CN111467503A - 一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用，属于递药系统技术领域。具有模拟酶活性的纳米递药系统，包括纳米二氧化铈和环糊精，环糊精通过氢键和络合作用力修饰在纳米二氧化铈表面；纳米递药系统为球形，粒径为50～75nm。基于纳米递药系统既具有多种模拟酶活性又具有包载药物的功能，因此本发明还提供了用于治疗银屑病的载药纳米粒，包括所述纳米递药系统和药物；药物通过主客体作用负载于所述纳米递药系统中的环糊精空腔中；载药纳米粒的粒径为50～200nm。目前认为银屑病的发病与活性氧的产生密切相关，载药纳米粒发挥模拟酶活性，清除活性氧，与负载药物共同发挥抗银屑病作用。

Description

一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备 方法和应用
技术领域
本发明属于递药系统技术领域，具体涉及一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，纳米递药系统已被广泛应用于各个领域，在医学领域中的应用显示出独特的优势。研究人员采用不同技术及制剂制备不同的载药纳米粒，发挥相应的疾病治疗作用。目前研制的纳米载药系统具有药物缓释，增加透过率及靶向给药等优势，但不具有模拟酶活性，不能有效克服药物本身或疾病本身产生的活性氧对组织细胞的损伤。
银屑病作为一种与免疫相关的炎症性皮肤病，病因复杂，关于银屑病的发病机制尚不明确，目前研究发现银屑病的发病与肿瘤坏死因子-α及其相关细胞因子相关，目前大量研究也表明银屑病的发生与活性氧的产生密切相关。目前有已报道利用天然产物或抗氧化剂，降低银屑病的活性氧水平，用于银屑病的治疗。
目前，纳米模拟酶用于疾病的治疗已经有报道。例如南京大学魏辉教授课题组制备了一种Mn3O4纳米材料，具有超氧歧化酶和过氧化氢酶模拟活性，能有效清除超氧化物自由基、过氧化氢以及羟基自由基，可以在体内保护小鼠免受活性氧诱导的耳部炎症(Chem.Sci.,2018,9,2927-2933)。再例如中国科学院生物物理研究所阎锡蕴院士课题组制备了一种具有多重酶活性的新型碳氮纳米酶并利用铁蛋白的导航，在体内不仅实现纳米酶的精准递送还能发挥酶活调控作用，利用肿瘤特征性的代谢产物，发挥对肿瘤特异而高效的杀伤作用，建立了纳米酶靶向催化治疗肿瘤的新策略，为肿瘤治疗提供了新的思路和技术(Nature Communications 2018，volume 9,Article number:1440)。但目前为止，还没有关于具有模拟酶活性纳米递药系统用于银屑病治疗的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用，所述纳米递药系统不仅具有模拟酶活性，能有效清除活性氧的作用，而且负载疏水药物达到药物缓释的目的。
本发明提供了一种具有模拟酶活性的纳米递药系统，包括纳米二氧化铈和环糊精，所述环糊精通过氢键和络合作用力修饰在纳米二氧化铈表面；所述纳米递药系统为球形，所述纳米递药系统的粒径为50～75nm。
本发明提供了所述纳米递药系统的制备方法，包括以下步骤：
1)将Ce(NO3)3·6H2O、环糊精、碱和水混合，在105～180℃条件下反应4～12h，得到反应液；
2)将所述反应液固液分离，得到的固相去除未反应原料，得到纳米递药系统。
优选的，步骤1)中所述Ce(NO3)3·6H2O和环糊精的摩尔比为1:2～10；
所述Ce(NO3)3·6H2O的终浓度为1.1～22.9mg/mL。
优选的，步骤1)中所述混合时所得混合液中碱的终质量浓度为6％～10％；所述碱包括强碱，所述强碱包括KOH和/或NaOH。
本发明提供了一种用于治疗银屑病的载药纳米粒，包括所述纳米递药系统或所述制备方法得到的纳米递药系和药物；
所述药物通过主客体作用负载于所述纳米递药系统中的环糊精空腔中；
所述载药纳米粒为球形，所述载药纳米粒的粒径为550～200nm。
优选的，所述载药纳米粒的载药量为20％～30％；所述载药纳米粒的包封率为55％～85％。
优选的，所述药物包括地蒽酚、维甲酸类或甲氨蝶呤。
本发明提供了所述载药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将药物溶解后，滴加入纳米递药系统的体系中，避光搅拌20～25h，固液分离，得到载药纳米粒。
优选的，所述药物与纳米递药系统的质量比为0.1：1。
本发明还提供了所述纳米递药系统、所述纳米递药系、所述载药纳米粒或所述制备方法制备的载药纳米粒在制备治疗银屑病药物中的应用。
