CN116973484A - 一种特立氟胺有关物质的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种特立氟胺有关物质的检测方法。本发明提供的特立氟胺有关物质的检测方法采用高效液相色谱法，通过选择特定范围的色谱柱柱温、流动相和pH值和检测波长并以梯度洗脱方式进行分离测定。该检测方法线性关系良好，准确度和灵敏度高，分离度好，具有良好的重复性及耐用性，且实际操作简单，结果稳定可靠，为后续特立氟胺中其他有关物质的检测提供依据。

Description

一种特立氟胺有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，具体涉及一种特立氟胺有关物质的检测方法。
背景技术
多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是一种中枢神经脱髓鞘疾病，患者可能出现神经炎、球后视神经炎、眼肌麻痹、肢体瘫痪、锥体束征及精神方面的症状，生活质量受到严重影响。
特立氟胺的化学名称为(2Z)-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-2-丁烯酰胺，分子式为：C12H9F3N2O2，是一种可用于治疗成人复杂性多发性硬化症的药物，结构式如下所示：
特立氟胺的制备过程中经常不可避免地残存一些杂质，包括在合成过程中未反应完全的起始物料、反应过程中生成的中间体、副反应产物以及降解产物等杂质，这些杂质不仅会影响特立氟胺的质量，还可能导致患者产生严重的不良反应。因此，对特立氟胺中包括上述杂质在内的有关物质的检测和控制就变得尤为重要。
但是，目前国内外对特立氟胺中有关物质含量的研究分析尚不充分，因此，急需建立一套能够有效并稳定测定特立氟胺有关物质的检测方法。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明的提供一种特立氟胺有关物质的检测方法，该方法灵敏度高，分离度好，重复性及耐用性好，且操作简单，结果稳定可靠，为特立氟胺中有关物质的质量监控提供了新的检测方法，也为特立氟胺中的其他有关物质的检测提供了依据。
为解决以上技术问题，本发明提供一种特立氟胺有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法检测特立氟胺中的有关物质，具体色谱条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱，
柱温：30～40℃，
流动相：流动相A为pH值为3.5～5.5的乙酸铵缓冲溶液和乙腈按照(95～85):(5～15)的体积比混合得到的混合溶液，流动相B为乙腈和pH值为3.5～5.5的乙酸铵缓冲溶液按照(85～95):(15～5)的体积比混合得到的混合溶液，所述乙酸铵缓冲溶液的浓度为0.05mol/L，采用梯度洗脱方式进行洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 63～73 27～37
2 63～73 27～37
20 55～65 35～45
25 18～28 72～82
26 63～73 27～37
35 63～73 27～37
流速：0.95～1.05mL/min。
本发明通过采用特定的流动相、柱温和洗脱方式，能够将特立氟胺中的有关物质杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质J、杂质H和杂质L实现完美分离，各有关物质的分离度均大于1.5；以该检测方法建立的标准曲线线性良好，各有关物质的线性相关系数均在0.999以上，回收率均在85％～115％之间，准确度较高，且重复性和耐用性良好，实际操作简单，结果稳定可靠。
结合第一方面，所述有关物质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质J和杂质L，其结构式分别为：
结合第一方面，所述十八烷基键合硅胶柱的长度为150～250mm，内径为4.6mm，填料粒径为3～5μm，色谱柱的长度和填料粒径的大小会直接影响各有关物质的色谱峰的分离效果。
优选地，所述十八烷基键合硅胶柱的型号为phenomenex Gemini NX-C18，规格为250×4.6mm，填料粒径5μm。
