、未知杂质充分检出，实现对七氟烷或其吸入制剂中多种有关物质的定量检测。
优选的，所述质谱的离子源温度为230℃，接口温度为200℃。
优选的质谱检测条件，能够最大限度地提高七氟烷或其吸入制剂中有关物质测定的准确性。
优选的，所述供试品溶液的浓度为0.5mL/mL。
优选的供试品浓度有利于使主成分及环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷的峰形更好，柱效高，积分更准确，从而有利于对供试品中上述有关物质的含量进行更准确的计算。
优选的，所述混合对照品溶液中环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷的浓度分别为0.75μg/mL、0.24μg/mL、18.75μg/mL、18.75μg/mL。
优选的，配制供试品溶液和混合对照品溶液的溶剂为乙腈。
需要说明的是，本发明提供的检测方法适用于七氟烷原料以及吸入用七氟烷制剂中有关物质的检测。
本发明提供的检测方法，能够实现七氟烷或其吸入制剂中微量的环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷的同时准确定量检测，且经方法学研究及验证，证明本发明的方法灵敏度、准确度、重现性较好，弥补了现有技术无法实现对七氟烷或其吸入制剂质量有效检测的空白，从而为提高和更好地控制七氟烷或其吸入制剂药品的质量提供有效保障，有利于保证七氟烷或其吸入制剂产品质量的一致性和稳定性，从而有利于提高七氟烷或其吸入制剂用药的临床安全性和有效性，具有较高的实用价值。
附图说明
图1为实施例1中1.1项下空白溶剂的色谱图；
图2为实施例1中1.1项下环氧乙烷鉴别溶液的色谱图；
图3为实施例1中1.1项下二氧六环鉴别溶液的色谱图；
图4为实施例1中1.1项下氯化物鉴别溶液的色谱图；
图5为实施例1中1.1项下双六氟异丙醇缩醛鉴别溶液的色谱图；
图6为实施例1中1.2项下混合对照品溶液的色谱图；
图7为实施例1中1.2项下供试品溶液的色谱图；
图8为实施例1中1.2项下100％加标供试品溶液的色谱图；
图9为对比例1中100％加标供试品溶液的色谱图；
图10为对比例2中100％加标供试品溶液的色谱图；
图11为对比例3中100％加标供试品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
方法学验证：
1.1专属性
色谱条件：
仪器：安捷伦三重四极杆气质联用仪7000DGC/TQ；
色谱柱：Zebron ZB-624plus，60m×0.25mm×1.4μm；
升温程序：起始温度60℃维持2min，然后以10℃/min的速率升温至80℃，再以50℃/min的速率升温至200℃，维持2min，然后以50℃/min的速率升温至280℃，维持4min；
进样口温度：250℃；
载气：氦气；
流速：2mL/min；
分流比：5:1；
进样体积：1μL；
质谱条件：
EI离子源；
正离子多反应检测模式(MRM)；
离子源温度：230℃；
接口温度：200℃；
检测离子为：
环氧乙烷：母离子44.1m/z，子离子29.1m/z，碰撞能量3eV；
二氧六环：母离子88m/z，子离子28.2m/z，碰撞能量17eV；
氯化物：母离子181m/z，子离子33.2m/z，碰撞能量15eV；
双六氟异丙醇缩醛：母离子346.6m/z，子离子69m/z，碰撞能量40eV。
试验步骤：
空间溶剂：乙腈；
环氧乙烷鉴别溶液：精密称取环氧乙烷对照品100mg，置于100mL容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2.5mL置于10mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得环氧乙烷鉴别溶液。
二氧六环鉴别溶液：精密称取二氧六环对照品100mg，置于100mL容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取0.8mL置于10mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得二氧六环鉴别溶液。
氯化物鉴别溶液：精密称取氯化物对照品125mg，置于100mL容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL置于10mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得氯化物鉴别溶液。
双六氟异丙醇缩醛鉴别溶液：精密称取双六氟异丙醇缩醛对照品125mg，置于100mL容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL置于10mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得双六氟异丙醇缩醛鉴别溶液。
分别精密量取空白溶剂、环氧乙烷鉴别溶液、二氧六环鉴别溶液、氯化物鉴别溶液、双六氟异丙醇缩醛鉴别溶液各1μL，采用上述色谱条件进行检测，记录色谱峰。空白溶剂的色谱图如图1所示，环氧乙烷鉴别溶液的色谱图如图2所示，二氧六环鉴别溶液的色谱图如图3所示，氯化物鉴别溶液的色谱图如图4所示，双六氟异丙醇缩醛鉴别溶液的色谱图如图5所示，检测结果如表1所示。
