CN117776904A - 一种微通道连续流反应技术制备葡萄糖二酸钙的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种微通道连续流反应技术制备葡萄糖二酸钙的方法，采用康宁微通道反应器连续化生产葡萄糖二酸钙，是对常规釜式氧化反应工艺的一个突破。本发明在亚硝酸钠/硝酸的反应条件下，采用了微通道连续流反应器进行氧化反应，再进行转盐反应，得到葡萄糖二酸钙，总收率可达90%以上。与传统工艺相比，采用该技术生产葡萄糖二酸钙反应速度快，时间短，解决了传统间歇釜式反应放大生产放热不易控制的问题，操作简单，收率显著提高，且可以实现无缝放大，整个生产过程对环境污染较小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种微通道连续流反应技术制备葡萄糖二酸钙。
背景技术
葡萄糖二酸钙(化合物I)是一种复合离子，是含有4个手性碳原子的化合物，一般以四水合物的形式存在，在人体容易转化成葡萄糖二酸。
葡萄糖二酸在工业、医疗、保健、食品等各个领域具有较广泛的应用，因此社会对它的需求也大大增加。它不仅可以提高人体的自然防御机制，消除致癌物质，减少癌症发生的风险，也可以作为尼龙材料的前体。随着医药领域的深入研究，添加D-葡萄糖二酸钙的强化奶粉和乳制品已用于商业化发展，医药制剂也正在开发阶段。在2004年由于葡萄糖二酸及其衍生物具有广泛用途而被美国能源部誉为“最具价值的生物炼制产品”。
合成葡萄糖二酸钙的关键是合成葡萄糖二酸，目前合成葡萄糖二酸钙主要为硝酸氧化法和TEMPO氧化法。传统的硝酸氧化法反应过程中会生成大量的氮氧化物，对环境污染严重，并且反应放热不易控制，收率较低，不利于工业化生产；TEMPO氧化法操作复杂需要严格控制反应温度和反应的pH值，反应不易控制，不适合生产放大。所以目前迫切需要寻找一种新的合成方法，来制备高产率的葡萄糖二酸钾，并且所需成本低、对环境污染小、操作安全、能实现工业化生产。葡萄糖二酸钙结构如下所示：
现有报道的葡萄糖二酸钙制备工艺及优缺点：
专利WO9507303A1是以葡萄糖为起始原料，经TEMPO-NaClO-NaBr共催化氧化反应生成葡萄糖二酸钠盐，转盐生成葡萄糖二酸单钾盐，再转盐生成葡萄糖二酸钙。此法缺点是反应温度需要控制在0℃～5℃，反应条件不易控制；后处理操作复杂，不适合放大生产。
专利CN109678695B以葡萄糖、氧气和金属催化剂钯钒铵在高压反应器中进行催化氧化反应，加入含钾的碱，葡萄糖二酸转换为葡萄糖二酸钾盐，通过金属催化氧化，反应需要在高压釜中通入氧气，且文献报道该方法的产物选择性差，催化剂成本较高，不利于工业化生产。
专利US2809989A通过浓硝酸氧化葡萄糖制备葡萄糖二酸。硝酸氧化的优点是硝酸既作为溶剂又作为试剂进行反应，反应后处理简单，容易操作；缺点是反应收率低，仅为20～30％，反应时会放出大量黄棕色二氧化氮毒性气体，且反应过程中会出现急剧放热升温的现象，放大过程中不可控，易发生冲料或甚至爆炸的危险。
综合分析上述路线的利弊，需要发明一种产率高、污染环境小、操作安全、适合工业化生产的路线。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种使用微通道连续流反应器制备葡萄糖二酸钙。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种微通道连续流反应技术制备葡萄糖二酸钙，具体包括如下步骤：
S1氧化反应
向反应瓶中加入葡萄糖和纯化水，升温搅拌溶解，加入亚硝酸钠，搅拌溶清，得到混合料A，所述混合料A和硝酸溶液通过进料泵进入微反应器内快速混合引发反应，在流出液中加入纯化水，用碱调节pH至9～11，升温搅拌，降温，加酸调节pH3～4，保温搅拌，过滤，经后处理得到白色固体化合物III。
S2转盐反应
反应瓶中加入所述化合物III和纯化水，控温下缓慢加入硝酸，保温搅拌，加入氢氧化钙，再用碱调节pH至7～9，控温搅拌，过滤，经后处理，干燥得葡萄糖二酸钙。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中葡萄糖、硝酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:2～6:0.03～0.2。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，混合料A中纯化水的加入量与葡萄糖质量比为75～220:200，所述硝酸溶液的浓度为65％。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，所述微通道连续流反应器设定尾端背压为4.5～5.5bar，反应器夹套中循环液的温度为105～115℃，所述混合料A的流速为12.5～13g/min、硝酸溶液的流速为18.6～19.2g/min。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，所述流出液中加入相当于原料葡萄糖质量60～80％的纯化水。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，所述pH至9～11，升温至55～65℃搅拌0.5～1.5h，降温至0℃～10℃，加酸调节pH至3～4，保温搅拌1.5～2.5h。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S2中，所述化合物III和氢氧化钙的重量比为1:0.2～1:0.4；所述化合物III与硝酸的重量比为1:0.25～1:0.3；所述化合物III与纯化水的重量比为1:8～1:10。
作为本发明进一步的改进，，所述步骤S2中，所述步骤S2的反应温度为25℃～35℃。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1的后处理为滤饼加入到纯化水中，搅拌过滤，滤饼先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤，干燥滤饼，得到白色固体化合物III；
所述步骤S2中后处理为滤饼加入到纯化水中，保温搅拌，过滤，用纯化水洗涤，干燥滤饼得化合物I。
作为本发明进一步的改进，所述步骤S1中，所述碱选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠；所述酸选自浓硝酸、浓硫酸、盐酸、磷酸；所述步骤S2中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
(1)本发明通过康宁微通道反应器连续化生产葡萄糖二酸钙，是对常规釜式氧化反应工艺的一个突破。迄今为止，尚未见以连续流的反应方式进行葡萄糖氧化生成葡萄糖二酸的工艺研究和装备技术报道。
(2)本申请通过设计研究，通过调整反应温度、物料浓度以及流量等条件参数，形成了微通道连续化生产葡萄糖二酸钙的技术方案，具有反应速度快，时间短，优质的传质传热特性解决了放大生产放热不易控制的问题，操作简单，收率高，且可以实现无缝放大，整个生产过程对环境污染较小，适合工业化生产。
(3)本发明条件温和、操作简单，总收率可达90％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1得到的葡萄糖二酸钙的氢谱；
