JP4293504B2

JP4293504B2 - Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類の製造方法

Info

Publication number: JP4293504B2
Application number: JP2002291855A
Authority: JP
Inventors: 章夫勝浦
Original assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Nippon Synthetic Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2002-10-04
Filing date: 2002-10-04
Publication date: 2009-07-08
Anticipated expiration: 2022-10-04
Also published as: JP2004123639A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、利尿剤、降圧剤、抗ガン剤等医薬品の原料として有用なＮ−置換ホルミルイミダゾール類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホルミルイミダゾールは近年注目されている化学品であり、その製造法としては、２−アルキル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールをｔ−ブチルアルコール等のアルコール溶媒中で貴金属触媒の存在下に接触酸化してアルキルホルミルイミダゾール類を得る方法（例えば、特許文献１参照。）が知られ、また、アルカリ水溶媒中で、５−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、炭素数１〜３のアルコールを共存させて接触酸化する方法（例えば、特許文献２参照。）も知られている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平６−１１６２４３号公報
【特許文献２】
特開２００１−２６５３号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記特許文献１に開示の方法では溶媒として低級カルボン酸、アルコール、ケトン、エーテル、カルボン酸エステル及びその含水物等が例示されているが、実用的には酢酸やｔ−ブタノールが用いられているのみである。更にこの系での反応では酸素を過剰に吹き込む必要があり、工業的に難点がある。工業的に実施可能な程度にまで酸素の使用量を低減させると、反応時間が長くなり純度や収率が低くなってしまうという新たな問題点が生じる。また、上記文献には水と相溶性のある溶媒を使用する場合は含水溶媒を使用するのが有利であるとの記載もあるが、メタノールやエタノール等の溶媒を含水状態で用いると、得られたホルミルイミダゾール類の収率や純度が低くなり、しかも反応終了後、濃縮操作で水を除去するため加熱が必要となり目的物の着色が起ったり、またＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を原料とした場合ではＮ−置換イミダゾールカルボン酸類になってしまうという問題点がある。
また、特許文献２に開示の方法では反応がスラリー系で反応時間が長くなったり、反応系から目的物を単離する場合に水の濃縮により着色したり、工業的な方法としては必ずしも有利であるとは言い難く問題があり、更に上述したごとく水系の溶媒を使用する時の欠点であるＮ−置換イミダゾールカルボン酸類が副生してしまうという問題点は避けられない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
しかるに本発明者は、メタノール溶媒中で、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に、接触酸化させてＮ−置換ホルミルイミダゾール類を製造するにあたり、一般的には低級アルコールが酸化を受けやすい化合物にもかかわらず、本発明のごときＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類の酸化という特定の反応では、意外にも該アルコールが酸化されずに純度の高いＮ−置換ホルミルイミダゾール類を収率良く製造でき、反応終了後溶媒の除去の際にも目的物が着色をおこすことなく、更には、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類を接触酸化した場合にもＮ−置換イミダゾールカルボン酸の副生は全くなく、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類を有利に得ることができ、本発明を完成するに至った
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は下記式で示される。
【化１】

【０００７】
ここでＲは炭素数１〜１５のアルキル基、置換アルキル基（アルキル基中の水素がシアノ基、アミノ基、ハロゲン等のいずれかで置換されたもの）、ベンジル基、アリール基、置換アリール基（アリール基中の水素がアルキル基または、ハロゲンで置換されたもの）、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基のいずれかである。
なお、上記のホルミル基はイミダゾール環の２位、４位、５位の炭素のいずれに結合していても良い。更にホルミル基の結合していない炭素にはハロゲン、アルキル基、アリール基、ベンジル基等の置換基が結合していても良い。
【０００８】
