CN116547295A - 氨基酸向固相合成用树脂的担载方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于，提供一种高效地以高收率制造高纯度的肽化合物的方法。发现通过使包含特定的溶剂的氨基酸溶液接触在特定的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂，能够高效地使氨基酸担载于固相合成用树脂，由此能够解决该课题。
Description
技术领域
本发明涉及基于固相合成法的肽化合物的制造中的起始化合物向固相合成用树脂的担载方法以及使用了该方法的肽化合物的制造方法。
背景技术
肽是许多氨基酸连结而成的分子，天然地存在的肽(天然肽)显示出各种各样的生理活性。为了研究天然肽的生理活性，可以考虑通过从自然中分离的方法和化学地合成的方法来作为标准物质获取它们。在使用标准物质作为试验研究用途等时是以克级获取，因此分离天然地微量存在的物质的方法的效率极差。另一方面，化学合成法能够通过以形成所期望的序列的方式使氨基酸依次键合而合成作为目标的肽，因此与从自然中分离的方法相比，可以说是有吸引力的方法。但是，在氨基酸中，除了存在氨基和羧基以外，有时还存在因任意的化学反应而发生目标外的结构变换的官能团，必须确立用于高效地获得作为目标的序列的肽的合成法。另外，在将生理活性肽应用于药物时，从化合物的供给量和质的观点出发，也需要更加高级的化学合成技术。作为此种化学合成技术，固相合成法的进步尤其被认为大大地有助于肽的生理活性的阐明(非专利文献1)。
近年来，已知人工地设计了肽的结构的非天然的肽、尤其是分子量为500～2000左右的中分子化合物能够对以蛋白-蛋白相互作用抑制等为代表的困难靶点高效地产生作用。另外，中分子化合物被作为新的药征受到关注，其能够成为曾经认为不适于作为创制新药的靶标的靶向蛋白的作用化合物(调节剂)，正在积极地进行通过人工地设计肽的结构来探索具有所期望的功能的非天然肽的研究(非专利文献2)。
出于作为医药品对肽进行开发的目的，发现通过对肽进行环化、在肽中含有的氨基酸中使用非天然氨基酸，会提高代谢稳定性、膜透性(非专利文献3、4)。
已知在包含非天然氨基酸的环状肽中，特别是包含N-取代氨基酸的环状肽的代谢稳定性、膜透性优异，具有类药性(专利文献1)。
也曾经暗示过包含非天然氨基酸的大环状肽作为蛋白-蛋白相互作用的抑制剂是有用的(非专利文献5)，另外阐明过用于使包含非天然氨基酸的环状肽为类药的分子的条件。(专利文献2、3)。
肽的合成可以通过如下操作来实现，即，反复进行：
(i)利用缩合剂等使在氨基具有保护基且羧基无保护的氨基酸的该羧基活化而得到活性酯的工序(活化工序)、
(ii)使上述氨基酸作用于N末端无保护的肽而得到伸长了该氨基酸的肽的工序(伸长工序)以及
(iii)除去上述伸长了的肽的N末端的保护基的工序(去保护工序)，
由此利用酰胺键使多个氨基酸连结，伸长为所期望的序列。作为肽合成的更具体的方法，可以举出液相法和固相法(非专利文献5)。
这些方法当中，固相法中使用在聚合物树脂键合有成为接头的原子团的固相合成用树脂。固相法包括：
(a)在固相合成用树脂中含有的接头原子团担载氨基受到保护的氨基酸的羧基的工序(担载工序)、
(b)将N末端的氨基的保护基去保护的工序(去保护工序)、
(c)将进行伸长的氨基酸的羧基活化的工序(活化工序)、
(d)将该氨基酸伸长的工序(伸长工序)、
(e)直至形成目标的序列的肽链为止地重复必需次数的工序(b)～工序(d)的工序、以及
(f)从固相合成用树脂切割目标肽的工序(脱树脂工序)。
作为伸长工序中使用的N末端受到保护的氨基酸，主要广泛使用N末端的氨基由Fmoc基、或Boc基保护的氨基酸(非专利文献6、7)。
固相合成用树脂根据接头原子团大致上分类，广泛使用含有包含三苯甲基、苄基的接头原子团的固相合成用树脂。作为此种树脂，具体而言，代表性的为CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、或Rink Amide树脂等。这些树脂各自具有不同的接头原子团，因接头原子团的差别，脱树脂工序的反应条件不同。脱树脂工序主要在酸性条件下实施，能够利用弱酸脱树脂的CTC树脂在接头原子团中包含三苯甲基，借助该基团将肽残基担载于树脂。另一方面，脱树脂时需要强酸的Wang树脂在接头原子团中包含苄基，借助该基团将肽残基担载于树脂。如此所述，可以根据作为目标的肽的化学性质来选择固相合成中使用的树脂(非专利文献8)。
在制造在序列中包含N-甲基氨基酸的肽的情况下，因N-甲基的空间位阻的原因而使缩合反应慢，由氨基酸残基的α位的外消旋化等所致的目标物的收率的降低成为课题。报告过很多课题，特别是N-甲基氨基酸残基与相邻的氨基酸残基之间的酰胺键在酸性条件下容易受到裂解反应、容易发生由二酮哌嗪形成所致的该氨基酸残基的脱离反应等，因而广泛地认为包含N-甲基氨基酸的肽的合成与仅来自于天然氨基酸的肽的合成相比难度更高(非专利文献9)。
已知可以在固相合成用树脂担载天冬氨酸衍生物(专利文献4)。另一方面，已知包含天冬氨酸衍生物的非天然氨基酸有时在溶液状态下分解(非专利文献10)。
另外已知，像天冬氨酸、谷氨酸那样在侧链具有羧基的氨基酸容易因肽的制造工序中使用的溶剂而发生侧链的羧基向肽残基中的主链酰胺键中的氮原子转移的酰胺转移反应(非专利文献10、11)。
在像这样在酸性条件下合成不稳定的肽的情况下，能够利用弱酸进行脱树脂反应的CTC树脂是有用的(非专利文献12)。
另一方面，在使用了CTC树脂的肽的固相合成中，由于肽能够在温和的条件下从CTC树脂中脱除，因此报告过担载于CTC树脂的氨基酸、或肽意外地游离的提前裂解(也称作提前肽释放、提前酸解)(非专利文献13)的不佳状况。
另外，已知CTC树脂在水分的存在下与非天然氨基酸的键合部位被水解，在非天然氨基酸向CTC树脂上的担载工序中需要非水条件下的反应(非专利文献14)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/100132号
专利文献2：国际公开第2018/115864号
专利文献3：国际公开第2020/122182号
专利文献4：国际公开第2018/225851号
非专利文献
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2149-2154.
非专利文献2：Future Med.Chem.，2009，1，1289-1310.
非专利文献3：Acc.Chem.Res.，2008，41，1331-1342.
非专利文献4：Angew.Chem.Int.Ed.，2013，52，254-269.
非专利文献5：Chem.Rev.，2019，119，10360-10391.
非专利文献6：Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry：Building Blocks，Catalysis and Coupling Chemistry，Volume 3，2011.
非专利文献7：Amino Acids，2018，50，39-68.
非专利文献8：Solid phase peptide synthesis(Bachem公司发行)[2020年11月6日检索]、互联网<URL：https：//www.bachem.com/fileadmin/user_upload/pdf/Catalogs_Brochures/Solid_Phase_Peptide_Synthesis.pdf>.
非专利文献9：J.Peptide Res.，2005，65，153-166，
非专利文献10：Side reaction in peptide synthesis，Academic Press，2015，chapter 6，119-161.
非专利文献11：Biopolymers 2012，98，89-97.
非专利文献12：QSAR Comb.Sci.，2007，26，1027-1035.
非专利文献13：ACS Comb.Sci.，2013，15，229-234.
非专利文献14：Article in Molecular Biotechnology，2006，33，239-254.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供一种高效地以高收率制造高纯度的肽化合物的方法。
对于包含在酸性条件下不稳定的N-取代氨基酸的肽的固相合成，认为使用能够在温和的反应条件下将肽从固相合成用树脂除去的树脂、例如CTC树脂来进行是恰当的。通过使包含非天然氨基酸的溶液与固相合成用树脂或与之连结的肽接触，来进行使固相合成用树脂担载非天然氨基酸的工序、以及使非天然氨基酸与担载有包含天然氨基酸和/或非天然氨基酸的肽的固相合成用树脂缩合、将肽链伸长的工序。
对于非天然氨基酸溶液的制备，除了使非天然氨基酸直接溶解于溶剂中以外，有时还在对非天然氨基酸进行去保护反应等操作后使之溶解于溶剂中。
在使非天然氨基酸直接溶解于溶剂中而制备溶液的情况下，若该非天然氨基酸为水合物、或为吸湿性，则会在氨基酸溶液中混入水分。该情况下，固相合成用树脂中含有的接头原子团受到水解，树脂发生分解，固相合成用树脂的担载氨基酸的能力降低。
此外，在对非天然氨基酸进行去保护反应等官能团变换的情况下，由于在官能团变换操作后的后处理、例如化合物的萃取、分离、溶剂的蒸馏除去、或基于共沸的脱水等操作中非天然氨基酸以溶液状态存在，因此可能发生其分解。例如，若在该合成过程中有将非天然氨基酸以溶液状态放置或加热的工序，即产生副产物，有目标物的收率降低、纯化工序也变得烦杂的情况。例如，在工业化制造中，在伴随着大量溶剂的使用地处置非天然氨基酸的情况下，在利用溶剂的萃取等后处理工序、将溶液浓缩而得到产物的工序中，非天然氨基酸被更长时间地在溶剂中处置。因而，在大规模的合成中，依赖于在溶液中的保管时间、浓缩工序的时间以及处置温度等，非天然氨基酸的分解可能变得更加显著。特别是在工业化制造中，因处置的试剂、溶剂量变多的原因而使这些操作经过很长时间，因此非天然氨基酸被以溶液状态放置的时间也变长，分解反应变得显著。具体而言，对于在氨基酸的主链的氨基和羧基以外还具有反应性官能团的氨基酸，更具体而言，对于在侧链具有羧基的天冬氨酸以及谷氨酸、在侧链具有羟基的丝氨酸以及苏氨酸、在侧链具有游离的氨基的赖氨酸、谷氨酰胺以及天冬酰胺、在侧链具有亲核性的硫原子的半胱氨酸以及蛋氨酸、在侧链具有游离的NH基、OH基的色氨酸、酪氨酸以及组氨酸以及它们的衍生物，容易因溶液状态下的保管而受到意料之外的官能团变换。
本发明的课题在于，提供一种方法，其抑制由固相合成用树脂的分解所致的氨基酸的担载率的降低、并且抑制使固相合成用树脂担载氨基酸的工序中的氨基酸的分解，使固相合成用树脂高效地担载氨基酸，由此高效地以高收率制造高纯度的包含非天然氨基酸残基的肽化合物。
用于解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题进行了研究，结果发现，在特定的溶剂中处置氨基酸的情况下，其分解得到抑制。具体而言，确定了固相合成用树脂的溶胀中使用的溶剂、和接在其后的氨基酸向固相合成用树脂的担载反应中使用的溶剂。此外还发现如下的操作，其用于在将氨基酸所具有的官能团变换为其他的官能团后进行使固相合成用树脂担载该氨基酸的反应的情况下，不用将官能团变换时使用的溶剂蒸馏除去地进行该反应。而且还发现了能够抑制固相合成用树脂中含有的接头原子团与氨基酸的键合部位的水解、并且无需伴随着溶剂的蒸馏除去的脱水操作的氨基酸溶液的干燥法。利用这些方法，能够抑制氨基酸的分解，使固相合成用树脂高效地担载氨基酸，能够比以往的方法更加高效地获得高收率并且高纯度的肽化合物。
本发明在非限定性的具体的一个方式中包含以下内容。
〔1〕一种制造方法，制造包含至少1个N-取代氨基酸的肽化合物、其盐、或它们的溶剂合物，其包括使在包含第一溶剂的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂接触(i)包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、或(ii)包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液而得到担载于固相合成用树脂的氨基酸的工序(工序1)，
第一溶剂及第三溶剂各自独立地选自卤素系溶剂，并且
第二溶剂为醚系溶剂。
〔2〕一种制造方法，制造担载于固相合成用树脂的氨基酸，其包括使在包含第一溶剂的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂接触(i)包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、或(ii)包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液的工序，
第一溶剂及第三溶剂各自独立地选自卤素系溶剂，并且
第二溶剂为醚系溶剂。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕中记载的方法，其中，溶液为包含氨基酸及第二溶剂的溶液。
〔4〕根据〔1〕或〔2〕中记载的方法，其中，溶液为包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液。
〔5〕根据〔1〕、〔2〕、或〔4〕中记载的方法，其中，第一溶剂及第三溶剂为同一种类的溶剂。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项记载的方法，其中，第一溶剂选自DCM、DCE、氯仿、氯苯以及四氯化碳中。
〔7〕根据〔1〕～〔6〕中任一项记载的方法，其中，第二溶剂选自MeTHF、MTBE、CPME、THF、IPE、DME、二乙醚以及二噁烷中。
〔8〕根据〔1〕～〔2〕及〔4〕～〔7〕中任一项记载的方法，其中，第三溶剂选自DCM、DCE、氯仿、氯苯以及四氯化碳中。
〔9〕根据〔1〕～〔2〕及〔4〕～〔8〕中任一项记载的方法，其中，第二溶剂与第三溶剂的体积比为1：1～1：10。
〔10〕根据〔1〕～〔3〕及〔5〕～〔9〕中任一项记载的方法，其中，包含氨基酸及第二溶剂的溶液是利用在工序1之前的氨基酸的羧基的保护基的去保护反应后进行的包括使用第二溶剂的萃取操作、以及接在其后的任意的脱水操作得到的溶液。
〔11〕根据〔1〕～〔2〕及〔4〕～〔9〕中任一项记载的方法，其中，包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液是通过向利用在工序1之前的氨基酸的羧基的保护基的去保护反应后进行的包括使用第二溶剂的萃取操作、以及接在其后的任意的脱水操作得到的溶液中进一步添加第三溶剂而得的溶液。
〔12〕根据〔10〕或〔11〕中记载的方法，其中，利用干燥剂进行脱水操作。
〔13〕根据〔12〕中记载的方法，其中，干燥剂为Na2SO4、MgSO4、或CaCl2。
〔14〕根据〔10〕～〔13〕中任一项记载的方法，其中，羧基的保护基能够利用酸除去。
〔15〕根据〔10〕～〔14〕中任一项记载的方法，其中，羧基的保护基为叔丁基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、或异丙苯基。
〔16〕根据〔1〕～〔15〕中任一项记载的方法，其中，固相合成用树脂为CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、Trt树脂、Mtt树脂、或Mmt树脂。
〔17〕根据〔16〕中记载的方法，其中，固相合成用树脂为CTC树脂。
〔18〕根据〔1〕～〔17〕中任一项记载的方法，其中，氨基酸为非天然氨基酸。
〔19〕根据〔18〕中记载的方法，其中，非天然氨基酸为非天然N-取代氨基酸。
〔20〕根据〔18〕或〔19〕中记载的方法，其中，非天然氨基酸利用键合于氨基的β位的碳原子、或γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂。
〔21〕根据〔18〕～〔20〕中任一项记载的方法，其中，非天然氨基酸包含氨基羰基。
(22〕根据〔20〕或〔21〕中记载的方法，其中，利用键合于氨基的β位的碳原子、或γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的非天然氨基酸为经过氨基羰基化的天冬氨酸、经过氨基羰基化的谷氨酸、或2-氨基丁酸、或它们的N-取代物，