结合第一方面，所述色谱柱柱温为30～35℃，优选为33℃；所述流速为1.00mL/min，选择合适的色谱柱柱温和流速可使各有关物质的分离度更好，色谱峰形对称。
结合第一方面，所用检测器为紫外检测器，检测波长为240～260nm，优选为249nm。
结合第一方面，将pH值为3.5～5.5的0.05mol/L的乙酸铵缓冲溶液和乙腈按照(50～60)：(50～40)的体积比混合得到的混合溶液作为稀释剂配制所述有关物质和特立氟胺的对照品溶液和供试品溶液。
结合第一方面，所述有关物质的含量的计算公式为：
其中，A样为供试品溶液中有关物质的峰面积；A对为对照品溶液中有关物质的峰面积；W样为供试品溶液中供试品的质量，单位：mg；W对为对照品溶液中对照品的质量，单位：mg；P为对照品的纯度。
本发明的有益效果在于：本发明提供的特立氟胺有关物质的检测方法线性关系良好，准确度和灵敏度高，分离度好，具有良好的重复性及耐用性，且实际操作简单，结果稳定可靠。该检测方法为特立氟胺中有关物质的监控提供了新的技术手段，也为特立氟胺中的其他有关物质的检测提供了依据。
附图说明
图1为实施例10中空白溶液(稀释剂)的色谱图；
图2为实施例7中150％样品加标回收溶液的色谱图；
图3为实施例3专属性实验中加标样品溶液的色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
在以下实施例中：
所用各有关物质杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质J、杂质H和杂质L的对照品为实验室自制，纯度均大于98％。
所用高效液相色谱仪的型号为岛津LC2030。
配制对照品溶液和供试品溶液所用的稀释剂为pH值为5.5的0.05mol/L的乙酸铵缓冲溶液和乙腈按照60：40的体积比混合得到的混合溶液。
实施例1
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法检测特立氟胺中的有关物质，具体色谱条件包括：
色谱柱：phenomenex Gemini NX-C18(250×4.6mm，5μm)，
柱温：33℃，
流动相：流动相A为pH值为3.5～5.5的乙酸铵缓冲溶液和乙腈按照(95～85):(5～15)的体积比混合得到的混合溶液，流动相B为乙腈和pH值为3.5～5.5的乙酸铵缓冲溶液按照(85～95):(15～5)的体积比混合得到的混合溶液，所述乙酸铵缓冲溶液的浓度为0.05mol/L，采用梯度洗脱方式进行洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 68 32
2 73 27
20 60 40
25 23 77
26 63 37
35 73 27
流速：1.00mL/min；
紫外检测波长：249nm；
所述有关物质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质J、杂质H和杂质L，其结构式具体如下：
实施例2
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的系统适用性实验，具体步骤包括：
(1)溶液配制：分别称取适量特立氟胺的有关物质杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质J、杂质H和杂质L适量，用稀释剂溶解稀释，配制成浓度为0.1～0.2mg/mL各杂质的单标储备液；
量取适量杂质A的单标储备液，用稀释剂稀释配制成浓度为1μg/mL的杂质A的对照品储备液1；分别量取适量杂质J、杂质C、杂质F、杂质E、杂质D、杂质L、杂质B和杂质H的单标储备液并混合，用稀释剂稀释配制成浓度均为10μg/mL的各杂质的对照品储备液2；
称取适量特立氟胺样品，用稀释剂溶解后转入100mL容量瓶中，分别加入2mL对照品储备液1和对照品储备液2，再加稀释剂定容至刻度，摇匀，配制成每1mL中含0.2mg特立氟胺、0.02μg杂质A和0.2μg其他各杂质(杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质J、杂质H或杂质L)的溶液，作为系统适用性溶液。
(2)含量测定：按照实施例1中的色谱条件，进样量为10μL，对上述系统适用性溶液进行测定，重复测定6次，并计算特立氟胺和各杂质的峰面积的相对标准偏差，结果如表1所示。
表1 6次测定特立氟胺和其有关物质系统适用性溶液的结果
峰面积 均值 RSD％
