CN115784977A - 2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶，特别涉及2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶的合成工艺。以2,3‑二氯‑5‑三氟甲基吡啶为起始原料，首先进行催化加氢脱氯反应制得3‑三氟甲基吡啶，之后用双氧水催化氧化制得3‑三氟甲基吡啶N‑氧化物，最后进行选择氯化制得2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶。本发明以2,3‑二氯‑5‑三氟甲基吡啶作为起始原料，主原料为工业化市售产品，来源稳定、价格低；三元复合催化剂催化加氢脱氯收率高、反应条件温和；钒负载的二氧化钛催化双氧水氧化制得吡啶氮氧化物，收率高、杂质少；控制三氯氧磷的滴加、反应温度，氯化制得2‑氯‑3‑三氟甲基吡啶，安全、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及2-氯-3-三氟甲基吡啶，特别涉及2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺。
背景技术
2-氯-3-三氟甲基吡啶是一种重要的化工中间体，被广泛应用于医药、农药、染料等领域，例如制备除草剂啶嘧磺隆、抗前列腺癌新药阿帕鲁胺等。
现有文献中已报道的合成2-氯-3-三氟甲基吡啶方法，主要有以下几种：
专利CN111004172A，专利CN101062915A、专利CN114292227A公开了以2-氯-3-甲基吡啶为原料，经多级氯代后氟化选择性制备2-氯-3-三氟甲基吡啶的方法，生产条件较苛刻、副产杂质分离难度大；专利CN102875454A公开了将3-甲基吡啶，通入氯气跟氟化氢，催化反应制得2-氯-3-三氟甲基吡啶和2-氯-5-三氟甲基吡啶的混合物，其杂质较多、分离难度大且收率低。专利CN102712590A和专利CN103601671A公开了3-三氟甲基吡啶为原料制备工业产品，存在原材料来源紧张的问题。专利CN102712590A和专利CN103601671A公开了以3-三氟甲基吡啶为原料制备工业制品时，存在原料成本高的问题。专利CN112441966A和专利CN112159350A公开了以2,3,6-三氯-5-三氟甲基吡啶为原料制备工业品时存在原料来源紧张、价格高的问题。专利CN108586334A公开了以2-羧基-3-三氟甲基吡啶为原料制备2-氯-3-三氟甲基吡啶，存在原料来源紧张、价格高或者转化步骤长等问题。合成2-氯-3-三氟甲基吡啶，通常使用钯碳为催化剂，催化剂价格昂贵，大大提高了生产成本，且催化加氢的转化率有待提高，如何降低原料和催化剂的成本，提高催化剂对催化加氢反应的催化效率变成了当前最大的难题。因此，进一步研究开发一种新工艺，解决原材料来源紧张、成本高以及制备难度大等问题，实现规模化生产2-氯-3-三氟甲基吡啶意义重大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶作为起始原料，解决原材料来源紧张、成本高以及制备难度大等问题，三元复合催化剂催化加氢脱氯收率高、反应条件温和，合成工艺科学合理、简单易行，适合工业化生产。
其合成路线如图1所示。
本发明所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
(1)催化加氢制备3-三氟甲基吡啶：将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、甲醇、三元复合催化剂、缚酸剂投入反应容器，升温，通入氢气，控制反应压力、反应时间，降温、过滤后，得3-三氟甲基吡啶；
(2)氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物：将步骤(1)制得的3-三氟甲基吡啶、醋酸、二元催化剂投入反应容器，室温0.3~0.6h内滴加双氧水，升温反应后，降至室温，过滤，蒸出醋酸和水，得3-三氟甲基吡啶N-氧化物；
(3)氯化制备2-氯-3-三氟甲基吡啶：向步骤(2)制得的3-三氟甲基吡啶N-氧化物中加入二氯乙烷溶解，滴加三氯氧磷，控制滴加温度和滴加时间，滴加完毕后迅速降温反应，将二氯乙烷和三乙胺混合均匀后加入反应容器反应1h，加入冰水搅拌0.5h，分离得有机相，加入碱液调节pH到8，搅拌分离得有机相，减压蒸馏得2-氯-3-三氟甲基吡啶；
其中：
步骤(1)所述的三元复合催化剂为磷-铁-钯三元复合催化剂，优选为1%P-0.5%Fe-0.2%Pd/C。
步骤(1)所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、三元复合催化剂、缚酸剂的质量比为100:(0.2~0.5):(54~74)。
步骤(1)所述的缚酸剂为碳酸钠。
步骤(1)所述的升温为升温至30~50℃，所述的反应压力为1~10KPa，反应时间为4~5h。
步骤(2)所述的二元催化剂为钒负载的二氧化钛，其中氧化钒的质量分数为0.8%。
步骤(2)所述的3-三氟甲基吡啶、双氧水、二元催化剂的质量比为100:(80~120):(1~5)，所述双氧水优选30%双氧水。
步骤(2)所述的升温反应温度为30~60℃，反应时间为1~1.5h。
所述的3-三氟甲基吡啶、三氯氧磷的质量比为100:(53~84)。
步骤(3)所述的滴加温度为15~20℃，滴加时间为3~10min。
步骤(3)所述的降温反应温度为-20~0℃，反应时间为1.5~3.5h。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明使用2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶作为起始原料，主原料为工业化市售产品，来源稳定、价格低。