此处，经过氨基羰基化的天冬氨酸为天冬氨酸的游离的羧基被氨基羰基化了的氨基酸，经过氨基羰基化的谷氨酸为谷氨酸的游离的羧基被氨基羰基化了的氨基酸。
〔23〕根据〔1〕及〔3〕～〔22〕中任一项记载的方法，其中，肽化合物中含有的至少1个N-取代氨基酸为非天然N-取代氨基酸。
〔24〕根据〔1〕及〔3〕～〔23〕中任一项记载的方法，其中，肽化合物包含2个以上的N-取代氨基酸。
〔25〕根据〔1〕及〔3〕～〔24〕中任一项记载的方法，其中，构成肽化合物的总氨基酸数的30％以上为N-取代氨基酸。
〔26〕一种环状肽化合物、其盐、或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下的工序：
依照〔1〕及〔3〕～〔25〕中任一项记载的方法得到包含至少1个N-取代氨基酸的肽化合物、其盐、或它们的溶剂合物的工序、
除去固相合成用树脂的工序、以及
将该肽化合物、其盐、或它们的溶剂合物的C末端侧的基团与N末端侧的基团环化而形成环状部的工序。
发明效果
根据在使固相合成用树脂溶胀时、以及使氨基酸担载于固相合成用树脂时使用特定的溶剂的本发明，能够以高担载率及高收率使氨基酸担载于固相合成用树脂。另外，本发明由于能够不经过浓缩、加热地准备使氨基酸担载于树脂的反应中使用的氨基酸溶液，因此能够缩短氨基酸在溶液中被保管的时间，能够抑制氨基酸的分解，能够以高比例使氨基酸担载于固相合成用树脂。另外，本发明通过在担载工序之前的去保护工序的后处理中应用包括用于担载工序的溶剂及干燥剂的使用的特定的操作，能够不用将去保护氨基酸分离、纯化地获得担载工序中使用的氨基酸溶液，能够以高比例使氨基酸担载于固相合成用树脂。另外，本发明由于在氨基酸溶液的制备之前不进行共沸脱水、加热干燥之类的操作，因此即使在工业化规模的合成中，也不会将氨基酸在溶液中长时间保管，能够高效地使氨基酸担载于树脂。本发明能够应用于包含任意种类及数量的氨基酸的肽化合物的制造，可以成为能够高收率、并且高纯度地制造肽化合物的有用的方法。
具体实施方式
(缩写词)
将本发明中使用的缩写词记录如下。
Asp：天冬氨酸
CTC树脂：2-氯三苯甲基氯树脂
CPME：环戊基甲基醚
DCE：1，2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙基胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
HMDS：六甲基二硅氮烷
IPE：二异丙基醚
Me：甲基
MeAsp：N-甲基天冬氨酸
MeTHF：2-甲基四氢呋喃
MTBE：叔丁基甲基醚
pip：哌啶基
pyrro：吡咯烷基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMSOTf：三氟甲磺酸三甲基硅酯
(官能团等的定义)
作为本说明书中的“卤素原子”，可以例示出F、Cl、Br或I。
本说明书中所谓“烷基”，是从脂肪族烃中去掉1个任意的氢原子后衍生的1价的基团，且具有在骨架中不含有杂原子(是指碳及氢原子以外的原子。)或不饱和的碳-碳键、而是含有氢及碳原子的烃基或烃基结构的子集。烷基不仅包括直链状的基团，还包括支链状的基团。作为烷基，具体而言，是碳原子数1～20(C1-C20、以下所谓“Cp-Cq”是指碳原子数为p～q个)的烷基，优选举出C1-C10烷基，更优选举出C1-C6烷基。作为烷基，具体而言，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基(2-甲基丙基)、正戊基、仲戊基(1-甲基丁基)、叔戊基(1，1-二甲基丙基)、新戊基(2,2-二甲基丙基)、异戊基(3-甲基丁基)、3-戊基(1-乙基丙基)、1，2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、1，1，2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
本说明书中所谓“烯基”，是具有至少1个双键(2个相邻Sp2碳原子)的1价的基团。根据双键及取代基(在存在的情况下)的配置，双键的几何学的形态可以采取异侧(E)或同侧(Z)、顺式或反式配置。烯基不仅包括直链状的基团，还包括支链状的基团。作为烯基优选举出C2-C10烯基，更优选举出C2-C6烯基，具体而言，例如可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基(包括顺式、反式)、3-丁烯基、戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、己烯基等。
本说明书中所谓“炔基”，是具有至少1个三键(2个相邻SP碳原子)的1价的基团。炔基不仅包括直链状的基团，还包括支链状的基团。作为炔基优选举出C2-C10炔基，更优选举出C2-C6炔基，具体而言，例如可以举出乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2′-氟苯基)-2-丙炔基、2-羟基-2-丙炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基等。
本说明书中所谓“环烷基”，是指饱和或部分地饱和的环状的1价的脂肪族烃基，包括单环、二环、螺环。作为环烷基优选举出C3-C8环烷基，具体而言，例如可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2，1]庚基、螺[3.3]庚基等。
本说明书中所谓“芳基”是指1价的芳香族烃环，优选举出C6-C10芳基。作为芳基，具体而言，例如可以举出苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)等。
本说明书中所谓“杂环基”，是指在含有碳原子的基础上还含有1～5个杂原子的、非芳香族的环状的1价的基团。杂环基可以在环中具有双键和/或三键，环中的碳原子可以被氧化而形成羰基，可以是单环，也可以是稠合环。构成环的原子的个数优选为4～10(4～10元杂环基)，更优选为4～7(4～7元杂环基)。作为杂环基，具体而言，例如可以举出氮杂环丁基、环氧乙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噻嗪烷、噻二唑烷基、氮杂环丁基、噁唑烷酮、苯并二噁烷基、苯并噁唑基、二氧杂环戊基、二噁烷基、四氢吡咯并[1，2-c]咪唑、硫杂环丁基(thietanyl)、3，6-二氮杂二环[3.1.1]庚基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛基、磺内酰胺、2-氧杂螺[3.3]庚基等。
本说明书中所谓“保护杂环基”，是指上述定义的“杂环基”中含有的1个或多个官能团、例如氨基由任意的保护基保护的基团，优选举出保护4～7元杂环基。作为保护基，具体而言，可以举出Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作为保护杂环基，具体而言，例如可以举出Boc保护氮杂环丁烷等。
本说明书中所谓“杂环亚烷基”，是指通过从上述定义的“杂环基”的1个碳原子中去除2个氢原子而产生的、游离原子价为双键的一部分的二价的基团。作为杂环亚烷基，优选举出4～7元杂环亚烷基，具体而言，例如可以举出四氢吡喃-4-亚基、氮杂环丁烷-3-亚基等。
本说明书中所谓“保护杂环亚烷基”，是指上述定义的“杂环亚烷基”中含有的1个或多个官能团、例如氨基由任意的保护基保护的基团，优选举出保护4～7元杂环亚烷基。作为保护基，具体而言，可以举出Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等，作为保护杂环基，具体而言，例如可以举出Boc保护氮杂环丁烷-3-亚基等。
本说明书中所谓“杂芳基”，是指在含有碳原子的基础上还含有1～5个杂原子的、芳香族性的环状的1价的基团。环可以是单环，也可以是与其他环的稠合环，也可以被部分地饱和。构成环的原子的个数优选为5～10(5～10元杂芳基)，更优选为5～7(5～7元杂芳基)。作为杂芳基，具体而言，例如可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并二氧杂戊环基、吲嗪基、咪唑并吡啶基等。
本说明书中所谓“烷氧基”，是指键合有上述定义的“烷基”的氧基，优选举出C1-C6烷氧基。作为烷氧基，具体而言，例如可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
本说明书中所谓“烯氧基”，是指键合有上述定义的“烯基”的氧基，优选举出C2-C6烯氧基。作为烯氧基，具体而言，例如可以举出乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基(包括顺式、反式)、3-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。
本说明书中所谓“环烷氧基”，是指键合有上述定义的“环烷基”的氧基，优选举出C3-C8环烷氧基。作为环烷氧基，具体而言，例如可以举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。
本说明书中所谓“芳氧基”，是指键合有上述定义的“芳基”的氧基，优选举出C6-C10芳氧基。作为芳氧基，具体而言，例如可以举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本说明书中所谓“氨基”，狭义上是指-NH2，广义上是指-NRR’，此处R及R’独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基中，或者R及R’与它们所键合的氮原子一起形成环。作为氨基，优选举出-NH2、单C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、4～8元环状氨基等。
本说明书中所谓“单烷基氨基”，是指上述定义的“氨基”当中R为氢、并且R’为上述定义的“烷基”的基团，优选举出单C1-C6烷基氨基。作为单烷基氨基，具体而言，例如可以举出甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
本说明书中所谓“二烷基氨基”，是指上述定义的“氨基”当中R及R’独立地为上述定义的“烷基”的基团，优选举出二C1-C6烷基氨基。作为二烷基氨基，具体而言，例如可以举出二甲基氨基、二乙基氨基等。
本说明书中所谓“环状氨基”，是指上述定义的“氨基”当中R及R’与它们所键合的氮原子一起形成环的基团，优选举出4～8元环状氨基。作为环状氨基，具体而言，例如可以举出1-氮杂环丁基(1-azetidyl)、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、3-噁唑烷基(oxazolidyl)、1，1-二氧硫代吗啉基-4-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基等。
本说明书中所谓“保护氨基”，是指由任意的保护基保护的氨基。作为保护氨基，具体而言，例如可以举出由Boc、Fmoc、Cbz、Troc、Alloc等保护基保护的氨基。
本说明书中所谓“氨基羰基”，是指键合有上述定义的“氨基”的羰基，优选举出-CONH2、单C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、4～8元环状氨基羰基。作为氨基羰基，具体而言，例如可以举出-CONH2、二甲基氨基羰基、1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、3-噁唑烷基羰基、1，1-二氧硫代吗啉基-4-基羰基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基羰基等。
本说明书中所谓“烯氧基羰基”，是指键合有上述定义的“烯氧基”的羰基，优选举出C2-C6烯氧基羰基。作为烯氧基羰基，具体而言，例如可以举出乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-丙烯氧基羰基、2-丙烯氧基羰基、1-丁烯氧基羰基、2-丁烯氧基羰基(包括顺式、反式)、3-丁烯氧基羰基、戊烯氧基羰基、已烯氧基羰基等。
本说明书中所谓“烷基磺酰基”，是指键合有上述定义的“烷基”的磺酰基，优选举出C1-C6烷基磺酰基。作为烷基磺酰基，具体而言，例如可以举出甲基磺酰基等。
本说明书中的所谓“羟基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个、或多个氢由羟基取代的基团，优选C1-C6羟基烷基。作为羟基烷基，具体而言，例如可以举出羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、5-羟基戊基等。
本说明书中的所谓“卤代烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由卤素取代的基团，优选C1-C6卤代烷基，更优选C1-C6氟烷基。作为卤代烷基，具体而言，例如可以举出二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3，3-二氟丙基、4,4-二氟丁基、5,5-二氟戊基等。
本说明书中的所谓“氰基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由氰基取代的基团，优选C1-C6氰基烷基。作为氰基烷基，具体而言，例如可以举出氰基甲基、2-氰基乙基等。
本说明书中的所谓“氨基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“氨基”取代的基团，优选C1-C6氨基烷基。作为氨基烷基，具体而言，例如可以举出1-哌啶基甲基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、4-氨基丁基等。
本说明书中的所谓“羧基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由羧基取代的基团，优选C2-C6羧基烷基。作为羧基烷基，具体而言，例如可以举出羧基甲基等。
本说明书中的所谓“烯氧基羰基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“烯氧基羰基”取代的基团，优选C2-C6烯氧基羰基C1-C6烷基，更优选C2-C6烯氧基羰基C1-C2烷基。作为烯氧基羰基烷基，具体而言，例如可以举出烯丙氧基羰基甲基、2-(烯丙氧基羰基)乙基等。
本说明书中的所谓“烷氧基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“烷氧基”取代的基团，优选C1-C6烷氧基C1-C6烷基，更优选C1-C6烷氧基C1-C2烷基。作为烷氧基烷基，具体而言，例如可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、正丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、戊氧基甲基、3-甲基丁氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基等。
本说明书中的所谓“环烷基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“环烷基”取代的基团，优选C3-C8环烷基C1-C6烷基，更优选C3-C6环烷基C1-C2烷基。作为环烷基烷基，具体而言，例如可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本说明书中的所谓“环烷氧基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“环烷氧基”取代的基团，优选C3-C8环烷氧基C1-C6烷基，更优选C3-C6环烷氧基C1-C2烷基。作为环烷氧基烷基，具体而言，例如可以举出环丙氧基甲基、环丁氧基甲基等。
本说明书中的所谓“杂环基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“杂环基”取代的基团，优选4～7元杂环基C1-C6烷基，更优选4～7元杂环基C1-C2烷基。作为杂环基烷基，具体而言，例如可以举出2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基等。