图2为本发明实施例1得到的葡萄糖二酸钙的碳谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至60℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶解，制得混合液A。1L反应瓶中加入440.0g浓度为65％的硝酸，备用。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为110℃，将混合液A和硝酸溶液，通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制混合液A的流速为12.7g/min、硝酸溶液流速为18.9g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得白色固体化合物III，收率为95.0％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I(葡萄糖二酸钙)，收率为98.0％。(1H-NMR，400MHz，D2O)δ：3.977-3.998(m，1H)，4.147-4.164(m，1H)，4.367-4.377(m，1H)，4.488-4.493(m，1H)，图谱为图1；(13C-NMR，400MHz，DMSO-d6)δ：72.54，72.64，72.93，74.33，176.80，177.12，图谱为图2；含量(滴定法)为100.0％，钙含量(离子色谱法)为99.9％。
实施例2
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至60℃，搅拌至溶解，然后加入2.1g亚硝酸钠，搅拌至溶清，制得溶液A。1L反应瓶中加入193.8g硝酸，作为溶液B。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为110℃，将溶液A和溶液B通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制溶液A流速为12.7g/min、溶液B流速为18.9g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得白色固体化合物III，收率范围94.3％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入15.0g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入12.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温25℃～35℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I，收率为97.6％，含量(滴定法)为99.5％，钙含量(离子色谱法)为99.7％。
实施例3
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至65℃，搅拌至溶解，然后加入14.0g亚硝酸钠，搅拌至溶清，制得溶液A。1L反应瓶中加入581.0g硝酸，作为溶液B。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为110℃，将溶液A和溶液B通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制溶液A流速为12.7g/min、溶液B流速为18.9g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得化合物III，收率为94.0％。
S3转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入18.0g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入24.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得葡萄糖二酸钙，收率为97.4％，含量(滴定法)为99.5％，钙含量(离子色谱法)为99.6％。
实施例4
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至65℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶清，制得溶液A。1L反应瓶中加入440.0g硝酸，作为溶液B。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为110℃，将溶液A和溶液B通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制溶液A流速为12.7g/min、溶液B流速为18.9g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％碳酸钾水溶液调节反应液pH为9。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.0，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得化合物III，收率范围93.9％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至7，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I，收率范围97.9％，含量(滴定法)为99.7％，钙含量(离子色谱法)为99.6％。
实施例5
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至65℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶清，制得溶液A。1L反应瓶中加入440.0g硝酸，作为溶液B。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为105℃，将溶液A和溶液B通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制溶液A流速为12.5g/min、溶液B流速为18.6g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％碳酸钾水溶液调节反应液pH为9。升温至65℃，保温搅拌1h。降温至3℃，加入浓硝酸调节pH为3.0，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在3℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得得化合物III，收率为93.5％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温25℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在25℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至7，调毕，控温25℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在25℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I，收率为97.2％，含量(滴定法)为99.4％，钙含量(离子色谱法)为99.4％。
对比例1
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至60℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶解，制得混合液A。1L反应瓶中加入440.0g浓度为65％的硝酸，备用。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为95℃，将混合液A和硝酸溶液，通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制混合液A的流速为12.7g/min、硝酸溶液流速为18.9g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得白色固体化合物III，收率为93.3％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I(葡萄糖二酸钙)，收率为97.8％，含量(滴定法)为99.7％，钙含量(离子色谱法)为99.6％。
