CN115737678A - 载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶。全反式维甲酸可以抑制角质形成细胞的过度增殖,氧化铈纳米粒可以降低氧化应激效应,两者联用可通过不同机制抑制炎症反应而增强银屑病的治疗效果,同时利用柔性纳米脂质体凝胶实现药物向皮肤组织高效递送,为银屑病的治疗制剂开发提供新的思路。
Description
技术领域
本发明属药物的组合物,具体涉及一种共载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶及其制备方法与其在制备治疗银屑病的药物中的应用。
背景技术
近年来,银屑病发病率呈逐年增高的趋势,全球银屑病患者约占世界人口的2%-4%,但该疾病发病机制不明,现有治疗手段效果有限,易复发,给患者带来了极大的痛苦。银屑病常伴随着如2型糖尿病、高血压、高胆固醇血症等疾病共同发生,其并发症包括银屑病性关节炎、抑郁、失眠等,银屑病病症反复发作,进而影响患者的心理、生理、社会和经济状况。临床上只能对症治疗并不能根治该疾病,针对银屑病的治疗与康复已成为当今医学界需要解决的一大难题。
银屑病患者大多数表现为皮肤表面轻到中度的局部病变,外用药物治疗是常见的治疗手段。目前针对银屑病的治疗药物主要以抗炎和抑制表皮增生为主,常见的有维甲酸类、维生素D3衍生物、糖皮质激素、地蒽酚、钙调磷酸酶抑制剂、煤焦油等,这些药物虽具有一定疗效但副作用明显,如维甲酸类皮肤刺激性严重,糖皮质激素长期使用可使皮肤萎缩,地蒽酚可使皮肤染色,钙调磷酸酶抑制剂可能增加患者淋巴瘤和皮肤癌的风险,这都严重影响患者的生活质量。生物制剂的出现给银屑病患者带来了希望,尽管这些药物在银屑病治疗中优势明显,但由于价格高昂,同时也无法根除疾病,限制了其在临床的广泛应用。
抑制角质形成细胞异常增殖是银屑病治疗的给药策略之一。全反式维甲酸是第一代维甲酸类药物,其治疗银屑病的机制为与维甲酸受体结合后,通过对角质形成细胞分化异常的调节,改善角质形成细胞的过度增殖,促进炎症消退,降低炎症标志物如白细胞介素-6的表达。然而全反式维甲酸因其水溶性极差且稳定性不佳,同时因对光敏感导致其无法日间用药,另外,高浓度的全反式维甲酸对皮肤有一定的刺激作用,皮肤用药部位会出现灼痛、红斑、脱屑或瘙痒现象。同时因银屑病致使角质层过度增生,表皮屏障作用进一步加强,全反式维甲酸在病变周围皮肤层吸收困难同样限制了其在临床的使用。因此,需要设计一种合理的药物载体来增加全反式维甲酸的稳定性及透皮效率,提高药效,减少不良反应。
另外也有研究认为银屑病的发生发展与氧化应激密切相关。皮肤产生氧化应激反应时,高活性分子如活性氧产生过多,可调节多种信号通路的转录因子的表达而介导细胞增殖,分化和炎症。二氧化铈纳米粒是一种铈的氧化物,可以通过三价铈和四价铈之间的循环变化以表现出清除活性氧的活性,而线粒体是活性氧重要来源,产生过多可引起线粒体功能障碍继而激发机体炎症反应,研究表明,线粒体损伤和氧化应激增强之间存在密切联系。三苯基膦是一种亲脂性阳离子,能够利用负线粒体膜电位靶向线粒体,采用三苯基膦对二氧化铈纳米粒进行修饰,可让二氧化铈纳米粒锚定表皮角质形成细胞线粒体而精准清除细胞内活性氧,但三苯基膦修饰的二氧化铈纳米粒作为一种无机纳米粒,同样因为角质层的屏障作用使其在病变周围皮肤层吸收困难,因此需要设计一种载体,提高其透皮效率。
银屑病作为一种皮肤疾病,主要病理特点之一是表皮角质形成细胞过度增殖和异常分化,因此设计一种针对表皮角质形成细胞的药物递送系统也是治疗银屑病的关键之一。柔性纳米脂质体是一种新型经皮给药载体,其脂质双分子层磷脂膜中由于加入了柔软剂如乙醇、丙二醇、聚山梨酯-80、胆酸盐等而具有高形变性、高柔韧性,同时对皮肤角质层有高渗透性等特点,柔性纳米脂质体可在表皮真皮内形成药物储库,使药物缓慢释放并在局部持久的发挥药效,显著地提高药物的生物利用度。但将脂质体溶液直接作用于体表容易出现滞留时间短,药物递送效果不高,生物利用度低等问题。因此在柔性纳米脂质体溶液的基础上,加入凝胶材料,形成纳米凝胶。
本发明通过使用全反式维甲酸抑制角质形成细胞的过度增殖,同时通过三苯基膦修饰氧化铈纳米粒实现线粒体的靶向作用,高效清除活性氧。以柔性纳米脂质体为载体可以在提高药物稳定性的同时借助其本身的高度形变性和优良渗透性提高药物的角质层透过效率,显著增加药物在真皮层的蓄积,并利用脂质体的药物储库和缓释特性,长期维持药物疗效,减小药物毒副作用。将柔性纳米脂质体分散到凝胶中形成均一稳定凝胶网状结构,可以改善柔性纳米脂质体与皮肤黏附性和涂展性,延长药物作用时间,提高药物的治疗效果,最终实现银屑病安全、精准的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种载氧化铈和维甲酸的脂质体凝胶及其制备方法与其在制备治疗银屑病的药物中的应用。
为了达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
第一方面,本发明提供一种载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的(柔性纳米)脂质体凝胶,所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶由空白凝胶和柔性脂质体分散液混匀得到;
基于所述的空白凝胶,所述空白凝胶基本上由以下质量浓度的各组分组成:卡波姆940为0.528~0.851%、甘油为5.283%~8.509%,溶剂为水,pH为6-8(优选pH为6.5);
所述柔性脂质体分散液按如下方法制备:将大豆卵磷脂、吐温80、全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒均匀分散于无水乙醇中,超声混匀,避光旋转蒸发(在本发明的一个实施例中旋转蒸发的条件为40℃、120rpm转速)至完全形成薄膜(蒸除溶剂),加入pH为6.5-7.4的PBS缓冲液(优选pH6.8)水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴条件下探头超声(在本发明的一个实施例中所述超声的时间为5min),得到所述柔性脂质体分散液;所述大豆卵磷脂与吐温80的质量比为1-10:1(优选5:1),所述吐温80、全反式维甲酸与所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量比为5-40:1-3:1(优选20:3:1);
所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量与所述空白凝胶的质量比为0.01~0.06:100(优选0.017~0.054:100,最优选为0.017:100)。