本说明书中的所谓“烷基磺酰基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“烷基磺酰基”取代的基团，优选C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，更优选C1-C6烷基磺酰基C1-C2烷基。作为烷基磺酰基烷基，具体而言，例如可以举出甲基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)乙基等。
本说明书中的所谓“氨基羰基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“氨基羰基”取代的基团，优选氨基羰基C1-C6烷基，更优选氨基羰基C1-C4烷基。作为氨基羰基烷基，具体而言，例如可以举出甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、叔丁基氨基羰基甲基、1-氮杂环丁基羰基甲基、1-吡咯烷基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-吗啉基羰基甲基、2-(甲基氨基羰基)乙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、2-(1-氮杂环丁基羰基)乙基、2-(1-吡咯烷基羰基)乙基、2-(4-吗啉基羰基)乙基、3-(二甲基氨基羰基)丙基、4-(二甲基氨基羰基)丁基等。
本说明书中的所谓“芳氧基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“芳氧基”取代的基团，优选C6-C10芳氧基C1-C6烷基，更优选C6-C10芳氧基C1-C2烷基。作为芳氧基烷基，具体而言，例如可以举出苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
本说明书中“芳烷基(芳基烷基)”，是指上述定义的“烷基”的至少一个氢原子由上述定义的“芳基”取代的基团，优选C7-C14芳烷基，更优选C7-C10芳烷基。作为芳烷基，具体而言，例如可以举出苄基、苯乙基、3-苯基丙基等。
本说明书中所谓“芳烷氧基”，是指键合有上述定义的“芳烷基”的氧基，优选C7-C14芳烷氧基，更优选C7-C10芳烷氧基。作为芳烷氧基，具体而言，例如可以举出苄氧基、苯乙氧基、3-苯基丙氧基等。
本说明书中的所谓“芳烷氧基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“芳烷氧基”取代的基团，优选C7-C14芳烷氧基C1-C6烷基，更优选C7-C14芳烷氧基C1-C2烷基。作为芳烷氧基烷基，具体而言，例如可以举出苄氧基甲基、1-(苄氧基)乙基等。
本说明书中所谓“杂芳基烷基”，是指上述定义的“烷基”的至少一个氢原子由上述定义的“杂芳基”取代的基团，优选5～10元杂芳基C1-C6烷基，更优选5～10元杂芳基C1-C2烷基。作为杂芳基烷基，具体而言，例如可以举出3-噻吩基甲基、4-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(6-喹啉基)乙基、2-(7-喹啉基)乙基、2-(6-吲哚基)乙基、2-(5-吲哚基)乙基、2-(5-苯并呋喃基)乙基等。
本说明书中所谓“杂芳基烷氧基”，是指键合有上述定义的“杂芳基烷基”的氧基，优选5～10元杂芳基C1-C6烷氧基，更优选5～10元杂芳基C1-C2烷氧基。作为杂芳基烷氧基，具体而言，例如可以举出3-噻吩基甲氧基、3-吡啶基甲氧基。
本说明书中的所谓“杂芳基烷氧基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“杂芳基烷氧基”取代的基团，优选5～10元杂芳基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，更优选5～10元杂芳基C1-C2烷氧基C1-C2烷基。作为杂芳基烷氧基烷基，具体而言，例如可以举出3-吡啶基甲氧基甲基等。
本说明书中的所谓“杂环亚烷基烷基”，是指上述定义的“烷基”的1个或多个氢由上述定义的“杂环亚烷基”取代的基团，优选4～7元杂环亚烷基C1-C6烷基，更优选4～7元杂环亚烷基C1-C2烷基。作为杂芳基烷氧基烷基，具体而言，例如可以举出四氢-4H-吡喃-4-亚基甲基、氮杂环丁烷-3-亚基甲基等。
本说明书中的所谓“烷氧基烯基”，是指上述定义的“烯基”的1个或多个氢由上述定义的“烷氧基”取代的基团，优选C1-C6烷氧基C2-C6烯基。作为烷氧基烯基，具体而言，例如可以举出反式-4-甲氧基-2-丁烯-1-基等。
本说明书中的所谓“氨基羰基烯基”，是指上述定义的“烯基”的1个或多个氢由上述定义的“氨基羰基”取代的基团，优选氨基羰基C2-C6烯基。作为氨基羰基烯基，具体而言，例如可以举出反式-3-(二甲基氨基羰基羰基)-2-丙烯-1-基等。
本说明书中的所谓“卤代烷氧基”，是指上述定义的“烷氧基”的1个或多个氢由卤素取代的基团，优选C1-C6卤代烷氧基。作为卤代烷氧基，具体而言，例如可以举出二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基等。
本说明书中所谓“亚烷基”，是指从上述“烷基”进一步去掉1个任意的氢原子而衍生的二价的基团，优选C4-C8亚烷基。作为亚烷基，具体而言，可以举出-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2-、-(CH2)4-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-等。
本说明书中的“脂环式环”是指非芳香族烃环。脂环式环可以在环中具有不饱和键，也可以是具有2个以上的环的多环性的环。另外，构成环的碳原子可以被氧化而形成羰基。作为脂环式环，优选举出3～8元脂环式环，具体而言，例如可以举出环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环、环辛烷环、二环[2.2.1]庚烷环等。
本说明书中的“饱和杂环”是指在含有碳原子的基础上还含有1～5个杂原子且在环中不包含双键和/或三键的、非芳香族的杂环。饱和杂环可以是单环，也可以与其他环、例如苯环等芳香环形成稠合环。在饱和杂环形成稠合环的情况下，作为饱和杂环，优选举出4～7元饱和杂环，具体而言，例如可以举出氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯烷环、4-氧代吡咯烷环、哌啶环、4-氧代哌啶环、哌嗪环、吡唑烷环、咪唑烷环、噁唑烷环、异噁唑烷环、噻唑烷环、异噻唑烷环、噻二唑烷环、噁唑烷酮环、二氧戊环、二噁烷环、硫杂环丁烷环、八氢吲哚环、吲哚啉环等。
本说明书中，所谓“肽链”是指将1、2、3、4、或其以上的天然氨基酸和/或非天然氨基酸利用酰胺键和/或酯键连结的肽链。作为肽链优选为包含1～4个氨基酸残基的肽链，更优选为由1～4个氨基酸残基形成的肽链。
作为本说明书中的“氨基的保护基”，可以举出氨基甲酸酯型的保护基、酰胺型的保护基、芳基磺酰胺型的保护基、烷基胺型的保护基、酰亚胺型的保护基等，具体而言，可以例示出Fmoc基、Boc基、Alloc基、Cbz基、Teoc基、三氟乙酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、二硝基苯磺酰基、叔丁基、三苯甲基、异丙苯基、亚苄基、4-甲氧基亚苄基、二苯基亚甲基等。
作为本说明书中的“羧基的保护基”，可以举出烷基酯型的保护基、苄基酯型的保护基、被取代了的烷基酯型的保护基等。作为羧基的保护基，具体而言，可以例示出甲基、乙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、异丙苯基、甲氧基三苯甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2,2,2-三氯乙基、烯丙基等。
作为本说明书中的“羟基的保护基”，可以举出烷基醚型的保护基、芳烷基醚型的保护基、甲硅烷基醚型、碳酸酯型的保护基等。作为羟基的保护基，具体而言，可以例示出甲氧基甲基、苄氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基、苄基、4-甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等。
本说明书中所谓“可以被取代的”，是指某个基团可以由任意的取代基取代。
本说明书中所谓“可以被保护的”，是指某个基团可以由任意的保护基保护。
本说明书中所谓“1个或多个”，是指1个或2个以上的数。在与某个基团的取代基相关的上下文中使用“1个或多个”的情况下，该术语是指1个到该基团所容许的取代基的最大数的数。作为“1个或多个”，具体而言，例如可以举出1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和/或比其更大的数。
本发明的化合物可以为其盐、优选为其化学上或药学上容许的盐。另外，本发明的化合物或其盐可以为它们的溶剂合物、优选为其化学上或药学上容许的溶剂合物。在本发明的化合物的盐中，例如包含盐酸盐；氢溴酸盐；氢碘酸盐；磷酸盐；膦酸盐；硫酸盐；甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、水杨酸盐等羧酸盐；或钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐、四烷基铵盐等铵盐等。这些盐例如通过使该化合物与医药品的制造时能够使用的酸或碱接触而制造。本发明中，所谓化合物的溶剂合物，是指在溶液中溶质分子强烈地吸引溶剂分子、形成一个分子集团的现象，若溶剂为水则称作水合物。作为本发明的化合物的溶剂合物，优选水合物，作为此种水合物，具体而言可以举出1～10水合物，优选举出1～5水合物，更优选举出1～3水合物。在本发明的化合物的溶剂合物中，不仅包含与水、醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等)、二甲基甲酰胺等单独的溶剂的溶剂合物，还包含与多种溶剂的溶剂合物。
在本说明书中的“氨基酸”中，包含天然氨基酸及非天然氨基酸。本说明书中的所谓“天然氨基酸”，是指Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、His、Glu、Asp、Gln、Asn、Cys、Met、Iys、Arg、Pro。非天然氨基酸没有特别限定，可以例示出β-氨基酸、γ-氨基酸、D型氨基酸、N-取代氨基酸、α,α-二取代氨基酸、侧链与天然不同的氨基酸、羟基羧酸等。作为本说明书中的氨基酸，容许任意的立体配置。氨基酸的侧链的选择没有特别限制，除了可以选择氢原子以外还可以从例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基中自由地选择，这些基团当中的不相邻的1个或2个亚甲基可以由氧原子、羰基(-CO-)、或磺酰基(-SO2-)取代。可以在各个基团附加取代基，这些取代基也不受限制，例如可以从包含卤素原子、O原子、S原子、N原子、B原子、Si原子、或P原子的任意的取代基中独立地自由选择1个或2个以上。即，可以例示出可以被取代的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基等。在非限定性的一个方式中，本说明书中的氨基酸可以是在同一分子内具有羧基和氨基的化合物(即使在该情况下，脯氨酸、羟基脯氨酸之类的亚氨基酸也包含于氨基酸中)。
氨基酸的主链氨基可以是未取代(NH2基)，也可以被取代(即，-NHR基：R表示可以具有取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基，这些基团当中的不相邻的1个或2个亚甲基可以由氧原子、羰基(-CO-)、或磺酰基(-SO2-)取代，另外也可以像脯氨酸那样键合于N原子的碳链与α位的碳原子形成环。)。与上述的氨基酸侧链中的取代基同样地选择上述R的取代基。主链氨基被取代的情况下的上述R包含于本说明书中的“氨基酸的侧链”中。本说明书中将此种主链氨基被取代的氨基酸称作“N-取代氨基酸”。作为本说明书中的“N-取代氨基酸”，优选例示出N-烷基氨基酸、N-C1-C6烷基氨基酸、N-C1-C4烷基氨基酸、N-甲基氨基酸，然而并不限定于它们。
本说明书中的所谓“氨基酸的侧链”，在α-氨基酸的情况下，是指与键合有氨基和羧基的碳(α-碳)键合的原子团。例如，Ala的甲基为氨基酸的侧链。在β-氨基酸的情况下，与α-碳和/或p-碳键合的原子团可以成为氨基酸的侧链，在γ-氨基酸的情况下，与α-碳、β-碳和/或γ-碳键合的原子团可以成为氨基酸的侧链。
本说明书中的所谓“氨基酸的主链”，在α-氨基酸的情况下，是指由氨基、α-碳以及羧基构成的链状部分，在β-氨基酸的情况下，是指由氨基、β-碳、α-碳以及羧基构成的链状部分，在γ-氨基酸的情况下，是指由氨基、γ-碳、β-碳、α-碳以及羧基构成的链状部分。
本说明书中的所谓“肽的主链”、“肽化合物的主链”及“环状肽化合物的主链”，是指通过将上述“氨基酸的主链”用酰胺键连结多个而形成的结构。
在本说明书的构成肽化合物的“氨基酸”中包含与各个氨基酸对应的全部同位素。“氨基酸”的同位素是至少1个原子由原子序号(质子数)相同、质量数(质子与中子的数的和)不同的原子取代的物质。作为本发明的构成肽化合物的“氨基酸”中含有的同位素的例子，有氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，各自包含2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32p、35S、18F、36Cl等。
作为本说明书中的包含卤素原子的取代基，可以例示出在取代基中具有卤素的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基等，更具体而言，可以例示出氟烷基、二氟烷基、三氟烷基等。
作为包含O原子的取代基，可以举出羟基(-OH)、氧基(-OR)、羰基(-C＝O-R)、羧基(-CO2H)、氧基羰基(-C＝O-OR)、羰氧基(-O-C＝O-R)、硫羰基(-C＝O-SR)、羰硫基(-S-C＝O-R)、氨基羰基(-C＝O-NHR)、羰基氨基(-NH-C＝O-R)、氧基羰基氨基(-NH-C＝O-OR)、磺酰基氨基(-NH-SO2-R)、氨基磺酰基(-SO2-NHR)、氨磺酰基氨基(-NH-SO2-NHR)、硫羧基(-C(＝O)-SH)、羧基羰基(-C(＝O)-CO2H)等基团。
作为氧基(-OR)的例子，可以举出烷氧基、环烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基等。作为烷氧基，优选C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基，尤其优选甲氧基、或乙氧基。
作为羰基(-C＝O-R)的例子，可以举出甲酰基(-C＝O-H)、烷基羰基、环烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳烷基羰基等。
作为氧基羰基(-C＝O-OR)的例子，可以举出烷氧基羰基、环烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等。
作为羰氧基(-O-C＝O-R)的例子，可以举出烷基羰氧基、环烷基羰氧基、烯基羰氧基、炔基羰氧基、芳基羰氧基、杂芳基羰氧基、芳烷基羰氧基等。
作为硫羰基(-C＝O-SR)的例子，可以举出烷基硫羰基、环烷基硫羰基、烯基硫羰基、炔基硫羰基、芳基硫羰基、杂芳基硫羰基、芳烷基硫羰基等。
作为羰硫基(-S-C＝O-R)的例子，可以举出烷基羰硫基、环烷基羰硫基、烯基羰硫基、炔基羰硫基、芳基羰硫基、杂芳基羰硫基、芳烷基羰硫基等。