表1专属性
| 溶液名称 | 保留时间(min) |
| 空白溶剂 | 无干扰峰 |
| 环氧乙烷 | 3.856 |
| 二氧六环 | 6.997 |
| 氯化物 | 5.765 |
| 双六氟异丙醇缩醛 | 6.223 |
由上表可以看出，本方案提供的检测方法中空白溶剂不干扰各成分的检测，各成分间分离度良好，说明本方法专属性良好。
1.2重复性
供试品溶液：取精密量取吸入用七氟烷供试品5mL，置于10mL容量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，充分摇匀后过滤，作为供试品溶液，平行制备6份。
环氧乙烷贮备液：精密称取环氧乙烷对照品100mg置100mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液2.5mL置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得环氧乙烷贮备液。
二氧六环贮备液：精密称取100mg置100mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液0.8mL置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得二氧六环贮备液。
氯化物贮备液：精密称取125mg置100mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液5mL置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得氯化物贮备液。
双六氟异丙醇缩醛贮备液：精密称取125mg置100mL量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液5mL置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得双六氟异丙醇缩醛贮备液。
混合对照品贮备液：分别精密量取上述环氧乙烷贮备液和二氧六环贮备液各1mL，氯化物贮备液和双六氟异丙醇缩醛贮备液各10mL，置100mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得混合对照品贮备液。
混合对照品溶液：精密称取3mL上述混合对照品贮备液置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得混合对照品溶液，平行制备6份。
100％加标供试品溶液：精密称取吸入用七氟烷供试品5mL和3mL上述混合对照品贮备液置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，得100％加标供试品溶液，平行制备6份。
分别精密量取上述混合对照品溶液、供试品溶液和100％加标供试品溶液各1μL，采用上述色谱条件进行检测，记录色谱峰。其中，混合对照品溶液的色谱图如图6所示，供试品溶液的色谱图如图7所示，100％加标供试品溶液的色谱图如图8所示。检测结果如表2-表4所示。
表2混合对照品溶液
表3供试品溶液
表4 100％加标供试品溶液
试验结果表明，同批样品配制6份溶液，供试品中环氧乙烷、二氧六环、氯化物和双六氟异丙醇缩醛均未检出，重现性良好。
1.3准确度
50％加标回收率溶液：精密量取上述制备的混合对照品贮备液1.5mL置于10mL容量瓶中，再精密加入吸入用七氟烷供试品5mL，加乙腈溶解并稀释至刻度，作为低回收率溶液，平行制备三份。
100％加标回收率溶液：精密量取上述制备的混合对照品贮备液3mL置于10mL容量瓶中，再精密加入吸入用七氟烷供试品5mL，加乙腈溶解并稀释至刻度，作为中回收率溶液，平行制备三份。
150％加标回收率溶液：精密量取上述制备的混合对照品贮备液4.5mL置于10mL容量瓶中，再精密加入吸入用七氟烷供试品5mL，加乙腈溶解并稀释至刻度，作为高回收率溶液，平行制备三份。
精密量取上述制备的混合对照品溶液和各组加标回收率溶液1μL，采用上述色谱条件进行检测，记录色谱峰，回收率结果见表5。
回收率(％)＝(测得量-原有量)/加入量×100％。
表5回收率检测结果
结果显示，不同浓度水平的环氧乙烷、氯化物、双六氟异丙醇缩醛和二氧六环的平均回收率均在93％以上，回收率的相对标准偏差均在2.3％以下。证明，本发明方法在测定七氟烷或其吸入制剂中环氧乙烷、氯化物、双六氟异丙醇缩醛和二氧六环含量中具有很好的准确性。
1.4线性范围
精密量取上述制备的混合对照品贮备液1mL、2mL、3mL、4mL、5mL，分别置于10mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为线性溶液。
分别精密量取各线性溶液1μL，采用上述色谱条件进行检测，记录色谱峰。以浓度(μg/mL)为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程，结果见表6。
表6线性试验结果
| 名称 | 浓度(μg/ml) | 线性方程 | 相关系数r |