“基本上”是指以上组分为脂质体凝胶的主体成分,还可以适当添加其它组分。所述的其它组分是人体可接受的辅料。
进一步,所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶还可以包括质量浓度小于1%的人体可接受的辅料,如防腐剂、抗氧剂和稳定剂。在本发明的一个实施例中,所述抗氧剂或稳定剂为乙二胺四乙酸二钠;所述防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯。
更进一步,所述的辅料为质量浓度为0.053%~0.085%的乙二胺四乙酸二钠和质量浓度为0.053%~0.085%的对羟基苯甲酸乙酯。
优选地,所述空白凝胶的pH用pH调节剂调节,本领域常规的pH调节剂包括三乙醇胺、氢氧化钠、乙二胺、月桂胺、碳酸氢钠等,在本发明的一个实施例中所述空白凝胶的pH用三乙醇胺调节。三乙醇胺是含有卡波姆等酸性高分子凝胶的最常用中和剂,三乙醇胺通过与卡波姆的羧基中和,形成稳定的高分子结构,达到增稠和保湿的应用效果。
在本发明的一个实施例中,所述无水乙醇的体积以所述大豆卵磷脂的质量计为25mL/g;所述PBS缓冲液的体积以所述大豆卵磷脂的质量计为10mL/g。
进一步,所述探头超声的参数为工作2s,间隙3s,功率400W。
进一步,所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒参照文献Yu H,Jin F,Liu D,etal.ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria-targetingceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury[J].Theranostics,2020,10(5):2342-2357.制备,在本发明的一个实施例中按照如下方法制备:
将醋酸铈水合物、油胺和三苯基膦溶于二甲苯中,室温搅拌18h,在氩气氛围下90℃水浴加热直至液体澄清,快速加入去离子水,继续搅拌3h至液体变成淡黄色,静置冷却至室温,加乙醇沉淀纳米粒,离心(在本发明的一个实施例中为4000rpm离心15min),弃去上清,得到三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒;所述醋酸铈水合物、油胺与三苯基膦的质量比为1:5:2.44;所述去离子水与二甲苯的体积比为1:15。
进一步,所述二甲苯的体积以醋酸铈水合物的质量计为35mL/g。
为了维持所得三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的理化性质,将其储存在氯仿中备用,测得浓度后,在添加时直接加入一定体积的分散液。
本发明的一个实施例中,基于所述的空白凝胶,所述空白凝胶由以下质量浓度的各组分组成:卡波姆940为0.528~0.851%、甘油为5.283%~8.509%、乙二胺四乙酸二钠为0.053%~0.085%,对羟基苯甲酸乙酯为0.053%~0.085%,溶剂为水。但本领域人员应当知道,其它相容性好的医用辅料的添加也在本发明的范围内。
本发明尤其推荐所述空白凝胶由以下质量浓度的各组分组成:卡波姆940为0.851%、甘油为8.509%、乙二胺四乙酸二钠和为0.085%、对羟基苯甲酸乙酯为0.085%。
优选地,所述空白凝胶按如下方法制备:
取组方量发卡波姆940放入水中溶胀24h,加入组方量的甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯(为分散均匀,可以先分散在水中再加入),补全水的质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得所述空白凝胶。
本发明的还提供上述三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶在制备治疗银屑病的药物中的应用。体外透皮研究结果显示载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶累积皮肤透过率和皮肤滞留量均高于全反式维甲酸凝胶。组织病理学与免疫组化研究结果显示,与全反式维甲酸凝胶相比,载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶用于咪喹莫特诱导的银屑病小鼠治疗后,小鼠表皮厚度、炎性细胞浸润明显减少,几乎观察不到棘皮症,CD3表达量显著减少,几乎达到正常水平。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:本发明使用三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒、全反式维甲酸、柔性纳米脂质体、凝胶制备得到共载线粒体靶向氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶,通过全反式维甲酸和三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒实现银屑病的治疗目的。本发明提供的共载线粒体靶向氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶可通过不同机制抑制炎症反应而增强银屑病的治疗效果,利用柔性纳米脂质体凝胶实现药物向皮肤组织高效递送,为银屑病的治疗及制剂开发提供新的思路。
附图说明
图1是氧化铈纳米粒的红外光谱图(实施例1)
图2是载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体的透射电镜图(实施例1)
图3是载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的累积皮肤透过率结果(实施例11)
图4是载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的皮肤滞留量结果(实施例11)
图5是载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的组织病理学与免疫组化结果(实施例11)
具体实施方式
本发明结合附图和实施例作进一步的说明。
以下实施例中尼泊金乙酯和羟苯乙酯都是指对羟基苯甲酸乙酯。
实施例1载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