作为氨基羰基(-C＝O-NHR)的例子，可以举出烷基氨基羰基(例如可以例示出C1-C6或C1-C4烷基氨基羰基，尤其可以例示出乙基氨基羰基、甲基氨基羰基等。)、环烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、炔基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、芳烷基氨基羰基等。在这些基团的基础上，还可以举出-C一O-NHR中的与N原子键合的H原子由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为羰基氨基(-NH-C＝O-R)的例子，可以举出烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、烯基羰基氨基、炔基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基等。在这些基团的基础上，还可以举出-NH-C＝O-R中的与N原子键合的H原子由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为氧基羰基氨基(-NH-C＝O-OR)的例子，可以举出烷氧基羰基氨基、环烷氧基羰基氨基、烯氧基羰基氨基、炔氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、杂芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基等。在这些基团的基础上，还可以举出-NH-C＝O-OR中的与N原子键合的H原子由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为磺酰基氨基(-NH-SO2-R)的例子，可以举出烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、烯基磺酰基氨基、炔基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、芳烷基磺酰基氨基等。在这些基团的基础上，还可以举出-NH-SO2-R中的与N原子键合的H原子由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为氨基磺酰基(-SO2-NHR)的例子，可以举出烷基氨基磺酰基、环烷基氨基磺酰基、烯基氨基磺酰基、炔基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基等。在这些基团的基础上，还可以举出-SO2-NHR中的与N原子键合的H原子由烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基进一步取代的基团。
作为氨磺酰基氨基(-NH-SO2-NHR)的例子，可以举出烷基氨磺酰基氨基、环烷基氨磺酰基氨基、烯基氨磺酰基氨基、炔基氨磺酰基氨基、芳基氨磺酰基氨基、杂芳基氨磺酰基氨基、芳烷基氨磺酰基氨基等。此外，-NH-SO2-NHR中的与N原子键合的2个H原子可以由独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基以及芳烷基中的取代基取代，另外这2个取代基可以形成环。
作为包含S原子的取代基，可以举出硫醇基(-SH)、硫基(-S-R)、亚磺酰基(-S＝O-R)、磺酰基(-SO2-R)、磺基(-SO3H)等基团。
作为硫基(-S-R)的例子，可以从烷硫基、环烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基等中选择。
作为磺酰基(-SO2-R)的例子，可以举出烷基磺酰基、环烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基等。
作为包含N原子的取代基，可以举出叠氮(-N3、也称作“叠氮基”)、氰基(-CN)、伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-R；也称作单取代氨基。)、叔氨基(-NR(R′)；也称作二取代氨基。)、脒基(-C(＝NH)-NH2)、取代脒基(-C(＝NR)-NR′R″)、胍基(-NH-C(＝NH)-NH2)、取代胍基(-NR-C(＝NR″′)-NR′R″)、氨基羰基氨基(-NR-CO-NR′R″)、吡啶基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基等基团。
作为仲氨基(-NH-R；单取代氨基)的例子，可以举出烷基氨基、环烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、芳烷基氨基等。
作为叔氨基(-NR(R′)；二取代氨基)的例子，例如可以举出具有从烷基(芳烷基)氨基等、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基等中各自独立地选择的任意的2个取代基的氨基，这些任意的2个取代基可以形成环。具体而言，可以例示出二烷基氨基，尤其可以例示出C1-C6二烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。本说明书中所谓“Cp-Cq二烷基氨基”，是指在氨基中取代有2个Cp-Cq烷基的基团，两个Cp-Cq烷基可以相同，也可以不同。
作为取代脒基(-C(＝NR)-NR′R″)的例子，可以举出N原子上的3个取代基R、R′以及R″从烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基中各自独立地选择的基团、例如烷基(芳烷基)(芳基)脒基等。
作为取代胍基(-NR-C(＝NR″′)-NR′R″)的例子，可以举出R、R′、R″以及R″′从烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基中各自独立地选择的基团、或它们形成环的基团等。
作为氨基羰基氨基(-NR-CO-NR′R″)的例子，可以举出R、R′以及R″从氢原子、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基中各自独立地选择的基团、或它们形成环的基团等。
本说明书中有时将构成肽化合物的“氨基酸残基”简称为“氨基酸”。
本说明书中“直链状的肽化合物”只要是通过将天然氨基酸和/或非天然氨基酸利用酰胺键或酯键连结而形成、且不具有环状部的化合物，就没有特别限定。构成直链状的肽化合物的天然氨基酸或非天然氨基酸的总数可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个，优选的范围为6～20个、7～19个、7～18个、7～17个、7～16个、7～15个、8～14个、9～13个。
本说明书中“环状肽化合物”只要是通过将天然氨基酸和/或非天然氨基酸利用酰胺键或酯键连结而形成、且具有环状部的化合物，就没有特别限定。构成环状的肽化合物的天然氨基酸或非天然氨基酸的总数可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个，优选的范围为6～20个、7～19个、7～18个、7～17个、7～16个、7～15个、8～14个、9～13个。
本说明书中，所谓肽化合物的“环状部”，是指2个以上的氨基酸残基被连结所形成的环状的部分。另外，本说明书中，在提到环状肽化合物的部分结构时使用的所谓“直链部”，是指不包含在环状部的主链结构中、且在该部分的链上具有至少一个酰胺键和/或酯键的部分。
本说明书中的构成环状肽化合物的环状部的氨基酸的个数没有限定，例如可以举出2以上、3以上、4以上、6以上、7以上、8以上、9以上、10以上、11以上、12以上、30以下、20以下、18以下、16以下、15以下、14以下、13以下、12以下、11以下、7、8、9、10、11、12、13、14、15及16。若考虑膜透性与代谢稳定性的兼顾，则构成上述环状部的氨基酸的个数优选为2～30、2～15、或5～15，更优选为5～14、7～14、或8～14，进一步优选为8～13、9～13、8～12、8～11、或9～12，特别优选为9～11。
在某个方式中，直链部的氨基酸的个数(单元的个数)优选为0～8，更优选为0～5，进一步优选为0～3。需要说明的是，在非限定性的一个方式中，在本说明书的“直链部”中有时包含天然氨基酸、非天然氨基酸(包括经过化学修饰、骨架变换的氨基酸)。
在某个方式中，本说明书中的环状肽化合物的分子量可以为500～2000。
在本说明书中的“肽化合物”中，可以包含其药学上容许的盐、或它们的溶剂合物。
本说明书中所谓“侧链”，是指在氨基酸的侧链、或环状肽化合物的环状部的侧链等的上下文中使用、不包含于各自的主链结构中的部分。
本说明书中所谓“氨基酸的个数”，是构成肽化合物的氨基酸残基(氨基酸单元)的个数，是指在将连结氨基酸的酰胺键、酯键及环化部的键切断时产生的氨基酸单元的个数。
本说明书中在“氨基酸的分解”中，包含不维持原来的氨基酸的结构的任意的结构变换。
本说明书中在“肽的分解”中，包含包括主链、侧链的官能团的转移在内的、不维持原来的肽的结构的任意的结构变换。
本说明书中在“固相合成用树脂的分解”中，除了包含固体树脂变为没有维持原来的形状的状态的物理分解以外，还包含变为部分地或全部地没有维持担载氨基酸、或肽的功能的状态。
本说明书中所谓“担载率”，是基于作为起始原料使用的氨基酸的量算出能够利用担载反应担载于固相合成用树脂的氨基酸的值，是指反应转换率。
本说明书中所谓“反应转换率”，是指溶液中的氨基酸被转换为担载于固相合成用树脂的状态的比例，可以根据氨基酸向固相合成用树脂的担载反应开始前和结束后的反应液中的氨基酸浓度算出。具体而言，反应转换率可以使用实施例中记载的测定条件利用下式算出。
反应转换率(％)＝{(担载反应开始前的氨基酸的面积)-(担载结束后的氨基酸的面积)}×100/担载反应开始前的氨基酸的面积
本说明书中，“和/或”这样的术语的含义包括将“和”与“或”恰当地组合的所有组合。具体而言，例如在“A、B和/或C”中包含以下的7种变化：
(i)A、(ii)B、(iii)C、(iv)A及B、(v)A及C、(vi)B及C、(vii)A、B以及C。
在某个方式中，本发明涉及一种方法，其包括使在包含第一溶剂的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂接触(i)包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、或(ii)包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液而得到担载于固相合成用树脂的氨基酸的工序(工序1)，该方法制造包含至少1个N-取代氨基酸的肽化合物、其盐、或它们的溶剂合物。该方法中，第一溶剂及第三溶剂各自独立地从卤素系溶剂中选择。另外，第二溶剂为醚系溶剂。
在某个方式中，本发明涉及一种方法，其包括使在包含第一溶剂的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂接触(i)包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、或(ii)包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液的工序，该方法制造担载于固相合成用树脂的氨基酸。该方法中，第一溶剂及第三溶剂各自独立地从卤素系溶剂中选择。另外，第二溶剂为醚系溶剂。
在固相法中，为了使氨基酸高效地担载于固相合成树脂，通常在氨基酸向树脂的担载反应之前，利用溶剂使固相合成用树脂溶胀。本发明中，使用包含从卤素系溶剂中选择的第一溶剂的溶剂使固相合成用树脂溶胀。作为第一溶剂，具体而言，可以举出DCM、DCE、氯仿、氯苯、四氯化碳等，它们当中优选DCM。另外，在第一溶剂在包含卤素系溶剂的基础上还包含其他溶剂的情况下，可以将任意的溶剂、例如MeTHF、MTBE、CPME、THF、IPE、DME、二乙醚、或二噁烷等溶剂加入卤素系溶剂中而包含。加入到卤素系溶剂中而包含的溶剂优选为MeTHF、MTBE、CPME。出于抑制固相合成用树脂的分解的目的，这些溶剂优选使用脱水溶剂。脱水溶剂可以是能够从商业性供货商购入的市售的脱水溶剂，也可以是预先利用任意的方法进行了脱水操作的溶剂。固相合成用树脂的溶胀可以通过向包含该树脂的色谱柱等容器中加入包含第一溶剂的溶剂、并在任意的温度、例如室温维持任意的时间、例如5分钟～24小时该状态来进行，此时可以振荡容器。当树脂的溶胀结束时，即优选通过过滤等将溶剂从容器中排出。
在某个方式中，当固相合成用树脂充分地溶胀时，使固相合成用树脂与包含氨基酸以及第二溶剂的溶液接触，由此可以使氨基酸担载于固相合成用树脂。氨基酸向固相合成用树脂的担载通常通过在树脂中含有的接头原子团连结氨基酸的羧基来进行。第二溶剂为MeTHF、MTBE、CPME、THF、IPE、DME、二乙醚、或二噁烷等醚系溶剂，它们当中优选MeTHF、MTBE、CPME。另外，在上述溶液中，优选不包含第二溶剂以外的溶剂。固相合成用树脂向包含氨基酸以及第二溶剂的溶液的接触例如可以通过向包含树脂的色谱柱等容器中加入包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、并在任意的温度、例如室温维持任意的时间、例如10分钟～24小时该状态来进行，此时可以振荡容器。溶液中的氨基酸的浓度没有特别限定，优选例示出0.01mol/L～2.0mol/L的范围。另外，在因接头原子团与氨基酸的担载反应而产生酸的情况下，为了捕捉酸可以向溶液中追加DIPEA等碱。
在另一方式中，当固相合成用树脂充分地溶胀时，使固相合成用树脂与包含氨基酸与第二溶剂及第三溶剂的混合溶剂的溶液接触，由此可以使氨基酸担载于固相合成用树脂。第二溶剂为MeTHF、MTBE、CPME、THF、IPE、DME、二乙醚、二噁烷等醚系溶剂，它们当中优选MeTHF、MTBE、CPME。第三溶剂为DCM、DCE、氯仿、氯苯、四氯化碳等卤素系溶剂，它们当中优选DCM。第二溶剂与第三溶剂的混合比例没有特别限定，优选其体积比处于1∶1～1∶10的范围，具体而言，可以例示出第二溶剂∶第三溶剂＝1∶1、1∶2、1∶5、1∶10等。另外，作为第二溶剂与第三溶剂的优选的组合，可以举出MeTHF与DCM、MTBE与DCM、CPME与DCM、MeTHF与DCE、THF与DCM、IPE与DCM等。在上述溶液中，优选不包含第二溶剂及第三溶剂以外的溶剂。固相合成用树脂向包含氨基酸与第二溶剂及第三溶剂的混合溶剂的溶液的接触例如可以通过向包含树脂的色谱柱等容器中加入包含氨基酸以及第二溶剂或第三溶剂的溶液、然后加入第三溶剂或第二溶剂、或者加入包含氨基酸与第二溶剂及第三溶剂的混合溶剂的溶液、并在任意的温度、例如室温维持任意的时间、例如10分钟～24小时该状态来进行，此时可以振荡容器。溶液中的氨基酸的浓度没有特别限定，可以优选例示出0.01mol/L～2.0mol/L的范围。另外，在因接头原子团与氨基酸的担载反应而产生酸的情况下，为了捕捉酸，可以向溶液中追加DIPEA等碱。
利用在固相合成用树脂的溶胀以及其后的氨基酸向该树脂的担载中使用特定的溶剂的本发明，能够以非常高的担载率或反应转换率、例如90％以上、91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、99％以上、或约100％的担载率或反应转换率使氨基酸与树脂连结。
本发明中使用的“固相合成用树脂”只要是能够在基于固相法的肽化合物的合成中使用的树脂，就没有特别限定。作为此种固相合成用树脂，具体而言，例如可以举出CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、三苯甲基氯树脂(Trt树脂)、4-甲基三苯甲基氯树脂(Mtt树脂)、4-甲氧基三苯甲基氯树脂(Mmt)等能够在酸性条件下除去的树脂。树脂可以与所使用的氨基酸侧的官能团匹配地恰当选择。例如，在使用羧基(主链羧基、或以Asp、Glu为代表的侧链羧基)、或者芳香环上的羟基(以Tyr为代表的酚性羟基)作为氨基酸侧的官能团的情况下，优选使用三苯甲基氯树脂(Trt树脂)或2-氯三苯甲基氯树脂(CTC树脂)作为树脂。在使用脂肪族羟基(以Ser、Thr为代表的脂肪族醇性羟基)作为氨基酸侧的官能团的情况下，优选使用三苯甲基氯树脂(Trt树脂)、2-氯三苯甲基氯树脂(CTC树脂)或4-甲基三苯甲基氯树脂(Mtt树脂)作为树脂。需要说明的是，本说明书中，有时将树脂记作resin。
对于构成树脂的聚合物的种类没有特别限定。在由聚苯乙烯形成的树脂的情况下，可以使用100～200目或200～400目的任意者。另外，对于交联率也没有特别限定，优选交联1％DVB(二乙烯基苯)的树脂。另外，作为构成树脂的聚合物的种类，可以举出TentaGel(注册商标)、或ChemMatrix(注册商标)。