| 环氧乙烷 | 0.26015～1.30074 | Y＝21305X-143 | 0.9998 |
| 二氧六环 | 0.08419～0.42095 | Y＝41135X-168 | 0.9998 |
| 氯化物 | 6.26750～31.33750 | Y＝1766X-247 | 0.9999 |
| 双六氟异丙醇缩醛 | 6.29350～31.46750 | Y＝2204X-59 | 0.9999 |
检测结果显示，环氧乙烷在浓度0.26015μg/ml～1.30074μg/ml范围内相关系数r为0.9998；二氧六环在0.08419μg/ml～0.42095μg/ml范围内相关系数r为0.9998；氯化物在浓度6.26750μg/ml～31.33750μg/ml范围内相关系数r为0.9999；双六氟异丙醇缩醛在浓度6.29350μg/ml～31.46750μg/ml范围内相关系数r为0.9999；证实了良好的线性关系。
1.5检测限和定量限
检测限：取上述配制的环氧乙烷贮备液、二氧六环贮备液、氯化物贮备液和双六氟异丙醇缩醛贮备液，用乙腈逐级定量稀释，按照上述色谱条件进行检测，记录色谱图，按信噪比不低于3:1，得到检测限，结果见表7。
定量限：取上述配制的环氧乙烷贮备液、二氧六环贮备液、氯化物贮备液和双六氟异丙醇缩醛贮备液，用乙腈逐级定量稀释，按照上述色谱条件进行检测，记录色谱图，按信噪比不低于10:1，得到定量限，结果见表7。
表7检测限、定量限检测结果
结果显示，本发明方法对环氧乙烷的检测限浓度为0.06ppm，定量限为0.17ppm；二氧六环的检测限浓度为0.02ppm，定量限为0.06ppm；氯化物的检测限浓度为1.25ppm，定量限为4.18ppm；双六氟异丙醇缩醛的检测限浓度为1.26ppm，定量限为4.20ppm。证明本方法灵敏度高，符合成品中有关物质的检测要求。
1.6耐用性
取上述制备的空白溶剂、供试品溶液、混合对照品溶液和100％加标供试品溶液各1μL，按照上述色谱条件进行检测，记录色谱图，结果如表8所示。
表8耐用性试验结果
结果显示，微调色谱条件本方法依然适用于七氟烷或其吸入制剂中环氧乙烷、氯化物、双六氟异丙醇缩醛和二氧六环的检测，其中，混合对照品溶液中各杂质的分离度受影响不大，100％加标供试品溶液中环氧乙烷、氯化物、双六氟异丙醇缩醛和二氧六环的回收率分别为96％-100％、98％-99％、98％-99％、96％-99％，说明该方法耐用性良好，在适当范围内变更色谱条件完全不影响检测的结果。
实施例2
本实施例提供一种吸入用七氟烷中有关物质的检测方法，色谱条件如下：
仪器：安捷伦三重四极杆气质联用仪7000DGC/TQ；
色谱柱：Zebron ZB-624plus，60m×0.25mm×1.4μm；
升温程序：起始温度55℃维持3min，然后以9℃/min的速率升温至79℃，再以49℃/min的速率升温至199℃，维持3min，然后以49℃/min的速率升温至279℃，维持4min；
进样口温度：245℃；
载气：氦气；
流速：1.8mL/min；
分流比：4:1；
进样体积：1μL；
质谱条件：
EI离子源；
正离子多反应检测模式(MRM)；
离子源温度：230℃；
接口温度：200℃；
检测离子为：
环氧乙烷：母离子44.1m/z，子离子29.1m/z，碰撞能量3eV；
二氧六环：母离子88m/z，子离子28.2m/z，碰撞能量17eV；
氯化物：母离子181m/z，子离子33.2m/z，碰撞能量15eV；
双六氟异丙醇缩醛：母离子346.6m/z，子离子69m/z，碰撞能量40eV。
取供试品溶液和混合对照品溶液进样检测，记录色谱图。
实施例3
本实施例提供一种吸入用七氟烷中有关物质的检测方法，色谱条件如下：
仪器：安捷伦三重四极杆气质联用仪7000DGC/TQ；
色谱柱：Zebron ZB-624plus，60m×0.25mm×1.4μm；
升温程序：起始温度65℃维持2min，然后以11℃/min的速率升温至80℃，再以51℃/min的速率升温至221℃，维持2min，然后以51℃/min的速率升温至280℃，维持5min；
进样口温度：255℃；
载气：氦气；
流速：2.2mL/min；
分流比：4:1；
进样体积：1μL；
质谱条件：
EI离子源；
正离子多反应检测模式(MRM)；
离子源温度：230℃；
接口温度：200℃；
检测离子为：
环氧乙烷：母离子44.1m/z，子离子29.1m/z，碰撞能量3eV；
二氧六环：母离子88m/z，子离子28.2m/z，碰撞能量17eV；
氯化物：母离子181m/z，子离子33.2m/z，碰撞能量15eV；
双六氟异丙醇缩醛：母离子346.6m/z，子离子69m/z，碰撞能量40eV。
取供试品溶液和混合对照品溶液进样检测，记录色谱图。
实施例2-3均可达到与实施例1中色谱条件基本相当的检测效果。
对比例1
本对比例提供的吸入用七氟烷中有关物质的检测方法与实施例1中完全相同，不同的仅是将色谱柱替换为Agilent DB-624(60m×0.25mm×1.8μm)。取实施例1制备的100％加标供试品溶液进样检测，结果如图9所示。
从图中可以看出，100％加标供试品溶液中环氧乙烷、二氧六环、氯化物和双六氟异丙醇缩醛的色谱峰完全重合，无法实现定量检测。
对比例2