将0.43g醋酸铈(III)水合物(大连美仑生物技术有限公司)、2.14g油胺(上海麦克林生化科技有限公司,O815176)和1.05g三苯基膦溶于15mL二甲苯中,室温搅拌18h,在氩气氛围下90℃水浴加热直至液体澄清,快速加入1mL去离子水,90℃加热搅拌3h至液体变成淡黄色,静置冷却至室温,加100mL乙醇,4000rpm离心15min,弃去上清,得到三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒,保存在10ml氯仿里。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.2mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.82±0.24nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。红外光谱的结果如图1所示,验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、80mg吐温80、12mg全反式维甲酸、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体。通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为63.70±1.44nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态,结果如图2所示,脂质体粒径较为均一。通过高效液相色谱和电感耦合等离子质谱测得全反式维甲酸和氧化铈纳米粒中铈的载药量分别是2.03±0.09%、0.75±0.02%,包封率分别是99.62±0.02%、99.67±0.05%。
3.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.851%、甘油为8.509%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.085%,水为90.469%;所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.017:100,计算得掺入的全反式维甲酸含量为0.051%、大豆卵磷脂为1.702%、吐温-80为0.34%。
实施例2载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
合成步骤同实施例1。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.2mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为4.21±0.18nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。通过红外光谱验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、40mg吐温80、4mg全反式维甲酸、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体,通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为60.53±2.24nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过高效液相色谱和电感耦合等离子质谱测得全反式维甲酸和氧化铈纳米粒中铈的载药量分别是0.87±0.01%、0.80±0.02%,包封率分别是99.58±0.12%、99.01±0.27%。
3.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.53%、甘油为5.297%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.053%,水为94.067%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.053:100,计算得掺入的全反式维甲酸含量为0.053%、大豆卵磷脂为5.297%、吐温-80为0.53%。
实施例3载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
合成步骤同实施例1。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.2mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.36±0.79nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。通过红外光谱验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、80mg吐温80、4mg全反式维甲酸、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体。通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为90.83±1.12nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过高效液相色谱和电感耦合等离子质谱测得全反式维甲酸和氧化铈纳米粒中铈的载药量分别是0.80±0.01%、0.78±0.09%,包封率分别是98.98±0.11%、98.76±0.12%。
3.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.533%、甘油为5.325%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.053%,水为94.036%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.053:100,计算得掺入的全反式维甲酸含量为0.053%、大豆卵磷脂为5.325%、吐温-80为1.065%。
实施例4载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