杂质J 7628 0.26
杂质F 8305 0.41
杂质C 11679 0.87
杂质E 6907 0.48
杂质D 9573 0.67
杂质A 11365 1.16
杂质L 10692 0.37
杂质B 9650 0.81
杂质H 14518 1.20
特立氟胺 10353460 0.11
由表1可知，特立氟胺和其有关物质的6次峰面积的RSD均小于5％，理论塔板数均大于3000，系统适用性符合要求。
实施例3
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的专属性实验，具体包括：
(1)溶液配制：空白溶液为稀释剂，对照品溶液由适量实施例2中的对照品储备液经稀释剂稀释得到，样品溶液由适量特立氟胺样品溶解于稀释剂中得到，各杂质的定位溶液同实施例2中的单标储备液，加标样品溶液同实施例2中的系统适用性溶液；
(2)含量测定：按照实施例1中的色谱条件，进样量为10μL，对(1)中配制的溶液分别进行测定，记录色谱图，结果如表2所示。
表2选择性实验的测定结果
由表2可知，该检测方法以稀释剂作为空白溶液不会对特立氟胺和其有关物质的测定造成干扰；加标样品溶液中特立氟胺和其各有关物质之间的分离度均大于1.5，理论塔板数均大于3000，拖尾因子均小于2。
实施例4
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的线性验证实验，具体步骤如下：
(1)溶液配制：按照下表中的方法进行溶液配制：
(2)含量测定：按照实施例1中的色谱条件，进样量为10μL，对(1)中配制的溶液按照由低到高的浓度顺序依次进行测定。以特立氟胺和各有关物质的浓度(ng/mL)为横坐标，对应的响应值为纵坐标，绘制校准曲线，各校准曲线、相关系数和校正因子等结果如表3所示。
表3特立氟胺和其各有关物质的线性验证结果
由表3中的结果可知，特立氟胺和其各有关物质的线性相关系数均大于0.999，|截距|占100％响应的百分比均≤25％，说明该检测方法的线性验证满足要求。
实施例5
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的检测限与定量限验证方法，具体步骤如下：
(1)溶液配制：按照下表中的方法进行溶液配制：
(2)含量测定：按照实施例1中的色谱条件，进样量为10μL，对(1)中配制的定量限所用溶液和检测限所用溶液进行测定，定量限所用溶液连续测定6次，检测限所用溶液连续测定3次，计算特立氟胺和各杂质的检测限和定量限，结果如表4所示。
表4特立氟胺和各有关物质的检测限和定量限
由表4中的结果可知，检测限S/N≥3，定量限S/N>10；定量限重复6次的RSD<15％，说明该检测方法的定量限和检测限均符合要求。
实施例6
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的重复性和中间精密度的验证方法，具体步骤如下：
1、重复性实验
(1)溶液配制：精密量取实施例2中的对照品储备溶液1和对照品储备液2适量，加稀释剂配制成有关物质的对照品溶液；精密称取特立氟胺样品适量，加适量稀释剂溶解，再加入适量实施例2中的对照品储备液1和对照品储备液2，最后加稀释剂配制成加标样品溶液，平行制备6份；精密量取加标样品溶液1mL至100mL容量瓶，加稀释剂定容至刻度，摇匀，再精密量取1mL摇匀后的溶液至10mL容量瓶，加稀释剂定容至刻度，摇匀，配制成样品自身稀释对照液，平行制备6份。
(2)含量测定：分别取(1)中配制的对照品溶液、加标样品溶液和样品自身稀释对照溶液各10μL，按照实施例1中的色谱条件进行测定，同时记录色谱图。其中，对照品溶液进样6次，平行制备的6份加标样品溶液各进样1次，平行制备的6份样品自身稀释对照液各进样1次。
结果表明，6份加标样品含量RSD均符合要求，重复性良好。
2、中间精密度实验
由另一位分析人员，在不同日期，使用不同仪器，检测同一批样品中各有关物质的含量，考察两次检测杂质含量的相对标准偏差。具体按照如下方法进行：
(1)溶液配制：精密量取实施例2中的对照品储备液1和对照品储备液2适量，加稀释剂配制成对照品溶液；精密称取特立氟胺样品适量，加适量稀释剂溶解，再加入适量对照品储备液1和对照品储备液2，最后加稀释剂配制成加标样品溶液，平行制备6份；精密量取加标样品溶液1mL至100mL容量瓶，加稀释剂定容至刻度，摇匀，再精密量取1mL摇匀后的溶液至10mL容量瓶，加稀释剂定容至刻度，摇匀，配制成样品自身稀释对照液。