在某个方式中，本发明中担载于固相合成用树脂的氨基酸可以是天然氨基酸，也可以是非天然氨基酸。在担载于固相合成用树脂的氨基酸为非天然氨基酸的情况下，该氨基酸优选为非天然N-取代氨基酸。非天然氨基酸可以包含单C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、4～8元环状氨基羰基等氨基羰基。作为该氨基羰基，具体而言，可以例示出二甲基氨基羰基、1-氮杂环丁基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、4-吗啉基羰基、3-噁唑烷基羰基、1，1-二氧硫代吗啉基-4-基羰基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基羰基等，这些基团优选存在于侧链。另外，担载于固相合成用树脂的氨基酸优选其氨基由保护基保护。
氨基酸以键合于氨基的α位、β位、或γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂。作为以键合于氨基的β位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的氨基酸的例子，可以举出天冬氨酸或其衍生物。具体而言，以存在于天冬氨酸的侧链的羧基担载于固相合成用树脂的情况相当于以键合于氨基的β位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的情况。另外，作为以键合于氨基的γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的氨基酸的例子，可以举出谷氨酸或其衍生物。具体而言，以存在于谷氨酸的侧链的羧基担载于固相合成用树脂的情况相当于以键合于氨基的γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的情况。其他天然氨基酸残基、其N-取代氨基酸残基通常以键合于氨基的α位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂。
在某个方式中，以键合于氨基的β位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的非天然氨基酸为经过氨基羰基化的天冬氨酸、或2-氨基丁酸、或它们的N-取代物。此处，所谓经过氨基羰基化的天冬氨酸，是键合于天冬氨酸的氨基的α位的碳原子的游离的羧基(-COOH)被氨基羰基(-CONRR’)化的化合物。作为经过氨基羰基化的天冬氨酸，具体而言，可以举出经过二甲基氨基羰基等二烷基氨基羰基化的天冬氨酸、换言之即为上述R及R’独立地为烷基的天冬氨酸；在与包含N原子的饱和杂环(例如氮杂环丁烷环、吗啉环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环等)的该N原子之间被氨基羰基化的天冬氨酸、换言之即为上述R及R’与它们所键合的N原子一起形成饱和杂环的天冬氨酸等，它们也可以为包含N-甲基体、N-乙基体的N-烷基体等N-取代物。
在某个方式中，以键合于氨基的γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂的非天然氨基酸为经过氨基羰基化的谷氨酸、或其N-取代物。此处，经过氨基羰基化的谷氨酸为谷氨酸的游离的羧基(-COOH)被氨基羰基(-CONRR’)化的化合物。作为经过氨基羰基化的谷氨酸，具体而言，可以举出经过二甲基氨基羰基等二烷基氨基羰基化的谷氨酸、换言之即为上述R及R’独立地为烷基的天冬氨酸；在与包含N原子的饱和杂环(例如氮杂环丁烷环、吗啉环、吡咯烷环、哌啶环、氮杂环庚烷环等)的该N原子之间被氨基羰基化的谷氨酸、换言之即为上述R及R’与它们所键合的N原子一起形成饱和杂环的天冬氨酸等，它们也可以为包含N-甲基体、N-乙基体的N-烷基体等N-取代物。
在某个方式中，固相合成用树脂的溶胀中使用的第一溶剂与氨基酸向该树脂的担载中使用的第三溶剂优选为同一种类的溶剂。即，在使氨基酸担载于固相合成用树脂的反应中使用第二溶剂与第三溶剂的混合溶剂的情况下，该第三溶剂可以使用与固相合成用树脂的溶胀中使用的溶剂同一种类的溶剂。在第一溶剂与第三溶剂为同一种类的溶剂的情况下，作为该溶剂优选DCM。
在某个方式中，包含氨基酸及第二溶剂的溶液可以为利用在工序1之前的氨基酸的羧基的保护基的去保护反应后进行的包括使用第二溶剂的萃取操作、以及接在其后的任意的脱水操作得到的溶液。
另外，在其他的方式中，包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液可以为通过向利用在工序1之前的氨基酸的羧基的保护基的去保护反应后进行的包括使用第二溶剂的萃取操作、以及接在其后的任意的脱水操作得到的溶液中进一步添加第三溶剂而得的溶液。
在固相合成用树脂中担载的氨基酸被作为羧基或氨基与羧基双方由保护基保护的氨基酸提供的情况下，需要在向树脂的担载反应前对羧基的保护基进行去保护，以供于与树脂的接头原子团的连结。本发明中，在用于该目的的去保护反应后使作为产物的氨基酸接受包括使用第二溶剂的萃取操作，由此可以不用将该氨基酸分离、纯化地获得向固相合成用树脂的担载反应中使用的“包含氨基酸及第二溶剂的溶液”。或者向如此所述地得到的“包含氨基酸及第二溶剂的溶液”中添加第三溶剂，由此可以得到向固相合成用树脂的担载反应中使用的“包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液”。在萃取操作后可以进行脱水操作，该操作中优选使用Na2SO4、MgSO4、或CaCl2等干燥剂。在将去保护氨基酸分离、纯化的情况下，需要溶剂的蒸馏除去、共沸脱水等操作，与之相伴地氨基酸被长时间置于溶液状态，因此容易发生氨基酸的分解。在溶剂量、试剂量变多的大规模的合成中该趋势更加显著。通过使用不伴随去保护氨基酸的分离、纯化的本发明的上述方法，能够避免该不佳状况，能够高效地导向其后的担载反应。需要说明的是，在羧基的保护基的除去时，可以利用公知的方法、例如《Greene’s，“Protective Groups in Organic Synthesis″(第5版，JohnWiley&Sons 2014)》中记载的方法。另外，在去保护反应后，可以在包括使用第二溶剂的萃取操作的前后包括本技术领域中惯用的任意的操作，例如反应停止操作、将目标物暂时转移到水层的反萃取操作、有机层、水层的清洗操作等。在进行反萃取操作的情况下，向反萃取操作后的去除了有机层的水层中添加酸(例如磷酸)及第二溶剂而萃取产物，由此可以得到“包含氨基酸及第二溶剂的溶液”
在氨基酸的羧基由保护基保护的情况下，该保护基优选能够用酸除去的保护基。作为此种保护基，具体而言，可以举出叔丁基、三苯甲基、甲氧基三苯甲基、或异丙苯基等。能够除去该保护基的酸可以使用《Greene’s，“Protective Groups in OrganicSynthesis″(第5版，John Wiley&Sons 2014)》中记载的酸性条件的酸、WO2020/111238中记载的酸。
在某个方式中，本发明还包括使担载于固相合成用树脂的氨基酸伸长1个或多个任意的氨基酸的工序。利用该工序，可以得到具备所期望的氨基酸序列的肽化合物。该工序中，可以使用本技术领域中公知的方法，例如可以应用WO2013/100132、WO2018/225851、WO2018/225864中记载的方法、Merck株式会社在平成14年5月1日发行的固相合成手册中记载的方法等。
在某个方式中，利用固相法制造的本发明的“肽化合物”为直链状的肽化合物，在上述的天然氨基酸及非天然氨基酸的总数的条件的基础上，包含至少1个、优选为至少2个(具体而言为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30个、优选为5、6或7个、优选的范围为2～30个、3～30个、6～20个、7～19个、7～18个、7～17个、7～16个、7～15个、8～14个、9～13个)N-取代氨基酸残基，并包含至少1个没有进行N-取代的氨基酸残基。作为该肽化合物中含有的N-取代氨基酸数的比例，可以例示出构成肽化合物的总氨基酸数的30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上。本发明中的N-取代氨基酸残基也可以为脯氨酸以外的非天然N-取代氨基酸残基。
在某个方式中，本发明还涉及一种环状肽化合物的制造方法，其还包括获得利用固相法制造的直链状的肽化合物、其盐、或它们的溶剂合物的工序、除去固相合成用树脂的工序、以及将该肽化合物的C末端侧的基团与N末端侧的基团环化而形成环状部的工序。
在从固相合成用树脂中除去肽化合物的工序、以及将肽化合物的C末端侧的基团与N末端侧的基团环化而形成环状部的工序中，均可以使用本技术领域中公知的方法，例如可以应用WO2013/100132、WO2018/225851、WO2018/225864中记载的方法、Merck株式会社在平成14年5月1日发行的固相合成手册中记载的方法等。
在某个方式中，环状肽化合物的环状部中含有的N-取代氨基酸的个数优选为2以上或3以上，更优选为4以上、5以上、或6以上，进一步优选为7以上，特别优选为8以上，另外，优选例示出20以下、15以下、14以下、13以下、12以下、10以下、9以下。作为本说明书中的环状肽化合物中含有的N-取代氨基酸的个数，可以例示出构成环状部的氨基酸的个数的30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上。
在本发明的化合物、其盐、或它们的溶剂合物中，包含经过上述的各反应工序得到的目标化合物的全部立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体(包括顺式及反式几何异构体。)、上述异构体的外消旋体以及其他的混合物。例如，本发明的化合物可以具有1个以上的不对称点，在本发明中，包含此种化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物以及对映异构体。
在本发明的化合物以游离形式得到的情况下，可以将该化合物依照常法变换为可以形成该化合物的盐或它们的水合物或溶剂合物的状态。
另外，在本发明的化合物以该化合物的盐、水合物、或溶剂合物得到的情况下，可以将该化合物依照常法变换为其游离形式。
需要说明的是，本说明书中引用的所有现有技术文献被作为参照引入本说明书中。
实施例
利用以下的实施例对本发明的内容进行进一步说明，然而本发明并不限定于该内容。所有的起始物质及试剂从商业性供货商获取或者使用公知的方法合成。
[定量法]
向固相合成用树脂上的担载率的评价法基于以下所示的反应转换率算出。即，比较担载反应开始前的反应液中的氨基酸量与担载反应结束后的反应液中的氨基酸量，基于其减少量算出担载反应中的反应转换率。利用以下所示的方法，测定反应液中的氨基酸浓度，由此算出氨基酸量。具体而言，过滤担载结束后的溶液，将5μL的该滤液用1mL的乙腈稀释后，使用1μL的该稀释溶液进行HPLC测定。在使用天冬氨酸衍生物作为氨基酸的情况下，依照下式算出。
反应转换率(％)＝{(担载反应开始前的天冬氨酸衍生物的面积)-(担载结束后的天冬氨酸衍生物的面积)}×100/担载反应开始前的天冬氨酸衍生物的面积
担载反应中的收率利用Fmoc定量法、或对担载反应后的树脂进行脱树脂处理、并测定回收的氨基酸的重量的方法(分离法)算出。
所谓Fmoc定量法，是除去担载于固相合成用树脂的Fmoc氨基酸的Fmoc基、根据游离的二苯富烯的吸光度算出Fmoc的量的方法。Fmoc定量法的操作如下所示。
精密称量大约15mg的干燥了的树脂，加入20％哌啶DMF溶液而设为100mL。振荡30分钟以上，对大约1mL的该溶液利用分光光度计进行测定。
依照下式算出基于Fmoc定量法的收率。
Loading rate＝((289.8nm的波长处的吸收值)/6089)×100000/(称量的干燥树脂的重量)
收率(Fmoc定量法)＝(干燥树脂的总重量)×(Loading rate)×(所担载的氨基酸的分子量)×100/(所担载的氨基酸的重量)
分离法的操作：利用DMF使担载有氨基酸的固相合成用树脂溶胀。将包含TFA的DCM溶液与上述的固相合成用树脂混合，由此进行担载于固相合成用树脂的氨基酸的脱树脂反应。将固相合成用树脂与溶液分离，蒸馏除去溶液的溶剂，由此测定出担载于固相合成用树脂的氨基酸的重量。基于担载工序中使用的氨基酸的重量和上述操作中回收的氨基酸的重量算出担载于固相合成用树脂的氨基酸的分离收率。
氨基酸的分离收率：从所得的氨基酸的干燥重量中减去反应、分离操作中使用的溶剂(DCM、TFA、或DMF等)的残留量而算出。残留溶剂在NMR的条件1或2下进行测定，利用以下所示的方法算出。
DCM的残留量：精密地称量5mg的切出的氨基酸，溶解于700μL的DMSO-d6中而制备样品后，测定1H-NMR。以Fmoc基来源的芳香环区域(δ：7.90-7.29，8H，m)为基准，根据DCM(δ：5.76，2H，s)的积分比使用下式算出氨基酸中含有的残留溶剂量。
相对于氨基酸而言的残留DCM的重量％＝((84.93(DCM分子量))×(将氨基酸的芳香环区域的积分值设为1时的DCM的积分比))×100/((84.93(DCM分子量))×(将氨基酸的芳香环区域的积分值设为1时的DCM的积分比)+(氨基酸的分子量))
DMF的残留量：精密地称量5mg的切出的氨基酸，溶解于700μL的DMSO-d6中而制备样品后，测定1H-NMR，以Fmoc基来源的芳香环区域(δ：7.90-7.29，8H，m)为基准根据DMF(δ：7.95，1H，s)的积分比使用下式算出氨基酸中含有的残留溶剂量。
相对于氨基酸而言的残留DMF的重量％＝((73.09(DMF分子量))×(将氨基酸的芳香环区域的积分值设为1时的DMF的积分比))×100/((73.09(DMF分子量))×(将氨基酸的芳香环区域的积分值设为1时的DMF的积分比)+(氨基酸的分子量))
TFA的残留量：精密地称量5mg的切出的氨基酸及5mg的内标物，溶解于700μL的DMSO-d6中而制备样品后，以内标物(δ：-76.0，6F，s)为基准测定19F-NMR，根据TFA(δ：-89.4，3F，s)的积分比使用下式算出氨基酸中含有的残留溶剂量。
氨基酸中含有的残留TFA的重量％＝((内标物的重量)×(114.02(TFA的分子量))×(6(内标物的氟数))×(TFA的积分值)×100)/((氨基酸的重量)×(258.12(内标物的分子量))×(3(TFA的氟数))×(内标物的积分值))
[测定法]
将利用HPLC的测定条件表示如下。
[高效液相色谱的条件1]
装置：Waters公司制Acquity UPLC/H-class，Acquity QDa
色谱柱：Ascentis Express C18(2.1mmI.D.×50mm)
流动相：含有0.05％三氟乙酸的水(A)及含有0.05％三氟乙酸的乙腈(B)
洗脱法：从5％B到100％B(4.0分钟)、在100％B保持(0.5分钟)的分阶段的溶剂梯度洗脱
流速：1.0mL/分钟
柱温：35℃
[高效液相色谱的条件2]
装置：Waters公司制Acquity UPLC/H-class
色谱柱：capcell core adme(3.0mmI.D.×150mm)
流动相：含有0.05％三氟乙酸的水(A)及含有0.05％三氟乙酸的乙腈(B)
洗脱法：从30％B到70％B(20.0分钟)、在100％B保持(2.0分钟)的分阶段的溶剂梯度洗脱
流速：0.3mL/分钟
柱温：30℃
[高效液相色谱的条件3]
装置：Waters公司制Acquity UPLC/H-class
色谱柱：CSH Fluoro-phenyl(2.1mmI.D.×150mm)
流动相：含有0.1％甲酸的水(A)及含有0.1％甲酸的乙腈(B)
洗脱法：从5％B到100％B(15.0分钟)、在100％B保持(3.0分钟)、在5％B保持(0.01分钟)、在5％B保持(2分钟)的分阶段的溶剂梯度洗脱
流速：0.3mL/分钟
柱温：35℃
[氨基酸的HPLC保持时间]
[表1]
n/a：不能提供
将利用NMR的测定条件表示如下。
[NMR的条件1]