合成步骤同实施例1。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.2mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.63±0.46nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。通过红外光谱验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、160mg吐温80、4mg全反式维甲酸、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体。通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为110.31±1.14nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过高效液相色谱和电感耦合等离子质谱测得全反式维甲酸和氧化铈纳米粒中铈的载药量分别是0.70±0.01%、0.67±0.09%,包封率分别是99.59±0.19%、99.35±0.81%。
3.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.538%、甘油为5.383%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.54%,水为93.971%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.054:100,计算得掺入的全反式维甲酸含量为0.054%、大豆卵磷脂为5.383%、吐温-80为2.153%。
实施例5载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
合成步骤同实施例1。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.2mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.27±0.62nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。通过红外光谱验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、80mg吐温80、8mg全反式维甲酸、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体,通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为80.76±2.67nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过高效液相色谱和电感耦合等离子质谱测得全反式维甲酸和氧化铈纳米粒中铈的载药量分别是1.58±0.23%、0.77±0.06%,包封率分别是99.18±0.21%、99.04±0.45%。
3.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.774%、甘油为7.738%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.077%,水为91.333%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.026:100,计算得掺入的全反式维甲酸含量为0.052%、大豆卵磷脂为2.579%、吐温-80为0.516%。
实施例6载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
合成步骤同实施例1。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.2mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.03±0.66nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。通过红外光谱验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、20mg吐温80、4mg全反式维甲酸、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体,通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为70.72±0.67nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过高效液相色谱和电感耦合等离子质谱测得全反式维甲酸和氧化铈纳米粒中铈的载药量分别是0.91±0.03%、0.89±0.02%,包封率分别是98.78±0.34%、99.05±0.89%。
3.共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.528%、甘油为5.283%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.053%,水为94.083%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.053:100,计算得掺入的全反式维甲酸含量为0.053%、大豆卵磷脂为5.283%、吐温-80为0.264%。
实施例7载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.氧化铈纳米粒的合成
将0.43g醋酸铈(III)水合物(大连美仑生物技术有限公司)、3.21g油胺(上海麦克林生化科技有限公司,O815176)溶于15mL二甲苯中,室温搅拌18h,在氩气氛围下90℃水浴加热直至液体澄清,快速加入1mL去离子水,90℃加热搅拌3h至液体变成淡黄色,静置冷却至室温,加100mL乙醇,4000rpm离心15min,弃去上清,得到氧化铈纳米粒。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中的铈含量为11.8mg/mL。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.73±0.51nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。
2.载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、80mg吐温80、339μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体。通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为85.78±3.12nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中铈的载药量是0.79±0.04%,包封率是98.11±0.06%。