本对比例提供的吸入用七氟烷中有关物质的检测方法与实施例1中完全相同，不同的仅是将色谱柱替换为Agilent DB-624(30m×0.25mm×1.4μm)。取实施例1制备的100％加标供试品溶液进样检测，结果如图10所示。
从图中可以看出，100％加标供试品溶液中环氧乙烷、二氧六环、氯化物和双六氟异丙醇缩醛的色谱峰完全重合，无法实现定量检测。
对比例3
本对比例提供的吸入用七氟烷中有关物质的检测方法与实施例1中完全相同，不同的仅是将升温程序改为：起始柱温为60℃，维持1min，以5℃/min速率升温至100℃，再以50℃/min速率升温至200℃，维持2min，再以50℃/min速率升温至280℃，维持4min。取实施例1制备的100％加标供试品溶液进样检测，结果如图11所示。
从图中可以看出，100％加标供试品溶液中环氧乙烷、二氧六环、氯化物和双六氟异丙醇缩醛的色谱峰完全重合，无法实现定量检测。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质为环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷，采用气相色谱与质谱联用法进行检测，包括如下步骤：
(1)供试品溶液和混合对照品溶液的配制：
取七氟烷或其吸入制剂，用溶剂配制成供试品溶液；
取环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷对照品，用溶剂配制成混合对照品溶液；
(2)对所述混合对照品溶液和供试品溶液进行检测，其中，所述气相色谱的条件为：
色谱柱：Zebron ZB-624plus，60m×0.25mm×1.4μm；
柱温：55℃-65℃维持2min-3min，然后以9℃/min-11℃/min的速率升温至79℃-80℃，再以49℃/min-51℃/min的速率升温至199℃-221℃，维持2min-3min，然后以49℃/min-51℃/min的速率升温至279℃-280℃，维持4min-5min；
进样口温度：245℃-255℃；
分流比：4-6:1；
所述质谱采用EI离子源，正离子多反应检测模式，其中，所述环氧乙烷的定量离子为：母离子为44.1m/z，子离子为29.1m/z，碰撞电压为3V；所述二氧六环的定量离子为：母离子为88m/z，子离子为28.2m/z，碰撞电压为17V；1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷的定量离子为：母离子为181m/z，子离子为33.2m/z，碰撞电压为15V；二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷的定量离子为：母离子为346.6m/z，子离子为69m/z，碰撞电压为40V。
2.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述柱温为：60℃维持2min，然后以10℃/min的速率升温至80℃，再以50℃/min的速率升温至200℃，维持2min，然后以50℃/min的速率升温至280℃，维持4min。
3.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，进样口温度250℃。
4.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，分流比为5:1。
5.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，载气为氦气，流速为1.8mL/min-2.2mL/min。
6.如权利要求5所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，流速为2.0mL/min。
7.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，进样体积为0.9μL-1.1μL。
8.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述质谱的离子源温度为230℃，接口温度为200℃。
9.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的浓度为0.5mL/mL。
10.如权利要求1所述的七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法，其特征在于，所述混合对照品溶液中环氧乙烷、二氧六环、1,1,1,3,3,3-六氟-2-氯甲氧基-丙烷和二(1,1,1,3,3,3,-六氟异丙氧基)-甲烷的浓度分别为0.75μg/mL、0.24μg/mL、18.75μg/mL、18.75μg/mL。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310936143.2A CN116908334B (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310936143.2A CN116908334B (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116908334A true CN116908334A (zh) | 2023-10-20 |