本発明の原料となるＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類は上記のような所望されるＮ−置換ホルミルイミダゾール類により任意に選択されればよく、具体的には、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類が挙げられ、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類としては、（１）１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、（２）１−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール、（３）１−（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール、（４）１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール、（５）１−ベンジル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、（６）１−ベンジル−２−ブチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、（７）１−トリチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール等が挙げられる。
【０００９】
本発明で使用する貴金属触媒は、白金、パラジウム、金やそれらの塩、酸化物等であり、その中でも白金及びパラジウムが実用的である。又かかる貴金属触媒には、ビスマス、セリウム、鉛、インジウムやそれらの塩、酸化物等（特にはビスマス）の助触媒を併用することが好ましい。
本発明で用いる貴金属触媒や助触媒はそのまま、あるいは必要に応じて活性炭、シリカ、アルミナ等の担体に１〜２０重量％程度担持された状態で用いられる。
またかかる触媒は、発火することがあるので、通常３０〜７０重量％の含水状態で使用される。
【００１０】
本発明では接触酸化反応時に、メタノールを使用することが必須条件であり、かかる溶媒の使用により目的物の収率と品質の向上が可能となる。
【００１１】
本発明では接触酸化反応時に、更にアルカリを使用するのが好ましく、かかるアルカリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等が挙げら、その中でも水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートが好ましい。
【００１２】
貴金属触媒の使用量は原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して０．００１〜５０モル％が好ましく、更には０．０１〜２０モル％である。かかる使用量が０．００１モル％未満では反応時間が長くなることがあり、５０モル％を超えても反応時間の短縮の効果がそれほど発揮できないことがあり好ましくない。上記の助触媒を併用する時は通常貴金属触媒に対して１０〜８０モル％程度使用される。
【００１３】
メタノールの使用量はＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して１〜３０倍重量が好ましく、使用量が１倍重量未満では、溶存酸素が少なくなって反応が長時間に及び生産性が悪く着色を引き起こす場合があり、３０倍重量を越えると反応終了後の濃縮に時間がかかり、更には装置効率が損なわれることがあり好ましくない。
【００１４】
アルカリの使用量は、原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して０．０１〜２．０倍モルから選択されるが、該イミダゾール類に対して０．０１〜１倍モルが好ましく、更には０．０５〜０．５倍モルである。０．０１倍モル未満では、反応時間が長くなることがあり、１倍モルを超えても収率の向上が見られないことがあり好ましくない。
アルカリは粉末状態、顆粒状態、水溶液状態、有機溶媒溶液状態等の任意の形態で使用可能である。
【００１５】
但し、本発明では、反応系に水が共存すると、特にＮ−置換ホルミルイミダゾール類を製造する場合は、Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸類が副生することがあり、また、水溶性のＮ−未置換ホルミルイミダゾール類を製造する場合、反応終了後の濃縮操作により着色や収率低下が起こることがあり好ましくないので、原料に対して５倍重量、望ましくは３倍重量以下にする必要がある。
【００１６】
接触酸化反応に際しては、上記の系内に酸素あるいは空気を導入して酸化したり、あるいは過酸化水素等の過酸化物で酸化してもよいが、取扱いが容易な点で酸素あるいは空気、更には酸素で接触酸化する方法が好ましい。酸素あるいは空気を導入して接触酸化する方法では、系は常圧でも加圧でもよい。
酸素を導入する場合の酸素の導入速度は、原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類１ｇに対して０．０１〜３．０ミリリットル（標準状態換算）／分〔以下単にミリリットル／分と略記する〕が好ましく、更には０．１〜２．０ミリリットル／分である。かかる導入速度が０．０１ミリリットル／分未満では酸化反応が充分に進まないことがあり、３．０ミリリットル／分を超えても酸化速度の向上が見られないことがあり好ましくない。
なお、空気を導入して接触酸化する時には、酸素の導入速度が上記の割合になるようにすればよい。
【００１７】
接触酸化反応を実施するに当たっては、通常反応器に上記のアルコール触媒、、触媒、原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類、必要に応じてアルカリを仕込み、これに酸素あるいは空気を吹込めばよい。