1H-NMR谱图使用JEOL 500MHz Royal HFX probe测定，将作为内标物使用的Me4Si的化学位移设为0ppm，参照来自样品溶剂的氘锁场信号。分析对象化合物的信号的化学位移以ppm表示。信号的分裂的缩写词以s＝单峰、m＝多重峰表示。信号的积分值基于各信号的信号面积强度的比算出。
[NMR的条件2]
19F-NMR谱图使用JEOL 500MHz Royal HFX probe测定，将作为内标物使用的3，5-二(三氟甲基)-苯甲酸(GC纯度99.3％)的化学位移设为-76ppm，将分析对象化合物的信号的化学位移以ppm表示。信号的分裂的缩写词以s＝单峰表示。信号的积分值基于各信号的信号面积强度的比算出。
[向固相合成树脂的担载反应的记载例]
本说明书中，在聚合物、树脂与化合物键合的情况下，有时将聚合物、树脂部位以○表示。另外，出于使树脂部位的反应点明确的目的，有时与○连接地表示反应部位的化学结构。例如，下述的结构Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip中，树脂(CTC resin)的2-氯三苯甲基经由酯键与Asp的侧链羧基键合。需要说明的是，所谓pip，是指哌啶基，在上述的结构中C末端的羧基与哌啶形成酰胺键。
2-氯三苯甲基氯树脂(1.00～1.37mmol/g，100～200目，1％DVB)从Sunresin NewMaterials Co.，Ltd.(西安，中国)购入。Fmoc-MeAsp(O-tBu)-OH从New England Chemicals(纽约，美国)、GL Biochem(上海，中国)、ChemBioBank(上海，中国)、SINO High GoalChemical Technology Co.，Ltd.(上海，中国)购入。固相合成反应中使用的反应溶剂中脱水级的二氯甲烷、甲醇、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚从富士胶片和光纯药购入。哌啶、二异丙基乙基胺从渡边化学购入。脱水级N,N-二甲基甲酰胺从富士胶片和光纯药、纯正化学株式会社或三菱瓦斯化学株式会社购入。2-甲基四氢呋喃从富士胶片和光纯药及渡边化学购入。
固相合成时使用恒温振荡机(EYELA公司制、MMS-1型)。
固相合成树脂的干燥在真空泵中在25℃、5torr以下干燥12小时以上。在基于连续两次的树脂的重量测定的重量变化为树脂的重量的1％以内时视为恒量。
实施例1：使Fmoc-MeAsp(OH)-pip担载于CTC树脂的反应
实施例1-1-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(146.9mg，0.196mmol)加入固相合成用的色谱柱，加入DCM(1.2mL)后振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.87mg，0.117mmol)和DIPEA(56μL，0.321mmol)的MeTHF溶液(1.2mL)，在室温振荡23小时。反应转换率为90％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF：甲醇：DIPEA＝85：10：5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(180.0mg)。基于Fmoc定量法的收率为97％。
实施例1-1-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(286.4mg，0.389mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)后振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(100.2mg，0.229mmol)、DIPEA(114μL，0.641mmol)、MeTHF(1.2mL)及DCM(1.2mL)而得的氨基酸溶液加入CTC树脂中，在室温振荡21小时。反应转换率为99％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(363.5mg)。基于Fmoc定量法的收率为100％。
实施例1-1-3：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(145.77mg，0.198mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)后振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.66mg，0.116mmol)、DIPEA(56μL，0.321mmol)、MeTHF(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的氨基酸溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(181.1mg)。基于Fmoc定量法的收率为96％。
实施例1-1-3-2：从Fmoc-MeAsp(O-tBu)-pip的去保护反应到担载工序的连续实
验。利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载反应
将Fmoc-MeAsp(O-tBu)-pip(8.012g，16.24mmol)溶解于MeTHF(40.0mL)中。在0℃向溶液中加入HMDS(4.1mL，19.5mmol)后滴加TMSOTf(3.2mL，17.9mmol)。将反应溶液升温到25℃后，搅拌2小时。在0℃向反应溶液中添加5％碳酸钠水溶液(80mL)，升温到25℃后，搅拌1小时。使用MTBE(40mL)进行反萃取后将水层用MTBE(80mL)清洗。向水层中添加MeTHF(40mL)后，加入磷酸(5.6mL，81mmol)。排出水层后，将有机层用15％氯化钠水溶液(40mL)清洗3次。向所得的MeTHF溶液中添加MgSO4(6.01g，0.75w/w)并搅拌30分钟。过滤除去MgSO4，用MeTHF(16mL)清洗。使用所得的Fmoc-MeAsp(OH)-pip的MeTHF溶液38.7114g当中的37.2225g前进到下一工序。
将1.00mmol/g的CTC树脂(17.18g，17.18mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(172mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中，向上文中得到的包含Fmoc-MeAsp(OH)-pip(6.24g，14.30mmol)的MeTHF溶液(包含36mL的MeTHF)中再加入MeTHF(10mL)，加入DIPEA(6.70ml，38.5mmol)以及DCM(92mL)，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计137.4mL))，在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(92mL)清洗4次，用甲醇(172mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(23.1879g)。基于Fmoc定量法的收率为97％。将所得的Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(1.0099g)加入固相合成用的色谱柱中，加入DMF(8mL)并振荡30分钟。过滤后，将CTC树脂用DCM(8mL)清洗4次。加入1％TFA-DCM溶液(8mL)并振荡1分钟，进行氨基酸从树脂中的切出。过滤后，将滤液置于一旁。向树脂中再次加入1％TFA-DCM溶液并振荡1分钟，过滤后采集滤液(重复3次该操作)。再将CTC树脂用DCM(8mL)清洗2次。将全部的滤液以及清洗液混合，在减压下进行浓缩。利用真空泵将浓缩残渣干燥，即得到485.4mg的Fmoc-MeAsp(OH)-pip。基于分离法的收率为91％。
实施例1-1-3-3：从Fmoc-MeAsp(O-tBu)-pip的去保护反应到担载工序的连续实
验。去保护反应后的萃取溶剂使用DCM。利用DCM使CTC树脂溶胀，利用DCM实施担载反应
将Fmoc-MeAsp(O-tBu)-pip(8.00g，16.24mmol)溶解于MeTHF(40.0mL)中。在0℃向溶液中加入HMDS(4.1mL，19.5mmol)后滴加TMSOTf(3.2mL，17.9mmol)。将反应溶液升温到25℃后，搅拌2小时。在0℃向反应溶液中滴加5％碳酸钠水溶液(80mL)，升温到25℃后，搅拌1小时。使用MTBE(40mL)进行反萃取后将水层用MTBE(80mL)清洗。向水层中添加DCM(40mL)后，加入磷酸(5.6mL，81mmol)。排出水层后，将有机层用15％氯化钠水溶液(40mL)清洗3次。向所得的DCM溶液中添加MgSO4(4.99g，0.63w/w)并搅拌30分钟。过滤除去MgSO4，用DCM(16mL)进行清洗。使用所得的Fmoc-MeAsp(OH)-pip的DCM溶液42.6802g(包含DCM 27.6mL)当中的41.1315g前进到下一工序。
将1.36mmol/g的CTC树脂(17.19g，23.37mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(137mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入上文中得到的包含Fmoc-MeAsp(OH)-pip(5.98g，13.74mmol)的DCM溶液、DIPEA(6.70ml，38.5mmol)以及DCM(96mL)，在室温振荡3小时。反应转换率为99.8％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF：甲醇：DIPEA＝85：10：5(共计137.4mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(172mL)清洗4次，用甲醇(172mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(24.1879g)。基于Fmoc定量法的收率为89％。将所得的Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(2.0023g)加入固相合成用的色谱柱中，加入DMF(16mL)并振荡30分钟。过滤后，将CTC树脂用DCM(16mL)清洗4次。加入1％TFA-DCM溶液(8mL)并振荡1分钟，进行氨基酸从树脂中的切出。过滤后，将滤液置于一旁。向树脂中再次加入1％TFA-DCM溶液并振荡1分钟，过滤后采集滤液(重复4次该操作)。再将CTC树脂用DCM(16mL)清洗2次。将全部的滤液以及清洗液混合，在减压下进行浓缩。利用真空泵将浓缩残渣干燥，即得到967.9mg的Fmoc-MeAsp(OH)-pip。基于分离法的收率为80％。
实施例1-1-3-4：从Fmoc-MeAsp(O-tBu)-pip的去保护反应到担载工序的连续实
验。去保护工序中不实施利用干燥剂的水的除去地实施担载反应。利用DCM使CTC树脂溶胀，
利用MeTHF∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载反应
将Fmoc-MeAsp(O-tBu)-pip(13.19g，26.8mmol)溶解于MeTHF(56.0mL)中。在0℃向溶液中加入HMDS(5.7mL，27.3mmol)后滴加TMSOTf(4.5mL，25.0mmol)。将反应溶液升温到25℃后，搅拌1小时30分钟。在0℃向反应溶液中添加5％碳酸钠水溶液(132mL)，升温到25℃后，搅拌2小时。使用MTBE(66mL)进行反萃取后将水层用MTBE(132mL)清洗。向水层中添加MeTHF(66mL)后，加入磷酸(9.2mL，134mmol)。排出水层后，将有机层用15％氯化钠水溶液(66mL)清洗2次。使用所得的Fmoc-MeAsp(OH)-pip的MeTHF溶液76.72g(包含MeTHF 76.1mL)当中的39.37g前进到下一工序。
将1.36mmol/g的CTC树脂(17.2g，23.39mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(137mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中，向上文中得到的包含Fmoc-MeAsp(OH)-pip(6.00g，13.74mmol)的MeTHF溶液(包含39.0mL)中再加入MeTHF(7.0mL)，加入DIPEA(6.70ml，38.5mmol)以及DCM(92mL)，在室温振荡2小时。反应转换率为99.7％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计137.4mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(172mL)清洗4次，用甲醇(172mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(21.88g)。基于Fmoc定量法的收率为94％。将所得的Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(0.9996g)加入固相合成用的色谱柱中，加入DMF(8mL)并振荡30分钟。过滤后，将CTC树脂用DCM(8mL)清洗4次。加入1％TFA-DCM溶液(8mL)并振荡1分钟，进行氨基酸从树脂中的切出。过滤后，将滤液置于一旁。向树脂中再次加入1％TFA-DCM溶液并振荡1分钟，过滤后采集滤液(重复3次该操作)。再将CTC树脂用DCM(8mL)清洗2次。将全部的滤液以及清洗液混合，在减压下进行浓缩。利用真空泵将浓缩残渣干燥，即得到449.4mg的Fmoc-MeAsp(OH)-pip。基于分离法的收率为91％。
实施例1-1-4：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶10的混合溶剂实施担
载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(145.39mg，0.198mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.48mg，0.116mmol)、DIPEA(56μL，0.321mmol)、MeTHF(0.1mL)及DCM(1.0mL)而得的氨基酸溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(178.1mg)。基于Fmoc定量法的收率为85％。
实施例1-2-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(287.1mg，0.390mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-MeAsp(OH)-pip(100.7mg，0.231mmol)和DIPEA(114μL，0.641mmol)的MTBE溶液(2.3mL)，在室温振荡15小时。反应转换率为76％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(363.7mg)。基于Fmoc定量法的收率为79％。
实施例1-2-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(286.6mg，0.390mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(100.1mg，0.229mmol)、DIPEA(114μL，0.641mmol)、MTBE(1.2mL)及DCM(1.2mL)而得的氨基酸溶液加入CTC树脂中，在室温振荡17小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(355.9mg)。基于Fmoc定量法的收率为90％。