(2)含量测定：分别取对照品溶液和加标样品溶液各10μL，按照实施例1中的色谱条件进行测定，同时记录色谱图。其中，对照品溶液进样6次，平行制备的6份加标样品溶液各进样1次。
结论：两位分析人员在不同日期，使用不同仪器，对同一批样品进行测定，各自配制的6份加标样品溶液中各杂质含量的RSD均小于5％，两位分析人员共12份加标样品溶液中各杂质含量的RSD均小于10％，说明该检测方法的中间精密度良好。
实施例7
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的准确度的验证方法，具体步骤如下：
(1)溶液配制：按照下表中的方法进行溶液配制：
(2)含量测定：分别取对照品溶液、样品溶液、样品自身稀释对照液和4种不同浓度的加标回收溶液各10μL，按照实施例1中的色谱条件进行测定，同时记录色谱图。其中，对照品溶液进样6次，样品自身稀释对照液和样品溶液各进样2次，12份加标回收溶液各进样1次。各有关物质的回收率和相对标准偏差如表5所示。
表5各有关物质准确度的相关数据
由表6种的数据可知，各有关物质的回收率均在85％～115％之间，RSD均小于10％，满足对准确度的相关要求。
实施例8
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的溶液稳定性实验，具体步骤如下：
(1)溶液配制：对照品溶液为实施例6中重复性所用的对照品溶液；称取特立氟胺样品适量并用稀释剂溶解，之后全部转移至100mL容量瓶中，用稀释剂定容至刻度，摇匀，即得样品溶液；称取特立氟胺样品适量并用稀释剂溶解，之后全部转移至10mL容量瓶中，用稀释剂定容至刻度，摇匀，精密量取摇匀后的溶液1mL于100mL容量瓶中，加稀释剂定容至刻度，摇匀，再次精密量取摇匀后的溶液1mL于100mL容量瓶中，加稀释剂定容至刻度，摇匀，即得样品自身稀释对照液。
(2)含量测定：分别将(1)中配制的对照品溶液于室温密闭放置0h、1h、2h、10h、19h、24h、33h，将样品溶液于室温密闭放置0h、1h、2h、6h、15h、21h、36h，将对照品溶液4℃密闭放置3天、4天、6天、10天，将样品自身稀释对照液于室温密闭放置0h、1h、2h、4h、10h、18h、40h，之后按照实施例1中的色谱条件进行测定，进样量为10μL，同时记录峰面积。计算结果如表6所示。
表6各溶液稳定性
由表6中的结果可知，对照品溶液在室温下密闭放置33h内稳定，在4℃下密闭放置10天稳定；样品溶液在室温下密闭放置36h内稳定；样品自身稀释对照液在室温下放置40h内稳定。
实施例9
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的耐用性实验，具体步骤如下：按照柱温±2℃、流动相流速±0.1ml/min、检测波长±2nm、流动相初始比例±1％和缓冲液pH值±0.1以及色谱柱改用不同批次的操作对实施例1中的色谱条件进行微调，考察色谱条件微调后测定的杂质含量的变化。
(1)溶液配制：同实施例7中样品自身稀释对照液和100％样品加标回收溶液的配制方法，空白溶液为稀释剂。
(2)含量测定：分别按照上述微调后的色谱条件对空白溶液、100％样品加标回收溶液和样品自身稀释对照液进行测定，进样量为8μL。其中，空白溶液进样1次，对照品溶液进样6次，6份100％样品加标回收溶液各进样1次，样品自身稀释对照液进样2次。
结果表明，在微调后的各色谱条件下，系统适用性均符合要求；100％样品加标回收溶液中各杂质的含量与微调前实施例1中的色谱条件下测定的各杂质含量的RSD<10％，说明上述色谱条件的微小变化并不影响有关物质含量的检测。
实施例10
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的样品测试实验，具体步骤如下：
(1)溶液配制：称取特立氟胺样品适量并用稀释剂溶解，之后全部转移至100mL容量瓶中，用稀释剂定容至刻度，摇匀，即得样品溶液，样品溶液平行制备2份；精密量取配制得到的样品溶液1mL于100mL容量瓶中，加稀释剂定容至刻度，摇匀，再精密量取摇匀后的溶液1mL于10mL容量瓶中，加稀释剂定容至刻度，摇匀，即得样品自身稀释对照液。
(2)含量测定：按照实施例1提供的色谱条件对(1)配制得到的2份样品溶液和空白溶液(稀释剂)进行测定，进样量为10μL；采用加校正因子的自身对照法对特立氟胺样品中的有关物质进行计算，结果如表7所示。