本发明提供了一种具有模拟酶活性的纳米递药系统，包括纳米二氧化铈和环糊精，所述环糊精通过氢键和络合作用力修饰在纳米二氧化铈表面；所述纳米递药系统为球形，所述纳米递药系统的粒径为550～75nm。本发明中纳米二氧化铈，具有很高的表面活性，通过Ce3+和Ce4+的氧化还原循环反应，能够模拟过氧化氢酶、过氧化物酶、超氧化物歧化酶等多种天然酶，起到清除活性氧的功能。同时表面负载的环糊精是一种生物相容性极好的超分子材料，具有亲水的外围和疏水的内腔，可以与治疗银屑病的多种药物分子形成主客体包合结构，用于药物的包载。本发明设计的CD-CeO2纳米递药系统，将环糊精修饰在纳米CeO2表面，制备CD-CeO2纳米递药系统一方面具有氧化氢酶、过氧化物酶等模拟酶功能，同时利用表面修饰的β-环糊精的包合作用发挥药物负载功能，实现药物和模拟酶的协同治疗。
本发明提供了一种用于治疗银屑病的载药纳米粒，将用于银屑病治疗的药物，包载入纳米递药系统中形成载药纳米粒，药物作为载药纳米粒的核结构，透射电镜下观察载药纳米粒为球形结构。目前研究认为银屑病的发病与活性氧的产生密切相关，该载药纳米粒具有模拟酶作用，在一定程度上清除活性氧，与包载的药物共同发挥抗银屑病作用。
附图说明
图1为β-环糊精-二氧化铈纳米粒的合成方法示意图；
图2为β-环糊精-二氧化铈纳米和载有药物地蒽酚纳米粒径分布图；其中图2-A为β-环糊精-二氧化铈纳米粒径分布图，图2-B为载有药物地蒽酚纳米粒径分布图；
图3为β-环糊精-二氧化铈纳米和载有药物地蒽酚纳米透射电镜图；其中图3-A为β-环糊精-二氧化铈纳米透射电镜图，图3-B为载有药物地蒽酚纳米透射电镜图；
图4为β-环糊精-二氧化铈纳米超氧歧化酶和过氧化氢酶模拟酶活性结果，其中图4-A为β-环糊精-二氧化铈纳米对超氧歧化酶模拟酶活性结果，图4-B为β-环糊精-二氧化铈纳米对过氧化氢酶模拟酶活性结果；
图5为载地蒽酚纳米凝胶的药物释放；
图6为载地蒽酚纳米凝胶治疗银屑病小鼠模型组织病理切片；
图7为不同处理组银屑病小鼠脾/体质量比；
图8为不同处理组银屑病小鼠皮损内肿瘤坏死因子-α免疫荧光图。
具体实施方式
本发明提供了一种具有模拟酶活性的纳米递药系统，包括纳米二氧化铈和环糊精，所述环糊精通过氢键和络合作用力修饰在纳米二氧化铈表面；所述纳米递药系统为球形，所述纳米递药系统的粒径为50～75nm。
在本发明中，所述纳米递药系统包括纳米二氧化铈和环糊精。所述纳米二氧化铈为球形结构，所述环糊精通过氢键和络合作用力均匀的修饰在纳米二氧化铈表面(图1)。所述环糊精优选包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。本发明实施例中，以β-环糊精为了说明纳米递药系统的制备方法和性能，但不能理解为对本发明技术方案的限制。模拟酶活性测定结果表明，所述纳米递药系统对超氧岐化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)等均具有模拟酶活性(图4)。
本发明提供了所述纳米递药系统的制备方法，包括以下步骤：
1)将Ce(NO3)3·6H2O、环糊精、碱和水混合，在105～180℃条件下反应4～12h，得到反应液；
2)将所述反应液固液分离，得到的固相去除未反应原料，得到纳米递药系统。
本发明将Ce(NO3)3·6H2O、环糊精、碱和水混合，在105～180℃条件下反应4～12h，得到反应液。
在本发明中，优选将Ce(NO3)3·6H2O、环糊精预先溶解于水中，再与碱混合。混合得到的溶液优选置于不锈钢水热反应釜中进行水热反应。所述水热反应的温度优选为125～165℃，所述水热反应的时间优选为6～10h。所述Ce(NO3)3·6H2O、环糊精溶解于水的方法优选包括超声处理和搅拌。所述水热反应过程中，环糊精与铈离子通过氢键和络合作用形成前驱复合物，在碱性条件下发生水解反应生成Ce(OH)n(n<4)，水热条件下原位形成环糊精修饰的CeO2纳米。
在本发明中，所述Ce(NO3)3·6H2O、环糊精的摩尔比优选为1:2～10，更优选为1:4～8，更优选为1:5。所述Ce(NO3)3·6H2O的终浓度优选为1.1～22.9mg/mL，更优选为6.23mg/mL。所述混合时，混合液中碱的终质量浓度优选为6％～10％，更优选8％。所述碱包括强碱，所述强碱包括KOH和/或NaOH。本发明对所述Ce(NO3)3·6H2O、环糊精和碱的来源没有特殊限制，采用本领域所熟知的药品来源即可。所述水优选为蒸馏水。
在本发明中，采用马尔文激光粒度分析仪测定所述方法制备的纳米递药系统的粒径和形貌特征，测得粒径为50～75nm，多分散性指数(PDI)为0.134，分布较为均匀。