各成分の仕込は、一括仕込み、分割仕込み、連続仕込み等いずれも実施可能であるが、酸素あるいは空気以外は一括仕込みが有利である。
反応温度としては０℃〜還流温度が好ましく、更には１０〜８０℃である。０℃未満では反応速度が遅くなることがあり、還流温度を超えると不純物の副生が多くなることがあり好ましくない。
【００１８】
本発明においては反応時に系の撹拌効率を特定化すると更に効果が発揮され、ＰＶ値を０．３ｋＷ／ｍ^３以上、更には０．６〜３．０ｋＷ／ｍ^３、特には１．０〜２．０ｋＷ／ｍ^３とするのが好ましい。ここでＰＶ値とは流体単位体積当たりの撹拌所要動力を意味し、撹拌機の撹拌動力（ｋＷ）／反応液の体積（ｍ^３）で定義される。ＰＶ値が０．３ｋＷ／ｍ^３未満では反応が十分に進行せず、反応に長時間を必要としたり、副生物の生成が増加することがある。
撹拌機の種類は限定されず、例えば三枚後退翼、フルゾーン翼、タービン翼、マックスブレンド翼等任意のものが挙げられる。
【００１９】
接触酸化反応時間は特に制限されず、原料のＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類が消失して酸素の吸収が停止した時点で反応を終了させるが、通常は２〜４時間程度と短い反応時間が本発明の一つの特徴である。反応終了液から触媒を濾別する。
濾液には生成したＮ−置換ホルミルイミダゾール類が存在するのでこれを単離する。かかる単離方法としては、該濾液に塩酸や硫酸等を添加してアルカリを中和した後、析出した塩を除去してから、抽出、濃縮を行ったり、溶媒置換したり冷却して目的物の結晶を析出させる等の任意の方法が行われる。必要であれば更に活性炭処理、再結晶法等の精製が行われる。
本発明の方法によれば、Ｎ−置換ホルミルイミダゾール類の収率は、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して８０％以上とすることができる。
【００２０】
【実施例】
以下、本発明を実例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。
実施例１
内径１００ｍｍφのセパラブルフラスコにタービン翼（翼径６０ｍｍφ）と酸素吹き込み管及び温度計を取り付けた反応装置に、メタノール６５０ｇ、１−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール７０ｇ（０．５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（１．８ミリモル）及びビスマス２％（０．７ミリモル）を担持、含水率５０％〕１４ｇ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液４８ｇ（０．２５モル）を仕込み、４０℃で該イミダゾール１ｇに対して１．４ミリリットル／分で酸素を吹込みＰｖ値を１．３ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら反応した。３時間後、原料が消失したので触媒を濾過し濾液に濃硫酸を加えてナトリウムメチラートを中和し析出物を濾別して除去した。濾液中のメタノールを３０℃、３０分間で減圧留去し残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を３０℃で２０分間で濃縮し無色油状の１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾールを６４．５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．２％、０．４６６モル）を得た〔収率９３．３％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００２１】
実施例２
実施例１において、メタノール６５０ｇを９００ｇに、１−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール７０ｇを１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾール９４ｇ（０．５モル）に、２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液４８ｇを５．０ｇに、白金−ビスマス系触媒１４ｇを９．０ｇに変更し、酸素を２０℃で該イミダゾール１ｇに対して１．１ミリリットル／分の速度で吹き込んだ以外は、同様にして反応を行い、微黄色油状の１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾールを８６ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．５％、０．４６４モル）得た〔収率９２．２％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−２−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００２２】
実施例３
実施例２において、１−ベンジル−２−ヒドロキシメチルイミダゾールに替えて１−ベンジル−４−ヒドロキシメチルイミダゾールを同量用いた以外は、同様にして白色結晶１−ベンジル−４−ホルミルイミダゾールを８９ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．３％、０．４７８モル）を得た〔収率９５．６％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００２３】
実施例４