对比例2
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和100.0g纯化水，升温至60℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶解，制得混合液A。1L反应瓶中加入440.0g浓度为65％的硝酸(浓度为14.4mol/L)，备用。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为105℃，将混合液A和硝酸溶液，通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制混合液A的流速为12.0g/min、硝酸溶液流速为18.5g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得白色固体化合物III，收率为93.0％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I(葡萄糖二酸钙)，收率为97.7％，含量(滴定法)为99.6％，钙含量(离子色谱法)为99.6％。
对比例3
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和110.0g纯化水，升温至60℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶解，制得混合液A。1L反应瓶中加入440g 65％的硝酸，备用。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为116℃，将混合液A和硝酸溶液，通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制混合液A的流速为13.1g/min、硝酸溶液流速为19.3g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得白色固体化合物III，收率为92.5％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I(葡萄糖二酸钙)，收率为97.1％，含量(滴定法)为99.2％，钙含量(离子色谱法)为99.3％。
对比例4
S1氧化反应
1L反应瓶中加入200.0g葡萄糖和90.0g纯化水，升温至60℃，搅拌至溶解，然后加入6.8g亚硝酸钠，搅拌至溶解，制得混合液A。1L反应瓶中加入440g浓度为65％的硝酸，备用。
设定康宁G1微通道连续流反应器尾端背压为5bar，反应器夹套中循环液的温度为104℃，将混合液A和硝酸溶液，通过进料泵泵入康宁G1反应器的第1块混合板中，控制混合液A的流速为12.4g/min、硝酸溶液流速为18.5g/min。收集从第10块板中流出的反应液，接液完毕，在流出液中加入140.0g纯化水，用10％氢氧化钾水溶液调节反应液pH为10。升温至60℃，保温搅拌1h。降温至5℃，加入浓硝酸调节pH为3.5，在5℃保温搅拌2h。过滤，滤饼加入到2000g纯化水中，在5℃保温搅拌1h。过滤，滤饼用200g纯化水洗涤，再用100g丙酮洗涤。滤饼在55℃真空干燥得白色固体化合物III，收率为92.1％。
S2转盐反应
1L反应瓶中加入60.0g化合物III和540.0g纯化水，控温30℃，缓慢加入16.8g硝酸，在30℃保温搅拌0.5h。在30℃，加入18.0g氢氧化钙，然后加入10％氢氧化钾溶液调节pH至8，调毕，控温30℃搅拌2h。过滤，滤饼加入到600.0g纯化水中，在30℃保温搅拌1h。过滤，用120.0g纯化水洗涤，滤饼45℃真空干燥得化合物I(葡萄糖二酸钙)，收率为97.0％。含量(滴定法)为99.3％，钙含量(离子色谱法)为99.3％。
由以上实施例可知本发明提供的方法不仅可以实现葡萄糖二酸钙的工业化生产，而且提高了终产品的产率，减少了环境污染。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种微通道连续流反应技术制备葡萄糖二酸钙，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1氧化反应
向反应瓶中加入葡萄糖和纯化水，升温搅拌溶解，加入亚硝酸钠，搅拌溶清，得到混合料A，所述混合料A和硝酸溶液通过进料泵进入微反应器内快速混合引发反应，在流出液中加入纯化水，用碱调节pH至9～11，升温搅拌，降温，加酸调节pH3～4，保温搅拌，过滤，经后处理得到白色固体化合物III。
S2转盐反应
反应瓶中加入所述化合物III和纯化水，控温下缓慢加入硝酸，保温搅拌，加入氢氧化钙，再用碱调节pH至7～9，控温搅拌，过滤，经后处理，干燥得葡萄糖二酸钙。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中葡萄糖、硝酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:2～6:0.03～0.2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，混合料A中纯化水的加入量与葡萄糖质量比为75～220:200，所述硝酸溶液的浓度为65％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述微通道连续流反应器设定尾端背压为4.5～5.5bar，反应器夹套中循环液的温度为105～115℃，所述混合料A的流速为12.5～13g/min、硝酸溶液的流速为18.6～19.2g/min。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述流出液中加入相当于原料葡萄糖质量60～80％的纯化水。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述pH至9～11，升温至55～65℃搅拌0.5～1.5h，降温至0℃～10℃，加酸调节pH至3～4，保温搅拌1.5～2.5h。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述化合物III和氢氧化钙的重量比为1:0.2～1:0.4；所述化合物III与硝酸的重量比为1:0.25～1:0.3；所述化合物III与纯化水的重量比为1:8～1:10。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述步骤S2的反应温度为25℃～35℃。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的后处理为滤饼加入到纯化水中，搅拌过滤，滤饼先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤，干燥滤饼，得到白色固体化合物III；
所述步骤S2中后处理为滤饼加入到纯化水中，保温搅拌，过滤，用纯化水洗涤，干燥滤饼得化合物I。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述碱选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠；所述酸选自浓硝酸、浓硫酸、盐酸、磷酸；所述步骤S2中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠。
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