表7特立氟胺样品检测结果
对于其他未知杂质的含量采用如下公式计算：
其中，A未知为未知杂质的峰面积；A对为样品自身稀释对照液中主峰的峰面积；0.1％：自身稀释对照溶液的百分含量。
由于样品批次不同以及工艺参数的微小波动，杂质J、杂质L、杂质H和杂质E在本批样品中并未检出，但是这并不代表在特立氟胺生产过程中不会产生，因此仍然有对其进行检测的必要。
实施例11
本实施例提供一种特立氟胺有关物质的检测方法的强降解实验，具体步骤如下：
(1)溶液配制：按照下表中的方法进行所需溶液的配制：
/>
(2)含量测定：按照实施例1中的色谱条件，进样量为10μL，对(1)中配制的溶液分别进行测定，记录色谱图，结果如表8所示。
表8特立氟胺样品破坏实验的测定结果
由表8结果可知，固体状态的特立氟胺样品在高温、高湿或光照条件下均无降解，说明样品在上述条件下均比较稳定；但是液体状态的特立氟胺样品在经酸、碱、氧化、光照或高温破坏后，均发生不同程度的降解，其中，经酸破坏后的液体状态的特立氟胺样品降解程度最大，为9.43％。破坏实验中产生的所有杂质的分离度均大于1.2，主峰纯度符合最小峰纯度指数≥0的要求，物料平衡符合90％～110％的要求。
以上所述的，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法检测特立氟胺中的有关物质，具体色谱条件包括：
色谱柱：十八烷基键合硅胶柱，
柱温：30～40℃，
流动相：流动相A为pH值为3.5～5.5的乙酸铵缓冲溶液和乙腈按照(95～85):(5～15)的体积比混合得到的混合溶液，流动相B为乙腈和pH值为3.5～5.5的乙酸铵缓冲溶液按照(85～95):(15～5)的体积比混合得到的混合溶液，所述乙酸铵缓冲溶液的浓度为0.05mol/L，采用梯度洗脱方式进行洗脱：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 63～73 27～37 2 63～73 27～37 20 55～65 35～45 25 18～28 72～82 26 63～73 27～37 35 63～73 27～37
流速：0.95～1.05mL/min。
2.如权利要求1所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质包括杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质J和杂质L，其结构式分别为：
3.如权利要求1所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，所述十八烷基键合硅胶柱的长度为150～250mm，内径为4.6mm，填料粒径为3～5μm。
4.如权利要求3所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，所述十八烷基键合硅胶柱的型号为phenomenex Gemini NX-C18，规格为250×4.6mm，填料粒径5μm。
5.如权利要求1所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，所述色谱柱柱温为30～35℃；和/或
所述流速为1.00mL/min。
6.如权利要求1所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，所用检测器为紫外检测器，检测波长为240～260nm。
7.如权利要求1～6任一项所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，将pH值为3.5～5.5的0.05mol/L的乙酸铵缓冲溶液和乙腈按照(50～60)：(50～40)的体积比混合得到的混合溶液作为稀释剂配制所述有关物质和特立氟胺的对照品溶液和供试品溶液。
8.如权利要求7所述的特立氟胺有关物质的检测方法，其特征在于，所述有关物质的含量的计算公式为：
其中，A样为供试品溶液中有关物质的峰面积；A对为对照品溶液中有关物质的峰面积；W样为供试品溶液中供试品的质量，单位：mg；W对为对照品溶液中对照品的质量，单位：mg；P为对照品的纯度。
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