3.载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:氧化铈纳米粒为0.018%、卡波姆940为0.85%、甘油为7.654%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.077%,水为91.342%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.017:100,计算得掺入的大豆卵磷脂为1.701%、吐温-80为0.34%。
实施例8载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的合成
合成步骤同实施例1。通过纳米粒径电位测定仪测定得到纳米粒粒径为5.05±0.26nm,通过透射电子显微镜观察纳米粒形态和大小。通过红外光谱验证三苯基膦已成功修饰在纳米粒表面。
2.载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、80mg吐温80、357μL纳米粒的氯仿分散液溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体。通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为70.57±0.98nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过电感耦合等离子质谱测得氧化铈纳米粒中铈的载药量是0.77±0.02%,包封率是99.01±0.15%。
3.载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.851%、甘油为8.505%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.085%,水为90.474%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含铈的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中铈与空白凝胶的质量比为0.017:100,计算得掺入的大豆卵磷脂为1.702%、吐温-80为0.34%。
实施例9载全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
1.载全反式维甲酸的柔性纳米脂质体的制备
将400mg大豆卵磷脂、80mg吐温80、12mg全反式维甲酸溶于10mL无水乙醇中,超声混匀后转移至圆底烧瓶中,在40℃、120rpm转速下避光旋转蒸发90min至完全形成薄膜。再加入4mL pH为6.8的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴探头超声5min(工作2s,间隙3s,功率400W),得到载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体。通过纳米粒径电位测定仪测定得到脂质体粒径为±nm,通过透射电子显微镜观察脂质体形态。通过高效液相色谱测得全反式维甲酸的载药量分别是2.35%±0.12%,包封率是98.86±0.08%。
2.载全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与柔性纳米脂质体溶液混匀,得到柔性纳米脂质体凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.851%、甘油为7.657%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.077%,水为91.339%。所述柔性纳米脂质体的质量以其所含全反式维甲酸的理论质量计,所述柔性纳米脂质体中全反式维甲酸与空白凝胶的质量比为0.051:100,计算得掺入的大豆卵磷脂为1.702%、吐温-80为0.34%。
实施例10载全反式维甲酸的凝胶的制备
取处方量卡波姆940放入纯化水中溶胀24h,加入甘油、乙二胺四乙酸二钠和尼泊金乙酯的水溶液,补全去离子水质量,加入三乙醇胺调节pH至6.5,即得空白凝胶,取空白凝胶与全反式维甲酸溶液混匀,得到凝胶。保证空白凝胶中各物质质量浓度:卡波姆940为0.834%、甘油为7.504%、乙二胺四乙酸二钠和羟苯乙酯均为0.075%,水为91.512%。全反式维甲酸与空白凝胶的质量比为0.05:100。
实施例11载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶在治疗银屑病中的应用
1.载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的体外透皮研究
制备实施例1、实施例9、实施例10。采用含有50%乙醇的pH为6.8的PBS缓冲液作为接受介质,以全反式维甲酸凝胶作为对照组,在37℃,300rpm的条件下通过TP-6透皮扩散仪考察凝胶在24h内的皮肤滞留状况,以药物的累积皮肤透过率和皮肤滞留量为考察指标。累积皮肤透过率的结果如图3所示,全反式维甲酸凝胶,共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶和单载全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的皮肤透过率分别为0.026±0.004%、0.056±0.001%、0.052±0.011%,可以看出共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶比全反式维甲酸凝胶的皮肤透过率明显要高。皮肤滞留量的结果如图4所示,共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶的药物皮肤滞留量显著高于全反式维甲酸凝胶的皮肤滞留量,相对于全反式维甲酸凝胶的皮肤滞留量来说,共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶和单载全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的药物皮肤滞留量分别提高了2.51倍和1.74倍。
2.载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒和全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶的组织病理学与免疫组化研究