(2)本发明使用三元复合催化剂催化加氢脱氯收率高、反应条件温和、成本低；因为三元复合催化剂催化加氢脱氯收率高，节省了纯化的步骤可以直接进行下一步氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物。
(3)本发明使用钒负载的二氧化钛催化双氧水氧化制得吡啶氮氧化物，收率高、杂质少；控制三氯氧磷的滴加、反应温度，氯化制得2-氯-3-三氟甲基吡啶，安全、收率高。
(4)本发明提供的技术方案不仅解决了原材料来源紧张、成本高的问题，同时降低了生产操作难度、减少了副产杂质产生、降低了环保处理压力、减少了环境污染危险。
附图说明
图1为本发明合成路线图；
图2为实施例1的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
以下实施例中使用的二元催化剂为钒负载的二氧化钛二元催化剂，其中氧化钒的负载量为0.8%。
实施例1
本发明所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
（1）催化加氢制备3-三氟甲基吡啶：
取100g的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、185g的甲醇、0.2g的1%P-0.5%Fe-0.2%Pd/C三元催化剂以及54g的碳酸钠加入到500ml反应釜内，搅拌过程中升温至50℃，缓慢通入氢气控制反应压力10KPa，反应4h，取样气相色谱跟踪检测，原料转化率98.5%，降温、过滤，之后回收甲醇，得3-三氟甲基吡啶65.2g，其含量为97.8%。
（2）氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物：
取60g步骤（1）制备的3-三氟甲基吡啶、126g的醋酸以及0.59g的氧化钒负载的二氧化钛二元催化剂加入到500ml三口瓶内，室温0.3h内滴加60g的30%的双氧水，升温至30℃，反应1h后降至室温，过滤，蒸出醋酸和水，得到3-三氟甲基吡啶N-氧化物。
（3）氯化制备2-氯-3-三氟甲基吡啶：
向步骤（2）制备的3-三氟甲基吡啶N-氧化物中加入360ml二氯乙烷溶解，20℃下5min内滴加31.1g的三氯氧磷，之后迅速降温至-10℃反应3.5h，再加入45g的三乙胺和30g的二氯乙烷的混合溶液，反应1h，液相跟踪监测反应，之后转入1000ml三口瓶内，加入300ml冰水搅拌0.5h，分离得有机相，加入10%氢氧化钠溶液调节pH到8，搅拌分离得有机相，减压蒸馏100℃（38mmHg）收集目标组分56.6g，含量99.2%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (d, J =5.08 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H)。13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 153.9, 149.6, 138.5 (q,J = 4.86 Hz), 126.4 (q, J = 32.98 Hz), 124.6 (q, J = 270.11 Hz), 124.0。
实施例2
本发明所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
（1）催化加氢制备3-三氟甲基吡啶：
取100g的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、185g的甲醇、0.5g的1%P-0.5%Fe-0.2%Pd/C三元催化剂以及74g的碳酸钠加入到500ml反应釜内，搅拌过程中升温至40℃，缓慢通入氢气控制反应压力1KPa，反应5h，取样气相色谱跟踪检测，原料转化率98.7%，降温、过滤，之后回收甲醇，得3-三氟甲基吡啶65.0g，其含量为97.7%。
（2）氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物：
取60g步骤（1）制备的3-三氟甲基吡啶、126g的醋酸以及2.93g的氧化钒负载的二氧化钛二元催化剂加入到500ml三口瓶内，室温0.6h内滴加46.9g的30%双氧水，升温至60℃，反应1.5h后降至室温，过滤，蒸出醋酸和水，得到3-三氟甲基吡啶N-氧化物。
（3）氯化制备2-氯-3-三氟甲基吡啶：
向步骤（2）制备的3-三氟甲基吡啶N-氧化物中加入360ml二氯乙烷溶解，15℃下3min内滴加49.2g的三氯氧磷，之后迅速降温至-20℃反应2.5h，再加入45g的三乙胺和30g的二氯乙烷的混合溶液，反应1h，液相跟踪监测反应，之后转入1000ml三口瓶内，加入300ml冰水搅拌0.5h，分离得有机相，加入10%氢氧化钠溶液调节pH到8，搅拌分离得有机相，减压蒸馏100℃（38mmHg）收集目标组分58.2g，含量99.1%。
实施例3
本发明所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
（1）催化加氢制备3-三氟甲基吡啶：
取100g的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、185g的甲醇、0.4g的1%P-0.5%Fe-0.2%Pd/C三元催化剂以及61g的碳酸钠加入到500ml反应釜内，搅拌过程中升温至30℃，缓慢通入氢气控制反应压力8KPa，反应4.5h，取样气相色谱跟踪检测，原料转化率98.2.%，降温、过滤，之后回收甲醇，得3-三氟甲基吡啶65.6g，其含量为98.1%。