実施例１の反応装置に、メタノール５００ｇ、１−トリチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール１７ｇ（０．０５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（０．４ミリモル）及びビスマス２％（０．２ミリモル）を担持、含水率５０％〕３．５ｇ、ナトリウムメチラート粉末１．３５ｇ（０．０２５モル）を仕込み３０℃で酸素を該イミダゾール１ｇに対して１．５ミリリットル／分で吹き込み、Ｐｖ値を１．３ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら反応した。２時間後原料が消失したので触媒を濾過して濾液に水５００ｇを加え析出した結晶を濾別し白色結晶の１−トリチル−４−ホルミルイミダゾールを１５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．８％、０．４４モル）得た〔収率８８．６％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−トリチル−４−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
なお、１−トリチル−４−ホルミルイミダゾールは、トリチル基というバルキーな置換基をもつ化合物であるため、過剰のメタノールには可溶なものの、そこに水を加えると不溶化して析出するので上記のごとく実施した。
【００２４】
実施例５
実施例１の反応装置に、メタノール７００ｇ、１−（２−シアノエチル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール７５．２ｇ（０．５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（１．９ミリモル）及びビスマス２％（０．７ミリモル）を担持、含水率５０％〕１４ｇ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液４８ｇ（０．２５モル）を仕込み２０℃で酸素を該イミダゾール１ｇに対して１．３ミリリットル／分で吹込み、Ｐｖ値を１．３ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら反応した。３時間後、原料が消失したので触媒を濾過し濾液に濃硫酸を添加し、ナトリウムメチラートを中和し析出した塩を濾別して除去した。濾液中のメタノールを３０℃、３０分間で減圧留去し残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を３０℃、２０分間で濃縮して、白色結晶の１−（２−シアノエチル）−４−ホルミルイミダゾールを６３ｇ（ＨＰＬＣによる純度９８．８％、０．４２３モル）得た〔収率８４．５％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−（２−シアノエチル）−４−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００２５】
実施例６
実施例１の反応装置に、メタノール１０００ｇ、１−ベンジル−２−ブチル−４−ヒドロキシメチルイミダゾール１２２ｇ（０．５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（３．０ミリモル）及びビスマス２％（１．１ミリモル）を担持、含水率５０％〕２４ｇ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液４８ｇ（０．２５モル）を仕込み２０℃で酸素を該イミダゾール１ｇに対して０．４１ミリリットル／分で吹込み、Ｐｖ値を１．３ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら反応した。４時間後原料が消失したので、触媒を濾過し濾液の中のナトリウムメチラートを濃硫酸で中和し析出した塩を濾別して除去した。濾液中のメタノールを３０℃、３０分間で減圧留去し残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を３０℃、２０分間で濃縮して白色結晶の１−ベンジル−２−ブチル−４−ホルミルイミダゾールを１０４．５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．４％、０．４３１モル）を得た〔収率８６．２％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−２−ブチル−４−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００２６】
実施例７
実施例１の反応装置に、メタノール９５０ｇ、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−５−メチルイミダゾール１０１ｇ（０．５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（２．５ミリモル）及びビスマス２％（０．９ミリモル）を担持、含水率５０％〕２０ｇ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液４８ｇ（０．２５モル）を仕込み２０℃で酸素を該イミダゾール１ｇに対して０．５ミリリットル／分で吹込み、Ｐｖ値を１．３ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら反応した。４時間後、原料が消失したので触媒を濾過し濾液中のナトリウムメチラートを濃硫酸で中和し析出した塩を濾別して除去した。濾液中のメタノールを３０℃、３０分間で減圧留去し残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を３０℃、２０分間で濃縮して、白色結晶の１−ベンジル−４−ホルミル−５−メチルイミダゾールを８７．５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．２％、０．４３７モル）得た〔収率８７．４％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ベンジル−４−ホルミル−５−メチルイミダゾールであることを確認した。