制备实施例1、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10。5%咪喹莫特乳膏涂抹BALB/c小鼠背部2cm2皮肤每日62.5mg/天,每日一次,连续7天,即可产生银屑病样病理改变。在适应性喂养2天后将BALB/c小鼠随机分为正常对照组,模型组,共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组和单载全反式维甲酸的柔性纳米脂质体凝胶组,单载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组,单载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组,单载全反式维甲酸的凝胶组共7组,每组5只。以10%的硫化钠水溶液将每只小鼠背部的毛脱除(脱毛面积为2.5cm×2cm),小鼠脱毛后用的苦味酸溶液(3%)涂抹编号,脱毛间隔24h后再开始用药。除正常对照组小鼠涂抹空白凝胶外,各组小鼠5%咪喹莫特乳膏涂抹BALB/c小鼠背部2cm2皮肤每日62.5mg/天,1次/天,治疗组从咪喹莫特给药第3天开始以含药凝肢100mg/天均匀涂于背部脱毛造模区域皮肤,1次/天,持续至实验第7天,含药凝胶与咪喹莫特给药间隔为4h,连续7天后立即处死动物,收集所有动物的皮肤样品并固定在4%多聚甲醛溶液中,制备石蜡切片并进行HE染色,采用免疫组化法观察CD3的表达,评价各组凝胶剂对病变组织的影响。小鼠背部皮肤组织表型及HE染色结果如图5所示,与正常组相比,模型组具有明显的银屑病皮肤组织病理学特征;共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组表皮厚度、炎性细胞浸润明显减少,几乎观察不到棘皮症;单载三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组、单载氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组均能观察到棘皮症,但与模型组相比,严重程度较小,单载全反式维甲酸的凝胶组的棘皮症现象最明显,经治疗后表皮层增厚未恢复,这可能跟游离全反式维甲酸的刺激性有关。免疫组化实验结果表明,与正常组相比,模型组表皮与真皮层有大量CD3表达,经共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组治疗后,CD3表达量显著减少,几乎达到正常水平,其他各组与共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶组凝胶组相比,表达量明显增高。由此可得,共载全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒的柔性纳米脂质体凝胶在小鼠银屑病模型中具有良好的药效。
Claims (10)
1.一种载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶由空白凝胶和柔性脂质体分散液混匀得到;
基于所述的空白凝胶,所述空白凝胶基本上由以下质量浓度的各组分组成:卡波姆940为0.528~0.851%、甘油为5.283%~8.509%,溶剂为水,pH为6-8;
所述柔性脂质体分散液按如下方法制备:将大豆卵磷脂、吐温80、全反式维甲酸、三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒均匀分散于无水乙醇中,超声混匀,避光旋转蒸发至完全形成薄膜,加入pH为6.5-7.4的PBS缓冲液水化,手摇辅以水浴超声使薄膜完全脱落,冰浴条件下探头超声,得到所述柔性脂质体分散液;所述大豆卵磷脂与吐温80的质量比为1-10:1,所述吐温80、全反式维甲酸与所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量比为5-40:1-3:1;
所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量与所述空白凝胶的质量比为0.01~0.06:100。
2.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶还包括质量浓度小于1%的人体可接受的辅料。
3.如权利要求2所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述的辅料为质量浓度为0.053%~0.085%的乙二胺四乙酸二钠和质量浓度为0.053%~0.085%的对羟基苯甲酸乙酯。
4.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述空白凝胶的pH用pH调节剂调节。
5.如权利要求4所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述pH调节剂为三乙醇胺。
6.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述无水乙醇的体积以所述大豆卵磷脂的质量计为25mL/g;
所述PBS缓冲液的体积以所述大豆卵磷脂的质量计为10mL/g。
7.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:基于所述的空白凝胶,所述空白凝胶由以下质量浓度的各组分组成:卡波姆940为0.528~0.851%、甘油为5.283%~8.509%、乙二胺四乙酸二钠为0.053%~0.085%,对羟基苯甲酸乙酯为0.053%~0.085%,溶剂为水。
8.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述大豆卵磷脂与吐温80的质量比为5:1,所述吐温80、全反式维甲酸与所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量比为20:3:1。
9.如权利要求1所述的载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶,其特征在于:所述三苯基膦修饰的氧化铈纳米粒所含铈的质量与所述空白凝胶的质量比为0.017:100。
10.如权利要求1所述的三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶在制备治疗银屑病的药物中的应用。
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101282910A (zh) * | 2005-10-08 | 2008-10-08 | 首尔国立大学工业基金会 | 制造氧化铈纳米晶体的工艺 |