| CN116908334B CN116908334B (zh) | 2024-01-16 |
Family
ID=88352830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310936143.2A Active CN116908334B (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116908334B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1126517A (zh) * | 1994-04-08 | 1996-07-10 | 森陶硝子株式会社 | 氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚的气相色谱分析 |
| US20040147779A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-07-29 | Baxter International Inc | Process for recovery of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol from the waste stream of sevoflurane synthesis |
| CN1914506A (zh) * | 2004-01-05 | 2007-02-14 | 碳卤化合物产品公司 | 用于分析过程中的七氟醚和最终的七氟醚的色谱法 |
| CN101381289A (zh) * | 2008-10-14 | 2009-03-11 | 重庆福安药业有限公司 | 一种七氟烷的新合成方法 |
| WO2009116518A1 (ja) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | ダイキン工業株式会社 | フルオロアルキルエーテルの製造方法 |
| CN106631692A (zh) * | 2016-11-16 | 2017-05-10 | 中央硝子株式会社 | 六氟异丙醇和氟甲基六氟异丙基醚(七氟醚)的生产方法 |
| NL2018600B1 (en) * | 2017-02-06 | 2017-09-26 | Central Glass Co Ltd | Method for producing sevoflurane |
| CN109232201A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-18 | 华东医药（西安）博华制药有限公司 | 一种改进的七氟烷反应液后处理方法 |
-
2023
- 2023-07-27 CN CN202310936143.2A patent/CN116908334B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1126517A (zh) * | 1994-04-08 | 1996-07-10 | 森陶硝子株式会社 | 氟甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙基醚的气相色谱分析 |
| US20040147779A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-07-29 | Baxter International Inc | Process for recovery of 1,1,1,3,3,3-hexafluoroisopropanol from the waste stream of sevoflurane synthesis |
| CN1914506A (zh) * | 2004-01-05 | 2007-02-14 | 碳卤化合物产品公司 | 用于分析过程中的七氟醚和最终的七氟醚的色谱法 |
| WO2009116518A1 (ja) * | 2008-03-21 | 2009-09-24 | ダイキン工業株式会社 | フルオロアルキルエーテルの製造方法 |
| CN101381289A (zh) * | 2008-10-14 | 2009-03-11 | 重庆福安药业有限公司 | 一种七氟烷的新合成方法 |
| CN106631692A (zh) * | 2016-11-16 | 2017-05-10 | 中央硝子株式会社 | 六氟异丙醇和氟甲基六氟异丙基醚(七氟醚)的生产方法 |
| NL2018600B1 (en) * | 2017-02-06 | 2017-09-26 | Central Glass Co Ltd | Method for producing sevoflurane |