【００２７】
実施例８
実施例１の反応装置に、メタノール５００ｇ、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール５６ｇ（０．５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（０．７ミリモル）及びビスマス２％（０．３ミリモル）を担持、含水率５０％〕５．５ｇ、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液４８ｇ（０．２５モル）を仕込み２０℃で酸素を該イミダゾール１ｇに対して０．８９ミリリットル／分で吹込み、Ｐｖ値を１．３ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら反応した。４時間後、原料が消失したので触媒を濾過し濾液中のナトリウムメチラートを濃硫酸で中和し析出した塩を濾別して除去した。濾液中のメタノールを３０℃、３０分間で減圧留去し残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を３０℃、２０分間で濃縮して、白色結晶の１−メチル−５−ホルミルイミダゾールを５１．５ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．６％０．４７１モル）得た〔収率９４．２％〕
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−メチル−５−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００３１】
実施例１２
実施例１の反応装置に、メタノール９００ｇ、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール９４ｇ（０．５モル）、２８％ナトリウムメチラートメタノール溶液１０６ｇ（０．５５モル）、白金−ビスマス系触媒〔活性炭に白金５％（２．３ミリモル）及びビスマス２％（０．９ミリモル）を担持、含水率５０％〕１８ｇを仕込み酸素を該イミダゾール１ｇに対して１．３ミリリットル／分の速度で吹き込み、Ｐｖ値を１．１ｋＷ／ｍ^３で撹拌しながら２０℃で反応した。３時間後、原料が消失したので触媒を濾過し濾液を濃硫酸で中和し析出した塩を濾別して除去した。濾液中のメタノールを３０℃、３０分間で減圧留去し残渣をクロロホルムで抽出し、そのクロロホルム層を３０℃、２０分間で濃縮して、白色結晶の２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールを１７８ｇ（ＨＰＬＣによる純度９９．５％、０．４７８モル）得た〔収率９５．５％〕。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００３２】
比較例１
実施例１において、メタノール６５０ｇの替りに水を同量用いた以外は同様に接触酸化反応を実施した。反応液の生成物を分析したところ、１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾールが０．２４モル〔収率４８％〕と１−ｎ−プロピル−４−イミダゾールカルボン酸が０．２モル〔収率４０％〕が生成しており、１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾールの収率は低かった。
【００３４】
比較例２
実施例１において、メタノール６５０ｇの替りにｔ−ブタノールを同量用いた以外は同様に実施したところ、原料が消失するまで１４時間かかり、その後同様にして油状の１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾールを６０．７ｇ（ＨＰＬＣによる純度９０．４％、０．４モル）を得た〔収率８７．９％〕が、黄色の着色が認められた。
赤外線分析、ＮＭＲ分析の結果、１−ｎ−プロピル−４−ホルミルイミダゾールであることを確認した。
【００３５】
【発明の効果】
本発明は、利尿剤や降圧剤、抗ガン剤等医薬品の原料として有用なＮ−置換ホルミルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に接触酸化法によって製造するに際して、溶媒にメタノールを使用することにより、高純度で着色のないＮ−置換ホルミルイミダゾール類が得られること、特に、Ｎ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類からは従来のアルカリ水溶媒系では得られなかったＮ−置換ホルミルイミダゾール類を収率良く製造することも可能となる。

Claims

下記一般式（１）で示されるＮ−置換ヒドロキシメチルイミダゾール類をメタノール溶媒中で貴金属触媒の存在下に、接触酸化させることを特徴とするＮ−置換ホルミルイミダゾール類の製造方法。

（式中、Ｒは炭素数１〜１５のアルキル基、置換アルキル基（アルキル基中の水素がシアノ基、アミノ基、ハロゲン等のいずれかで置換されたもの）、ベンジル基、アリール基、置換アリール基（アリール基中の水素がアルキル基または、ハロゲンで置換されたもの）、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基のいずれかである。）
接触酸化反応時にアルカリを使用することを特徴とする請求項１記載のＮ−置換ホルミルイミダゾール類の製造方法。