实施例1-2-3：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(148.38mg，0.202mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(51.71mg，0.118mmol)、DIPEA(56μL，0.321mmol)、MTBE溶液(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的氨基酸溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(186.2mg)。基于Fmoc定量法的收率为73％。
实施例1-2-4：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶10的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(143.72mg，0.195mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.24mg，0.115mmol)、DIPEA(56μL，0.321mmol)、MTBE(0.1mL)及DCM(1.0mL)而得的氨基酸溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF：甲醇∶DIPEA＝85：10：5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(174.9mg)。基于Fmoc定量法的收率为88％。
实施例1-3-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(286.8mg，0.390mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-MeAsp(OH)-pip(100.0mg，0.229mmol)和DIPEA(114μL，0.641mmol)的CPME溶液(2.3mL)，在室温振荡17小时。反应转换率为39％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(353.2mg)。基于Fmoc定量法的收率为72％。
实施例1-3-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(287.1mg，0.390mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(100.6mg，0.230mmol)、DIPEA(112μL，0.641mmol)、CPME(1.15mL)及DCM(1.15mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡3小时。反应转换率为99％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(366.8mg)。基于Fmoc定量法的收率为77％。
实施例1-3-3：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(144.00mg，0.196mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.23mg，0.115mmol)、DIPEA(56μL，0.321mmol)、CPME(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF：甲醇：DIPEA＝85：10：5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(182.0mg)。基于Fmoc定量法的收率为79％。
实施例1-3-4：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶10的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(144.45mg，0.196mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.07mg，0.115mmol)、DIPEA(56μL，0.321mmol)、CPME(0.1mL)及DCM(1.0mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(175.7mg)。基于Fmoc定量法的收率为84％。
实施例1-4-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用DCM实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(287.1mg，0.390mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-MeAsp(OH)-pip(99.83mg，0.229mmol)和DIPEA(114μL，0.641mmol)的DCM溶液(2.3mL)，在室温振荡3小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(375.2mg)。基于Fmoc定量法的收率为97％。
实施例1-5-1：利用MeTHF使CTC树脂溶胀，利用MeTHF实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(146.9mg，0.200mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入MeTHF(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-MeAsp(OH)-pip(50.56mg，0.116mmol)和DIPEA(56μL，0.321mmol)的MeTHF溶液(1.2mL)，在室温振荡18小时。反应转换率为33％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.5mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(180.0mg)。基于Fmoc定量法的收率为49％。
实施例1-6-1：利用CPME使CTC树脂溶胀，利用CPME实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(286.0mg，0.389mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入CPME(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-MeAsp(OH)-pip(99.6mg，0.228mmol)和DIPEA(114μL，0.641mmol)的CPME溶液(2.3mL)，在室温振荡23小时。反应转换率为67％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(2.9mL)清洗4次，用甲醇(2.9mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pip(349.8mg)。基于Fmoc定量法的收率为51％。
实施例2：使Fmoc-Asp(OH)-pip担载于CTC树脂的反应
实施例2-1-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(148.56mg，0.202mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-Asp(OH)-pip(50.33mg，0.119mmol)和DIPEA(58μL，0.331mmol)的MeTHF溶液(1.2mL)，在室温振荡18小时。反应转换率为92％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(194.1mg)。基于Fmoc定量法的收率为84％。
实施例2-1-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(147.7mg，0.201mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(2.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-Asp(OH)-pip(50.07mg，0.119mmol)、DIPEA(58μL，0.331mmol)、MeTHF(1.2mL)及DCM(1.2mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡17小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(190.9mg)。基于Fmoc定量法的收率为96％。
实施例2-1-3：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(147.62mg，0.201mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-Asp(OH)-pip(50.34mg，0.119mmol)、DIPEA(58μL，0.331mmol)、MeTHF(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(184.7mg)。基于Fmoc定量法的收率是定量的。
实施例2-2-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(148.84mg，0.202mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-Asp(OH)-pip(50.83mg，0.120mmol)、DIPEA(58μL，0.331mmol)、MTBE(0.6mL)及DCM(0.6mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(193.1mg)。基于Fmoc定量法的收率为86％。
实施例2-2-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶2混合溶剂实施担载反
应
将1.36mmol/g的CTC树脂(147.61mg，0.201mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-Asp(OH)-pip(50.04mg，0.118mmol)、DIPEA(58μL，0.331mmol)、MTBE(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(186.8mg)。基于Fmoc定量法的收率为86％。
实施例2-3-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(147.63mg，0.201mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-Asp(OH)-pip(50.12mg，0.119mmol)、DIPEA(58μL，0.331mmol)、CPME(0.6mL)及DCM(0.6mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(188.7mg)。基于Fmoc定量法的收率为85％。
实施例2-3-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(148.03mg，0.201mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-Asp(OH)-pip(50.28mg，0.119mmol)、DIPEA(58μL，0.331mmol)、CPME(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡6小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(189.1mg)。基于Fmoc定量法的收率为89％。
实施例2-3-2-2：从Fmoc-Asp(O-tBu)-pip的去保护反应到担载工序的连续实验。
利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载反应
将Fmoc-Asp(O-tBu)-pip(9.19g，19.2mmol)溶解于MeTHF(46.0mL)中。在0℃向溶液中加入HMDS(4.8mL，23.0mmol)后滴加TMSOTf(3.8mL，21.2mmol)。将反应溶液升温到25℃后，搅拌1小时。在0℃向反应溶液中添加5％碳酸钠水溶液(92mL)，升温到25℃后，搅拌1小时。使用MTBE(46mL)进行反萃取后将水层用MTBE(92mL)清洗。向水层中添加CPME(46mL)后，加入磷酸(4.6mL，96mmol)。排出水层后，将有机层用15％氯化钠水溶液(40mL)清洗2次。向所得的CPME溶液中添加Na2SO4(6.84g，0.75w/w)并搅拌30分钟。过滤除去Na2SO4，用CPME(20mL)进行清洗。使用所得的Fmoc-Asp(OH)-pip的CPME溶液55.2828g当中的52.2534g前进到下一工序。
将1.00mmol/g的CTC树脂(18.00g，18.00mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(180mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入上文中得到的包含Fmoc-Asp(OH)-pip(6.08g，14.40mmol)的CPME溶液(48mL)、DIPEA(7.02ml，40.0mmol)以及DCM(96mL)，在室温振荡23小时。反应转换率为98％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计144mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(180mL)清洗4次，用甲醇(180mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(25.0996g)。基于Fmoc定量法的收率为92％。将所得的Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(0.9993g)加入固相合成用的色谱柱中，加入DMF(8mL)并振荡30分钟。过滤后，用DCM(8mL)清洗4次。加入1％TFA/DCM溶液(8mL)并振荡1分钟，进行氨基酸从树脂中的切出。过滤后，将滤液置于一旁。向树脂中再次加入1％TFA-DCM溶液(8mL)并振荡1分钟，过滤后采集滤液(重复4次该操作)。再将树脂用DCM(8mL)清洗2次。将全部的滤液以及清洗液混合，在减压下进行浓缩。利用真空泵将浓缩残渣干燥而得到322mg的Fmoc-Asp(OH)-pip。基于分离法的收率为86％。
实施例2-4-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用DCM实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(144.9mg，0.200mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-Asp(OH)-pip(50.42mg，0.117mmol)和DIPEA(58μL，0.331mmol)的DCM溶液(2.3mL)，在室温振荡3小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(183.7mg)。基于Fmoc定量法的收率为94％。