US20130337083A1 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Cerion Enterprises, Llc | Nanoceria for the treatment of oxidative stress |
WO2014028608A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | South Dakota State University | Method of treating skin disorders using nanoscale delivery devices and transdermal enhancing compositions |
US20140322333A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Cerion Enterprises, Llc | Chelated nanoceria for the treatment of oxidative stress |
US20180325832A1 (en) * | 2015-01-20 | 2018-11-15 | Cerion, Llc | Edds chelated nanoceria with catalase-like activity |
CN111467503A (zh) * | 2020-05-09 | 2020-07-31 | 潍坊医学院 | 一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用 |
CN111658632A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 沈阳药科大学 | 全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂的制备方法 |
CN113350288A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-07 | 山东良福制药有限公司 | 一种全反式维甲酸/倍他米松共载柔性纳米脂质体及其凝胶的制备方法 |
CN115335037A (zh) * | 2020-03-26 | 2022-11-11 | 塞宁生物技术有限公司 | 新型氧化铈纳米复合材料及其用途 |
-
2022
- 2022-11-30 CN CN202211525141.6A patent/CN115737678A/zh active Pending
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101282910A (zh) * | 2005-10-08 | 2008-10-08 | 首尔国立大学工业基金会 | 制造氧化铈纳米晶体的工艺 |
US20130337083A1 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Cerion Enterprises, Llc | Nanoceria for the treatment of oxidative stress |
WO2014028608A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | South Dakota State University | Method of treating skin disorders using nanoscale delivery devices and transdermal enhancing compositions |
US20140322333A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | Cerion Enterprises, Llc | Chelated nanoceria for the treatment of oxidative stress |
US20180325832A1 (en) * | 2015-01-20 | 2018-11-15 | Cerion, Llc | Edds chelated nanoceria with catalase-like activity |
CN111658632A (zh) * | 2019-03-05 | 2020-09-15 | 沈阳药科大学 | 全反式维甲酸脂质体及其复合脂质体制剂的制备方法 |
CN115335037A (zh) * | 2020-03-26 | 2022-11-11 | 塞宁生物技术有限公司 | 新型氧化铈纳米复合材料及其用途 |
CN111467503A (zh) * | 2020-05-09 | 2020-07-31 | 潍坊医学院 | 一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用 |
CN113350288A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-07 | 山东良福制药有限公司 | 一种全反式维甲酸/倍他米松共载柔性纳米脂质体及其凝胶的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AKSHARA DOMALA等: ""Protective effects of nanoceria in imiquimod induced psoriasis by inhibiting the inflammatory responses"", 《NANOMEDICINE (LOND)》, vol. 15, no. 1, 31 January 2020 (2020-01-31), pages 5 - 22 * |
YU H等: ""ROS-responsive nano-drug delivery system combining mitochondria-targeting ceria nanoparticles with atorvastatin for acute kidney injury"", 《THERANOSTICS》, vol. 10, no. 5, 31 January 2020 (2020-01-31), pages 2342 - 2357 * |
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