| CN109232201A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-18 | 华东医药（西安）博华制药有限公司 | 一种改进的七氟烷反应液后处理方法 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| HAYASE, T 等: "Improvement of Generic Sevoflurane by a New Production Process", LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, vol. 11, no. 04, pages 495 - 501 * |
| 于剑昆;赵巍;张志勇;牛学坤;于文杰;: "新型吸入式麻醉剂七氟醚的研究进展", 化学推进剂与高分子材料, no. 03, pages 1 - 24 * |
| 史晶;张莹莹;武传飞;: "毛细管气相色谱法测定七氟烷中的有关物质和含量", 山东化工, vol. 44, no. 16, pages 93 - 95 * |
| 提文利;李莹;张贵民;占晓广;: "七氟烷的合成", 齐鲁药事, no. 08, pages 492 - 494 * |
| 李伟;胡江平;张迪;马列军;: "六氟异丙基甲基醚的合成与应用", 有机氟工业, no. 02, pages 56 - 60 * |
| 武玉洁;常明;赵翠然;程瑶; 李玉贤;: "吸入性麻醉药七氟烷红外光谱研究", 煤炭与化工, vol. 42, no. 10, pages 149 - 154 * |
| 王悦;刘舒扬;李银峰;靳朝东;: "毛细管柱气相色谱法测定七氟烷的有关物质", 中国医药导报, pages 119 - 120 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116908334B (zh) | 2024-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116429943A (zh) | 一种基于双波长等基线差示融合图谱的中药黄芩质量分析方法 | |
| CN113899834B (zh) | 一种药物中亚硝胺类杂质的检测方法 | |
| CN116908334B (zh) | 一种七氟烷或其吸入制剂中有关物质的检测方法 | |
| CN113917007A (zh) | 检测人尿液儿茶酚胺及其中间代谢物的试剂盒及测试方法 | |
| CN113030285A (zh) | 一种多索茶碱中残留2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的检测方法 | |
| CN114609265B (zh) | 一种液相色谱串联质谱技术检测血清中八种甲状腺激素类标志物的方法 | |
| CN111208215A (zh) | 头孢曲松钠中杂质2-巯基苯并噻唑的检测方法 | |
| CN112611813B (zh) | 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法 | |
| CN110376302B (zh) | 一种检测间氟苯甲醛和间氟苯肉桂醛的方法 | |
| CN110940751B (zh) | 一种泰地罗新原料药及其制剂中有关物质的检测方法 | |
| CN112034067A (zh) | Lc-ms/ms法对吲哚布芬中基因毒性杂质邻苯二甲醛含量的测定方法 | |
| CN113777204B (zh) | 一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法 | |
| CN114935615B (zh) | 一种甲硝唑原料中2-甲基咪唑杂质的检测方法 | |
| CN113933409B (zh) | 基于液相色谱-质谱检测血清中特瑞普利单抗的方法 | |
| CN114200067B (zh) | 一种6-溴-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺及杂质的高效液相色谱分析方法 | |
| CN117214369B (zh) | 一种检测磷酸奥司他韦干混悬剂有关物质的液相色谱方法 | |
| CN117517534B (zh) | 一种丁二酸酐中顺丁烯二酸酐的检测方法 | |
| CN116183772B (zh) | 一种原料药中致突变杂质检测方法 | |
| CN115389661B (zh) | 一种利奈唑胺葡萄糖注射液中基因毒性杂质的检测方法 | |
| CN111855828B (zh) | 一种同时测定普瑞巴林以及羟苯酯类抑菌剂含量的方法 | |
| CN115184522B (zh) | 一种三氯甲烷溶液中3,4-二甲氧基苯甲酰氯含量的分析方法 | |
| CN109387578A (zh) | 检测替格瑞洛中(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的方法 | |
| CN117405788A (zh) | 一种头孢硫脒及其制剂中二溴乙酸杂质的检测方法 | |
| CN116973484A (zh) | 一种特立氟胺有关物质的检测方法 | |
| CN117630202A (zh) | 盐酸丁螺环酮中间体杂质的检测方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |