CN115850730B - 光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及光固化多孔材料作为止血材料的用途，属于医用材料技术领域。本发明解决的技术问题是提供一款可降解，可快速止血的光固化多孔材料。该材料由微球堆砌而成，且具有开孔型的三维多孔结构；所述三维多孔结构的孔径为微米级；光固化多孔材料经过干燥之后水凝胶球之间由于脱水形成高开孔型的微观结构，具有较好的亲水性。本发明光固化多孔材料具有独特的微观结构，孔隙连通性高，具有较大的比表面积，能够与血液接触更全面和直接，有效地诱导红细胞聚集和促进纤维蛋白生成，在凝血时间、全血凝固率等止血指标上均有良好的效果。其主动吸附性使得在使用过程中无需按压，放置在创口处即可，且由于其可体内降解的性质，可用于体内止血。
Description
技术领域
本发明涉及光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，属于医用材料技术领域。
背景技术
在创伤或手术过程中，止血都是非常关键的一步。及时有效的止血能够加速伤口的愈合，保证患者生命安全。对于不同程度的出血，所采取的止血手段也会不一样，严重的出血可能需要夹闭或直接阻塞血管，而对于更常见的轻度创伤、手术切割伤、术后并发症等所致的出血，使用可降解的快速止血材料会更加适用。
现有技术已经开发了诸多止血材料，且在不断的优化和改进。但这些方法都存在一些缺陷。如传统的纱布或者按压止血的方法有可能会对受伤部位产生二次伤害，无法运用到一些不可按压的出血部位；目前市面上的止血海绵使用步骤繁琐，无法适应紧急情况下的出血，部分止血海绵在干燥情况下无法主动吸血，极大地限制了这类海绵的使用场景；化学类止血材料可能具有潜在的毒性和致癌性且生物相容性不高，对出血患者可能具有潜在危害，如沸石和高岭土等，止血时会大量放热，灼伤出血部位且止血后不易去除；在外科手术中，对于脏器的止血要求更高，既不能有高强度的外力按压还必须保证有较快的止血效果。
因此急需制备一种理想的止血材料，具有良好的生物相容性，比表面积大，易于被机体降解吸收，制备工艺简单等特点。
发明内容
针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途。
本发明光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，所述光固化多孔水凝胶材料是由水凝胶球堆砌而成，且具有开孔型的三维多孔结构；所述三维多孔结构的孔径为微米级；光固化多孔水凝胶材料经过冻干之后水凝胶球之间由于脱水形成高开孔型的微观结构。
在本发明的一个实施方式中，三维多孔结构的孔径为1～2000μm；开孔率为50～90％。
在本发明的一个实施方式中，所述光固化多孔水凝胶材料由光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物为原料制备而成。
在本发明的一个实施方式中，所述光固化多孔水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
a、将光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物共溶于溶剂，混匀后得到生物墨水；
b、将步骤a所述的生物墨水经光固化成型；
c、随后用溶剂洗脱以除去未交联的光固化生物材料单体、残留的光引发剂和游离的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，得到光固化多孔水凝胶材料；
d、将步骤c所述的光固化多孔水凝胶材料经过干燥处理得到止血材料。
在本发明的一个实施方式中，所述光固化生物材料单体包括可光交联的蛋白质或多肽，所述光引发剂包括苯基-2，4，6-三甲基苯酰次膦酸锂、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮和2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮或2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物包括普朗尼克F127和普朗尼克F68中的至少一种；优选地，所述光固化生物材料单体包括甲基丙烯酰化明胶和甲基丙烯酸酐改性柞蚕丝蛋白中的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤a的生物墨水中，光固化生物材料单体的浓度为0.01～0.5g/mL，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度为0.01～0.6g/mL，光引发剂的浓度为0.001～0.1g/mL；优选步骤a的生物墨水中，光固化生物材料单体的浓度为0.04～0.25g/mL，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度为0.05～0.15g/mL。
在本发明的一个实施方式中，步骤a的溶剂为去离子水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液和生理盐水溶液的任意一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤a中，混匀的方法为采用移液枪吹打混匀、涡旋混匀和搅拌混匀的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤b中，所述光固化为采用光源直接照射生物墨水使其固化成型；或者为将生物墨水加入模具中，然后采用光源照射使其固化成型；或者为采用光固化3D打印技术固化成型，所述光源的波长为200～1046nm，优选光源的波长为320～980nm，更优选光源为365nm紫光或405nm近紫外光。
在本发明的一个实施方式中，还包括以下步骤：对已成型的光固化多孔水凝胶材料进行机械切割或碾压，得到特定形状和尺寸的制品；优选所述特定形状和尺寸的制品为微颗粒、薄膜、片状、块状、棒状或由模具和光固化3D打印制备而得的其他任意形状。
在本发明的一个实施方式中，步骤c中，所述采用去离子水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液或生理盐水溶液进行洗脱，洗脱的时间为1～24小时。
在本发明的一个实施方式中，步骤d中，干燥方法包括自然风干，高温烘干或冷冻干燥。
在本发明的一个实施方式中，步骤d中，采用冷冻干燥方法进行处理，冷冻干燥的时间为0.5～15天、冷冻的温度为-60～-10℃、冷冻干燥真空度为5～400Pa。
与现有技术相比，本发明具有如下优势：
(1)本发明所制备的光固化水凝胶具有独特的微观结构，孔隙连通性高，由于其较大的比表面积，能够与血液充分接触，有效地诱导红细胞聚集和促进纤维蛋白生成，在凝血时间、全血凝固率等止血指标上均有良好的效果。其主动吸附性使得在使用过程中无需按压，放置在创口处即可，且由于其可体内降解的性质，可用于体内止血，一定程度上可促进组织修复。
(2)本发明止血材料以光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物为基本原料，通过“自组装-光固化-洗脱-干燥”的方法制备，具有工艺简单、条件温和、周期短、成本低，绿色环保、可规模化生产等优点。
(3)本发明止血材料具有良好的加工性能，特别是可利用模具、光固化3D打印技术和机械切割可加工成不同的形状、结构及尺寸的产品，还可以实现个性化定制，以支撑多种创新产品的开发，具有很好的应用前景。
附图说明
图1是实施例1、对比例1和对比例2中各种止血材料的扫描电镜图。
图2是实施例2中各种止血材料的开孔率数据统计图。
图3是实施例3中不同材料的全血凝血动力学(BCI)统计图。
图4是实施例4中各种止血材料的体内吸血情况及石蜡切片图。
图5是实施例4中各种材料的扫描电镜图，结果显示，本发明的多孔止血材料能吸附大量血红细胞及血小板，并产生大量纤维蛋白，从而促进凝血。
图6是实施例5中各组止血材料用于大鼠肝脏切割止血的效果。
图7是实施例6和实施例7中不同原料比例配制的止血材料的扫描电镜图。
具体实施方式
本发明光固化多孔水凝胶材料，具有较好的止血效果，可以作为止血材料使用。其中，光固化多孔水凝胶材料，是由水凝胶球堆砌而成，且具有开孔型的三维多孔结构；所述三维多孔结构的孔径为微米级，水凝胶经过冻干之后水凝胶球之间由于脱水会形成高开孔型的微观结构，与常规多孔材料所形成的闭孔不同。
本发明光固化多孔水凝胶具有较大的比表面积和较高的开孔率，能够与血液接触更全面和直接，有效地诱导红细胞聚集和促进纤维蛋白生成，在凝血时间、全血凝固率等止血指标上均有良好的效果。其主动吸附性使得在使用过程中无需按压，放置在创口处即可，且由于其可体内降解的性质，可用于体内止血，一定程度上可促进组织修复。
其中，三维多孔结构的孔径为微米级是指该多孔结构具有多个孔，每个孔的孔径不是完全相同的，各个孔的孔径为微米级。
在本发明的一个实施方式中，三维多孔结构的孔径为1～2000μm；开孔率为50～90％。
在本发明的一个实施方式中，所述光固化多孔水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
a、将光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物共溶于溶剂，混匀后得到生物墨水；
b、将步骤a所述的生物墨水经光固化成型；
c、随后用溶剂洗脱以除去未交联的光固化生物材料单体、残留的光引发剂和游离的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，得到光固化多孔水凝胶材料；
d、将步骤c所述的光固化多孔水凝胶材料经过干燥处理得到止血材料。
本发明光固化多孔水凝胶材料，以光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物为基本原料，通过“自组装-光固化-洗脱-干燥”的方法制备而成。该方法利用聚氧乙烯一聚氧丙烯一聚氧乙烯两亲性嵌段共聚物与光固化生物材料单体混合后发生相分离并驱动光固化生物材料单体自组装成微纳米液滴，然后经光固化后形成微纳米颗粒，最后经洗脱得到稳定的具有微结构的光固化水凝胶。
所述光固化生物材料单体为本领域常用的包括可光交联的蛋白质或多肽，而采用其他类的光固化材料单体，比如甲基丙烯酰化透明质酸，则无法很好的得到本发明的多孔结构。在本发明的一个实施方式中，所述光固化生物材料单体为甲基丙烯酰化明胶(GelMA)和甲基丙烯酸酐改性柞蚕丝蛋白(ASF-MA)。
本发明使用的光引发剂可以采用本领域内所有含自由基的光引发剂，包括但不限于苯基-2，4，6-三甲基苯酰次膦酸锂、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮、2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦等。
聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂，在本发明一个优选的实施方式中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物为F68和F127中的至少一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤a的生物墨水中，光固化生物材料单体的浓度为0.01～0.5g/mL，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度为0.01～0.6g/mL，光引发剂的浓度为0.001～0.1g/mL。优选的，步骤a的生物墨水中，光固化生物材料单体的浓度为0.04～0.25g/mL，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度为0.05～0.15g/mL。
聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度影响具有光固化多孔水凝胶材料的形成及其孔径尺寸。聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度过低，则所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物与光固化生物材料单体的混合溶液中不能发生自组装，则无法得到具有本发明所述光固化多孔水凝胶材料。而随着聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度增高，所得光固化水凝胶中的纳米颗粒轮廓形成越明显，且纳米颗粒堆砌形成的孔隙逐渐增大。聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度过高时，生物墨水体系中局部聚合物浓度过高，最终形成异质结构，即形成含有部分微米级尺度的水凝胶球的光固化多孔水凝胶。在固定聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物和光固化生物材料单体的初始浓度，使之能自组装形成本发明所述光固化多孔水凝胶的基础上，继续增加嵌段共聚物溶液的体积时，会逐渐减弱水凝胶球之间的连接，最终形成单个分散的水凝胶球。
本发明所述的质量体积百分浓度，采用如下公式进行计算：
质量体积百分浓度％＝溶质的质量g/溶剂的体积mL×100％。
在本发明的一个实施方式中，步骤a的溶剂为去离子水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液和生理盐水溶液的任意一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤a中，所述混匀为采用移液枪吹打混匀、涡旋混匀和搅拌混匀的至少一种；这些方法适用于制备步骤中的所有混匀操作。
在本发明的一个实施例中，生物墨水包含若干微纳米液滴。
采用光固化使材料成型的技术均适用于本发明。
在本发明的一个实施方式中，步骤b中，所述光固化为采用光源直接照射生物墨水使其固化成型；或者为将生物墨水加入模具中，然后采用光源照射使其固化成型；或者为采用光固化3D打印技术固化成型，所述光源的波长为200～1046nm，优选光源的波长为320～980nm，更优选光源为365nm紫光或405nm近紫外光。
在本发明的一个实施方式中，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物与光固化生物材料单体的生物墨水可直接暴露在紫外光下进行光固化成型。
在本发明的另一个实施方式中，将生物墨水加入模具中采用紫外光进行固化成型。优选地，所述模具为硅胶模具。
生物墨水固化时间可以根据固化情况进行调节，在本发明一个实施方式中，固化时间为1秒～600秒。
本发明所述光固化多孔水凝胶材料的存在形式包括微颗粒、薄膜、片状、块状、棒状、粉末、流体及可由模具和光固化3D打印制备而得的其他任意形状。优选为片状、薄膜、微颗粒和粉末。
步骤c的洗脱可以采用本领域常规洗脱方法，在本发明的一个实施方式中，采用去离子水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液和生理盐水溶液进行洗脱，洗脱的时间为1～24小时。
本发明中已固化成型的光固化多孔水凝胶材料可经机械切割获得特定形状和大小的制品。在本发明一个实施例中，步骤c或步骤d后还进行以下步骤：对已成型的光固化多孔水凝胶材料进行机械切割，得到特定形状和尺寸的制品。
优选的，所述特定形状和尺寸的制品为微颗粒、薄膜、片状、块状、棒状或由模具和光固化3D打印制备而得的其他任意形状。
步骤d为干燥处理，可以采用本领域常用的干燥方法，包括自然风干、高温烘干、冷冻干燥等。在一个具体实施例中，所述干燥的方法为冷冻干燥，包括采用液氮，干冰，冰箱，冷冻干燥机等。在本发明的一个实施例中，冷冻干燥的时间为0.5～15天、冷冻温度为-60～-10℃、冷冻干燥真空度为5～400Pa。
本发明的止血材料可用于各种类型出血的快速止血。使用时，可以将本止血材料直接放置在出血部位，并使之直接接触血管破裂点，以快速启动凝血过程：待彻底止血后，可以采用常规的医疗手段，去除止血材料和血凝块，清创伤口并进一步医疗处理，也可直接将材料滞留于人体内部。
本发明的止血材料可以应用于人体各个部位出血的止血，如四肢、躯干、头颈部，肝脏。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
GelMA-F68止血材料的制备
(1)在样品瓶中先后加入一定量的光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)和去离子水，配制质量体积百分浓度为0.007g/mL的LAP溶液。向该LAP溶液中加入一定量的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)，随后将样品瓶置于37℃至GelMA完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.15g/mL的GelMA溶液；
(2)在样品瓶中先后加入1.0g的F68和5.0mL的去离子水，样品瓶置于4℃至F68完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.2g/mL的F68溶液；
(3)从步骤(1)所述的GelMA溶液中取2mL置于样品瓶，加入1mL步骤(2)所述的F68溶液，机械搅拌1分钟后得到F68初始质量体积百分浓度为20％的生物墨水；
(4)将200μL步骤(3)所述生物墨水置于圆柱状(直径8mm；高度4mm)的硅胶模具中，在波长为405nm近紫外光下照射40秒，得到光固化多孔水凝胶，用去离子水对所述光固化水凝胶洗涤3次，30分钟/次，除去未交联的GelMA、光引发剂和游离的F68；
(5)将步骤(4)得到的光固化多孔水凝胶，在-20℃环境下，进行预冻12小时，得到冷冻材料；
(6)将步骤(5)所得到的冷冻材料，放入冷冻干燥机中，冷冻干燥3天，得到圆片状的止血材料，其微观形貌见图1(左)。
对比例1
GelMA-PEO止血材料的制备：
(1)在样品瓶中先后加入一定量的光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)和去离子水，配制质量体积百分浓度为0.007g/mL的LAP溶液。向该LAP溶液中加入一定量的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)，随后将样品瓶置于37℃至GelMA完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.15g/mL的GelMA溶液；
(2)在样品瓶中先后加入1.0g的聚氧化乙烯(PEO)和5.0mL的去离子水，样品瓶置于4℃至PEO完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.2g/mL的PEO溶液；
(3)从步骤(1)所述的GelMA溶液中取2mL置于样品瓶，加入1mL步骤(2)所述的PEO溶液，机械搅拌1分钟后得到PEO初始质量体积百分浓度为10％的生物墨水；
(4)将200μL步骤(3)所述生物墨水液置于圆柱状(直径8mm；高度4mm)的硅胶模具中，在波长为405nm近紫外光下照射40秒，得到光固化PEO多孔水凝胶，用去离子水对所述光固化水凝胶洗涤3次，30分钟/次，除去未交联的GelMA、光引发剂和游离的PEO；
(5)将步骤(4)得到的光固化PEO多孔水凝胶，在-20℃环境下，进行预冻12小时，得到冷冻材料；
(6)将步骤(5)所得到的冷冻材料，放入冷冻干燥机中，冷冻干燥3天，得到止血材料，其微观形貌见图1(中)。
对比例2
GelMA止血材料的制备：
(1)在样品瓶中先后加入一定量的光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)和去离子水，配制质量体积百分浓度为0.007g/mL的LAP溶液。向该LAP溶液中加入一定量的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)，随后将样品瓶置于37℃至GelMA完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.15g/mL的GelMA溶液；
(2)将200μL步骤(1)所述GelMA溶液置于圆柱状(直径8mm；高度4mm)的硅胶模具中，在波长为405nm近紫外光下照射40秒，得到光固化无孔水凝胶，用去离子水对所述光固化水凝胶洗涤3次，30分钟/次，除去未交联的GelMA、光引发剂；
(3)将步骤(2)得到的光固化GelMA多孔水凝胶，在-20℃环境下，进行预冻12小时，得到冷冻材料；
(4)将步骤(3)所得到的冷冻材料，放入冷冻干燥机中，冷冻干燥3天，得到止血材料，其微观形貌见图1(右)。
图1分别给出了实施例1、对比例1和对比例2中各组水凝胶材料冻干之后的扫描电镜图，由于经过冻干处理，原有的胶球结构会随着水凝胶中水分的去除而发生皱缩，也会失去原有的球形微结构。
实施例2
采用开孔/闭孔率测定仪测试各个材料的开/闭孔率，具体步骤如下：
(1)分析前分别用氮气或氦气对实施例1、对比例1和对比例2中的样品进行吹扫处理以清除孔中试剂、水气、空气等杂质；
(2)将步骤(1)中的不同止血材料(GelMA-F68、GelMA-PEO、GelMA)，加入到样品管中；
(3)将步骤(2)中的样品管放置到指定位置，仪器自动将样品管安装至连接端口；
(4)开始测试，每组平行测3次以上；
(5)将收集到的数据进行统计分析。
图2给出了各组多孔材料之间的开孔率数据统计，结果显示本发明的多孔材料具有优异的开孔结构，其开孔率为67％，远高于GelMA的28.6％和GelMA-PEO的22.4％。
实施例3
采用全血凝血动力学(BCI)测试各个材料的止血效果，具体步骤如下：
(1)取大鼠腹主动脉血液于柠檬酸钠抗凝管中，放入4℃冰箱中备用；
(2)将抗凝血在37℃水浴锅中预热30分钟，随后加入CaCl2(0.2M)，激活血液的凝血反应；
(3)在24孔板中加入实施例1、对比例1和对比例2中的不同止血材料(GelMA-F68、GelMA-PEO、GelMA)，另外用明胶海绵作为阳性对照(Gelatin Sponge)，自然凝血组为阴性对照(Blank)；
(4)在各组材料表面滴加100μl步骤(2)中的备用血；
(5)在37℃培养不同时间(1min、2min、3min、5min、8min、10min)后，加入2mL去离子水继续培养30分钟；
(6)取每个样品100μl上层清液，用酶标仪测量其在540nm下的吸光度；其结果见图2。
图3所示，本发明的止血材料BCI指数明显低于其他材料，具有优异的止血效果，形成的凝血块更紧密。
实施例4
采用体外凝血试验评估各个材料的凝血效果，具体步骤如下：
(1)分别取实施例2步骤(1)中150ul新鲜抗凝血置于24孔板中；
(2)在每个孔中加入10ul CaCl2(0.2mol/L)；
(3)迅速加入实施例1、对比例1和对比例2中的不同止血材料，计算6分钟(每间隔1分钟)内各组材料的体外凝血情况；
(4)将步骤(3)所述的各组材料拿去做SEM分析；
(5)将步骤(3)所述的各组材料拿去做石蜡切片分析。
图4给出了各组材料的石蜡切片图，结果显示，各组材料立即使用PBS冲洗以除去游离的红细胞(RBCs)，然后将材料浸入4％多聚甲醛溶液中固定凝血块，其中只有GelMA-F68组内部残留大量的凝血块，说明GelMA-F68组能够将血液吸收到材料内部并发生凝血现象，而其他的多孔材料只是停留在表面。
图5给出了各组材料的扫描电镜图，结果显示，在GelMA-F68组发现了大量的纤维蛋白和被激活的血小板，而在其他两组多孔材料中并没有见到此现象，说明我们的材料能够快速的促进凝血产生，在内部激活血小板，产生纤维蛋白，释放凝血因子。
实施例5
采用实施例1、对比例1和对比例2的方法，制备得到GelMA-F68止血材料、GelMA-PEO止血材料和GelMA止血材料，另外采用商业化明胶海绵作为阳性对照组。用肝脏切除模型评估各止血材料的效果。具体步骤如下：小鼠用水合氯醛麻醉后，解刨后，暴露其肝脏，使用手术剪在肝脏部位进行切除，随后将止血材料放置在出血处静置3分钟。随后对材料吸血之后的状态，滤纸外溢血进行拍照，并称量滤纸和材料的止血之前及之后的重量，来计算总的出血量。
图6给出了各种止血材料用于体内止血的效果评估，结果显示：GelMA-F68止血材料与其他对照组相比有优异的能够减少总出血量以及外溢血量的效果。从材料止血的图片可以看出，与其他材料相比，GelMA-F68组明显将血液吸附在材料内部，而不是材料表面，能够在内部聚集血液形成凝血块，从而释放凝血因子，促进伤口处凝血。
实施例6
(1)在样品瓶中先后加入一定量的光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)和去离子水，配制质量体积百分浓度为0.007g/mL的LAP溶液。向该LAP溶液中加入一定量的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)，随后将样品瓶置于37℃至GelMA完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.15g/mL的GelMA溶液；
(2)在样品瓶中先后加入1.5g的F68和5.0mL的去离子水，样品瓶置于4℃至F68完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.3g/mL的F68溶液；
(3)从步骤(1)所述的GelMA溶液中取5mL置于样品瓶，加入1mL步骤(2)所述的F68溶液，机械搅拌1分钟后得到F68初始质量体积百分浓度为30％的生物墨水；
(4)将200μL步骤(3)所述生物墨水置于圆柱状(直径8mm；高度4mm)的硅胶模具中，在波长为405nm近紫外光下照射40秒，得到光固化多孔水凝胶，用去离子水对所述光固化水凝胶洗涤3次，30分钟/次，除去未交联的GelMA、光引发剂和游离的F68；
(5)将步骤(4)得到的光固化多孔水凝胶，在-20℃环境下，进行预冻12小时，得到冷冻材料；
(6)将步骤(5)所得到的冷冻材料，放入冷冻干燥机中，冷冻干燥3天，得到圆片状的止血材料，其微观形貌见图7(左)。
实施例7
(1)在样品瓶中先后加入一定量的光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)和去离子水，配制质量体积百分浓度为0.007g/mL的LAP溶液。向该LAP溶液中加入一定量的甲基丙烯酰化明胶(GelMA)，随后将样品瓶置于37℃至GelMA完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.15g/mL的GelMA溶液；
(2)在样品瓶中先后加入0.25g的F68和5.0mL的去离子水，样品瓶置于4℃至F68完全溶解，得到质量体积百分浓度为0.05g/mL的F68溶液；
(3)从步骤(1)所述的GelMA溶液中取1mL置于样品瓶，加入1mL步骤(2)所述的F68溶液，机械搅拌1分钟后得到F68初始质量体积百分浓度为5％的生物墨水；
(4)将200μL步骤(3)所述生物墨水置于圆柱状(直径8mm；高度4mm)的硅胶模具中，在波长为405nm近紫外光下照射40秒，得到光固化多孔水凝胶，用去离子水对所述光固化水凝胶洗涤3次，30分钟/次，除去未交联的GelMA、光引发剂和游离的F68；
(5)将步骤(4)得到的光固化多孔水凝胶，在-20℃环境下，进行预冻12小时，得到冷冻材料；
(6)将步骤(5)所得到的冷冻材料，放入冷冻干燥机中，冷冻干燥3天，得到圆片状的止血材料，其微观形貌见图7(右)。
图7给出了不同比例止血材料的扫描电镜图，结果显示：不同比例的原料制得的材料同样具有优异的开孔结构。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，均应属于本发明的保护范围。
Claims (16)
1.光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：所述光固化多孔水凝胶材料是由水凝胶球堆砌而成，且具有开孔型的三维多孔结构；
所述三维多孔结构的孔径为微米级；
光固化多孔水凝胶材料经过干燥处理后水凝胶球之间由于脱水形成高开孔型的微观结构；
所述光固化多孔水凝胶材料由光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物为原料制备而成；所述光固化生物材料单体包括甲基丙烯酰化明胶和甲基丙烯酸酐改性柞蚕丝蛋白中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：三维多孔结构的孔径为1～2000μm；开孔率为50～90％。
3.根据权利要求1所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于，所述光固化多孔水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
a、将光固化生物材料单体、光引发剂和聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物共溶于溶剂，混匀后得到生物墨水；
b、将步骤a所述的生物墨水经光固化成型；
c、随后用溶剂洗脱以除去未交联的光固化生物材料单体、残留的光引发剂和游离的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物，得到光固化多孔水凝胶材料；
d、将步骤c所述的光固化多孔水凝胶材料经过干燥处理得到止血材料。
4.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：所述光引发剂包括苯基-2，4，6-三甲基苯酰次膦酸锂、2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮和2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮或2,4,6(三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物包括普朗尼克F127和普朗尼克F68中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤a的生物墨水中，光固化生物材料单体的浓度为0.01～0.5g/mL，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度为0.01～0.6g/mL，光引发剂的浓度为0.001～0.1g/mL。
6.根据权利要求5所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤a的生物墨水中，光固化生物材料单体的浓度为0.04～0.25g/mL，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物的浓度为0.05～0.15g/mL。
7.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤a的溶剂为去离子水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液和生理盐水溶液的任意一种。
8.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤a中，混匀的方法为采用移液枪吹打混匀、涡旋混匀和搅拌混匀的至少一种。
9.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤b中，所述光固化为采用光源直接照射生物墨水使其固化成型；或者为将生物墨水加入模具中，然后采用光源照射使其固化成型；或者为采用光固化3D打印技术固化成型，所述光源的波长为200～1046nm。
10.根据权利要求9所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：光源的波长为320～980nm。
11.根据权利要求10所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：光源为365nm紫光或405nm近紫外光。
12.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：还包括以下步骤：对已成型的光固化多孔水凝胶材料进行机械切割或碾压，得到特定形状和尺寸的制品。
13.根据权利要求12所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：所述特定形状和尺寸的制品为微颗粒、薄膜、片状、块状、棒状或由模具和光固化3D打印制备而得的其他任意形状。
14.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤c中，采用去离子水、磷酸盐缓冲液、葡萄糖溶液或生理盐水溶液进行洗脱，洗脱的时间为1～24小时。
15.根据权利要求3所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：步骤d中，干燥方法包括自然风干，高温烘干或冷冻干燥。
16.根据权利要求15所述的光固化多孔水凝胶材料作为止血材料的用途，其特征在于：干燥的方法为冷冻干燥，干燥时间为0.5～15天、干燥温度为-60～-10℃、干燥真空度为5～400Pa。
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