实施例2-5-1：利用MeTHF使CTC树脂溶胀，利用MeTHF实施担载反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(147.8mg，0.200mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入MeTHF(1.2mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入Fmoc-Asp(OH)-pip(49.94mg，0.117mmol)和DIPEA(58μL，0.331mmol)的MeTHF溶液(1.2mL)，在室温振荡25小时。反应转换率为59％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-Asp(O-CTC)-pip(173.4mg)。基于Fmoc定量法的收率为56％。
实施例3：使Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro担载于CTC树脂的反应
实施例3-1-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(152.5mg，0.207mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.5mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro(50.53mg，0.120mmol)、DIPEA(60μL，0.343mmol)、MeTHF(0.6mL)及DCM(0.6mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pyrro(157.9mg)。基于Fmoc定量法的收率为78％。
实施例3-1-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(151.9mg，0.207mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.5mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro(50.58mg，0.120mmol)、DIPEA(60μL，0.343mmol)、MeTHF(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pyrro(210.5mg)。基于Fmoc定量法的收率为91％。
实施例3-2-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(152.5mg，0.207mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.5mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro(50.42mg，0.119mmol)、DIPEA(60μL，0.343mmol)、MTBE(0.6mL)及DCM(0.6mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pyrro(193.9mg)。基于Fmoc定量法的收率为91％。
实施例3-2-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(152.1mg，0.207mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.5mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro(50.63mg，0.120mmol)、DIPEA(60μL，0.343mmol)、MTBE(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pyrro(198.5mg)。基于Fmoc定量法的收率为87％。
实施例3-3-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(152.4mg，0.207mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.5mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro(50.61mg，0.120mmol)、DIPEA(60μL，0.343mmol)、CPME(0.6mL)及DCM(0.6mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pyrro(158.0mg)。基于Fmoc定量法的收率为70％。
实施例3-3-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(152.6mg，0.207mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.5mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。将DCM过滤排出。将另行制备的、混合Fmoc-MeAsp(OH)-pyrro(50.51mg，0.120mmol)、DIPEA(60μL，0.343mmol)、CPME(0.4mL)及DCM(0.8mL)而得的混合溶液加入CTC树脂中，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.2mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.5mL)清洗4次，用甲醇(1.5mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-pyrro(196.4mg)。基于Fmoc定量法的收率为85％。
实施例4：使Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2担载于CTC树脂的反应
实施例4-1-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(164.02mg，0.223mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入将Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2(50.84mg，0.133mmol)溶解于MeTHF(0.65mL)及DCM(0.65mL)的混合溶剂中并加入DIPEA(64μL，0.366mmol)而得的氨基酸溶液，在室温振荡16小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.6mL)清洗4次，用甲醇(1.6mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-NMe2(205.0mg)。基于Fmoc定量法的收率为94％。
实施例4-1-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MeTHF∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(163.54mg，0.222mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入将Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2(50.17mg，0.132mmol)溶解于MeTHF(0.44mL)及DCM(0.88mL)中并加入DIPEA(58μL，0.331mmol)而得的氨基酸溶液，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.6mL)清洗4次，用甲醇(1.6mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-NMe2(213.5mg)。基于Fmoc定量法的收率为82％。
实施例4-2-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(163.09mg，0.221mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入将Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2(50.49mg，0.132mmol)溶解于MTBE(0.65mL)与DCM(0.65mL)的混合溶剂中后加入DIPEA(64μL，0.366mmol)而得的氨基酸溶液，在室温振荡16小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计2.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.6mL)清洗4次，用甲醇(1.6mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-NMe2(207.3mg)。基于Fmoc定量法的收率为89％。
实施例4-2-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用MTBE∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(163.51mg，0.222mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入将Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2(50.71mg，0.128mmol)溶解于MTBE(0.4mL)及DCM(0.8mL)中后加入DIPEA(58μL，0.331mmol)而得的氨基酸溶液，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.6mL)清洗4次，用甲醇(1.6mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-NMe2(209.7mg)。基于Fmoc定量法的收率为95％。
实施例4-3-1：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶1的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(162.71mg，0.221mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入将Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2(49.84mg，0.130mmol)溶解于CPME(0.65mL)及DCM(0.65mL)中后加入DIPEA(64μL，0.366mmol)而得的氨基酸溶液，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.6mL)清洗4次，用甲醇(1.6mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-NMe2(204.1mg)。基于Fmoc定量法的收率为85％。
实施例4-3-2：利用DCM使CTC树脂溶胀，利用CPME∶DCM＝1∶2的混合溶剂实施担载
反应
将1.36mmol/g的CTC树脂(163.32mg，0.222mmol)加入固相合成用的色谱柱中，加入DCM(1.3mL)并振荡30分钟，由此使CTC树脂溶胀。过滤后，向CTC树脂中加入将Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2(50.19mg，0.131mmol)溶解于CPME(0.44mL)与DCM(0.88mL)的混合溶剂中后加入DIPEA(62μL，0.3mmol)而得的氨基酸溶液，在室温振荡18小时。反应转换率为100％。过滤后，向CTC树脂中加入DMF混合溶液(DMF∶甲醇∶DIPEA＝85∶10∶5(共计1.3mL))并在室温振荡2小时。过滤后，将CTC树脂用DMF(1.6mL)清洗4次，用甲醇(1.6mL)清洗4次后，利用真空泵将CTC树脂干燥，得到Fmoc-MeAsp(O-CTC)-NMe2(214.3mg)。基于Fmoc定量法的收率为89％。
产业上的可利用性
本发明对于使用了固相法的、包含至少1个N-取代氨基酸的肽化合物的制造有用。
Claims (15)
1.一种制造方法，制造包含至少1个N-取代氨基酸的肽化合物、其盐或它们的溶剂合物，
所述制造方法包括工序1，即，使在包含第一溶剂的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂接触(i)包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、或(ii)包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液而得到担载于固相合成用树脂的氨基酸的工序，
第一溶剂及第三溶剂各自独立地选自卤素系溶剂，并且
第二溶剂为醚系溶剂。
2.一种制造方法，制造担载于固相合成用树脂的氨基酸，
所述制造方法包括使在包含第一溶剂的溶剂中溶胀了的固相合成用树脂接触(i)包含氨基酸以及第二溶剂的溶液、或(ii)包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液的工序，
第一溶剂及第三溶剂各自独立地选自卤素系溶剂，并且
第二溶剂为醚系溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
溶液为包含氨基酸以及第二溶剂的溶液。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
溶液为包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液。
5.根据权利要求1、2或4所述的方法，其中，
第一溶剂及第三溶剂为同一种类的溶剂。
6.根据权利要求1～2及4～5中任一项所述的方法，其中，
第二溶剂与第三溶剂的体积比为1：1～1：10。
7.根据权利要求1～3及5～6中任一项所述的方法，其中，
包含氨基酸以及第二溶剂的溶液是利用在工序1之前的氨基酸的羧基的保护基的去保护反应后进行的包括使用第二溶剂的萃取操作、以及接在其后的任意的脱水操作得到的溶液。
8.根据权利要求1～2及4～6中任一项所述的方法，其中，
包含氨基酸、第二溶剂以及第三溶剂的溶液是通过向利用在工序1之前的氨基酸的羧基的保护基的去保护反应后进行的包括使用第二溶剂的萃取操作、以及接在其后的任意的脱水操作得到的溶液中进一步添加第三溶剂而得的溶液。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，
利用干燥剂进行脱水操作。
10.根据权利要求7～9中任一项所述的方法，其中，
羧基的保护基能够利用酸除去。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，
固相合成用树脂为CTC树脂、Wang树脂、SASRIN树脂、Trt树脂、Mtt树脂或Mmt树脂。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中，
氨基酸为非天然氨基酸。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，
非天然氨基酸利用键合于氨基的β位的碳原子、或γ位的碳原子的羧基担载于固相合成用树脂。
14.根据权利要求1以及3～13中任一项所述的方法，其中，
肽化合物包含2个以上的N-取代氨基酸。
15.一种环状肽化合物、其盐或它们的溶剂合物的制造方法，其包括以下的工序：
依照权利要求1以及3～14中任一项所述的方法得到包含至少1个N-取代氨基酸的肽化合物、其盐或它们的溶剂合物的工序、
除去固相合成用树脂的工序、以及
将所述肽化合物、其盐或它们的溶剂合物的C末端侧的基团与N末端侧的基团环化而形成环状部的工序。
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