（2）氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物：
取60g步骤（1）制备的3-三氟甲基吡啶、126g的醋酸以及1.5g的氧化钒负载的二氧化钛二元催化剂加入到500ml三口瓶内，室温0.5h内滴加70.63g的30%双氧水，升温至50℃，反应1.5h后降至室温，过滤，蒸出醋酸和水，得到3-三氟甲基吡啶N-氧化物。
（3）氯化制备2-氯-3-三氟甲基吡啶：
向步骤（2）制备的3-三氟甲基吡啶N-氧化物中加入360ml二氯乙烷溶解，18℃下10min内滴加40g的三氯氧磷，之后迅速降温至0℃反应1.5h，再加入45g的三乙胺和30g的二氯乙烷的混合溶液，反应1h，液相跟踪监测反应，之后转入1000ml三口瓶内，加入300ml冰水搅拌0.5h，分离得有机相，加入10%氢氧化钠溶液调节pH到8，搅拌分离得有机相，减压蒸馏100℃（38mmHg）收集目标组分57.5g，含量99.0%。
对比例1
一种2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，包括以下步骤：
（1）催化加氢制备3-三氟甲基吡啶：
取100g的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、185g的甲醇、0.2g的0.5%Pd/C催化剂以及54g的碳酸钠加入到500ml反应釜内，搅拌过程中升温至50℃，缓慢通入氢气控制反应压力10KPa，反应4h，取样气相色谱跟踪检测，原料转化率93.2%，降温、过滤，之后回收甲醇得54.3g，含量91.5%。
由于转化率较低，杂质较多不能进行下一步反应，需要增加纯化步骤。
综上所述，比起常规的合成工艺，本发明提供的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶作为起始原料，主原料为工业化市售产品，来源稳定、价格低。本发明使用三元复合催化剂催化加氢脱氯收率高、反应条件温和，成本低；因为三元复合催化剂催化加氢脱氯收率高，节省了纯化的步骤可以直接进行下一步氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物。本发明提供的技术方案不仅解决了原材料来源紧张、成本高的问题，同时降低了生产操作难度、减少副产杂质产生，降低环保处理压力，减少环境污染危险。
Claims (10)
1.一种2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)催化加氢制备3-三氟甲基吡啶：将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、甲醇、三元复合催化剂、缚酸剂投入反应容器，升温，通入氢气，控制反应压力、反应时间，降温、过滤后，得3-三氟甲基吡啶；
(2)氮氧化制备3-三氟甲基吡啶N-氧化物：将步骤(1)制得的3-三氟甲基吡啶、醋酸、二元催化剂投入反应容器，室温0.3~0.6h内滴加双氧水，升温反应后，降至室温，过滤，蒸出醋酸和水，得3-三氟甲基吡啶N-氧化物；
(3)氯化制备2-氯-3-三氟甲基吡啶：向步骤(2)制得的3-三氟甲基吡啶N-氧化物中加入二氯乙烷溶解，滴加三氯氧磷，控制滴加温度和滴加时间，滴加完毕后降温反应，将二氯乙烷和三乙胺混合均匀加入反应容器反应后，加入冰水搅拌，分离得有机相，加入碱液调节pH至碱性，搅拌分离得有机相，减压蒸馏得2-氯-3-三氟甲基吡啶；
其中：
步骤(1)所述的三元复合催化剂为磷-铁-钯三元复合催化剂。
2.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述的2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、三元复合催化剂、缚酸剂的质量比为100:(0.2~0.5):(54~74)。
3.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述的缚酸剂为碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(1)所述的升温为升温至30~50℃，所述的反应压力为1~10KPa，反应时间为4~5h。
5.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(2)所述的二元催化剂为钒负载的二氧化钛。
6.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(2)所述的3-三氟甲基吡啶、双氧水、二元催化剂的质量比为100:(80~120):(1~5)。
7.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(2)所述的升温反应温度为30~60℃，反应时间为1~1.5h。
8.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，所述的3-三氟甲基吡啶、三氯氧磷的质量比为100:(53~84)。
9.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(3)所述的滴加温度为15~20℃，滴加时间为3~10min。
10.根据权利要求1所述的2-氯-3-三氟甲基吡啶的合成工艺，其特征在于，步骤(3)所述的降温反应温度为-20~0℃，反应时间为1.5~3.5h。
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