在本发明中，制备的纳米递药系统既具有多种模拟酶活性同时还具有包载药物的功能。基于此，本发明提供了一种用于治疗银屑病的载药纳米粒，包括所述纳米递药系统或所述纳米递药系和药物；所述药物包载在所述纳米递药系统中的β-环糊精内腔中；所述载药纳米粒为球形，所述载药纳米粒的粒径为80～90nm。载药纳米粒又可称为纳米载药系统，纳米递药系统作为载药纳米粒外壳结构，将银屑病治疗用药物包载入β-环糊精的内腔中形成载药纳米粒，药物作为载药纳米粒核结构，透射电镜下观察载药纳米粒为球型结构。载药纳米粒实现对银屑病的药物和模拟酶的协同治疗。
在本发明中，采用紫外可见光谱或高效液相测未负载药物量经计算，所述载药纳米粒的载药量优选为20％～30％；所述载药纳米粒的包封率优选为55％～85％。所述药物优选包括地蒽酚、维甲酸类或甲氨蝶呤。本发明以地蒽酚为例说明载药纳米粒的制备过程、药物缓释情况以及动物治疗实验，用纳米递药系统包载其他种类药物均能达到同地蒽酚相同的效果，在此不做赘述。
本发明提供了所述载药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：
将药物溶解后，滴加入纳米递药系统的体系中，避光搅拌20～25h，固液分离，得到载药纳米粒。
本发明对所述药物溶解用溶剂的种类没有特殊限制，采用本领域所熟知的溶剂即可。在本发明实施例中，地蒽酚等药物溶解用溶剂为DMSO。所述药物溶解后形成的药物溶液的浓度优选为5mg/mL。所述纳米递药系统的体系的浓度为1mg/mL。所述药物溶液和纳米递药系统的体系的体积比优选为0.1:1。
在本发明中，所避光搅拌的时间为24h。所述固液分离优选为离心。所述离心的转速优选为12000～15000rpm，更优选为14000rpm。所述离心的时间优选为5～30min，更优选为15min。
在本发明中，药物的释放实验结果表明，与地蒽酚药物相比，制备的载药纳米粒具有较好的药物缓释行为。
本发明还提供了所述纳米递药系统、所述纳米递药系、所述载药纳米粒或所述制备方法制备的载药纳米粒在制备治疗银屑病药物中的应用。
在本发明中，所述药物的剂型优选为凝胶剂型。载药纳米粒可应用凝胶剂型局部给药，如地蒽酚，达到药物缓释并减轻药物直接应用于皮肤产生的局部刺激，改善药物易氧化特点，减轻小鼠银屑病模型皮损局部炎症因子浸润；同时凝胶剂型具有保水性；纳米递药系统具有模拟酶活性，具有清除活性氧的作用，从而更好发挥协同治疗银屑病作用。
下面结合实施例对本发明提供的一种具有模拟酶活性的纳米递药系统、载药纳米粒及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
纳米递药系统的制备方法
称取Ce(NO3)3·6H2O 0.18685g，β-CD 2.270g和NaOH 0.2g加入到30mL蒸馏水中，超声至溶解，转入不锈钢水热反应釜中，125℃条件下反应6h，然后冷却至室温，用高速离心机在14000rpm离心15min，去除上清液，用蒸馏水洗涤三次，即得到纳米递药系统(β-CD/CeO2 NPs)。
实施例2
载药纳米粒的制备方法
将0.5mg药物地蒽酚溶于100μL DMSO中，缓慢滴加入至1mL 1mg/mLβ-CD/CeO2 NPs的纳米体系中，避光室温搅拌24h，在14000rpm条件下高速离心机离心15min，得到固相用蒸馏水再分散，冷冻干燥备用，得到的上清液用高效液相色谱测其药物含量。根据如下式a和式b计算包封率和载药量。
包封率＝(投药量-未载药药量)/投药量×100％ 式a
载药量＝纳米粒包载药量/纳米粒总质量 式b
经计算可得，载药纳米粒的载药量为28.1％和包封率为78％。
实施例3
载药纳米粒的粒径及形貌表征
采用马尔文激光粒度分析仪测定纳米粒的粒径，取制备的纳米递药系统和载药纳米粒20μL，用蒸馏水稀释至1mL，测量在室温下进行，散射角度为15度。纳米形貌通过透射电镜获得，将一滴经适当稀释的样品(洗涤后)放置在铜网的支持膜上，烘干后经HT7700透射电镜(TEM)在120kV电压下，观察的粒径、形貌及分散情况。
通过动态光散色，测得载药纳米粒的粒径为61.32nm，多分散性指数PDI为0.134，分布较为均匀。负载药物以后，粒径稍有变大，粒径为80.87nm(图2)。在形貌上可观测到纳米颗粒为规则的球形，粒径与动态光测量结果相当(图3)。
实施例4
载药纳米粒的模拟酶活性测定
1、超氧岐化酶(SOD)模拟活性通过超氧岐化酶分析试剂盒测定
在黄嘌呤氧化酶(XOD)催化黄嘌呤产生的超氧自由基离子，超氧自由基离子可还原氮蓝四唑(NBT)生成蓝色甲臜，后者在560nm处有吸收；载药纳米粒具有SOD模拟酶活性，加入载药纳米粒后可清除超氧自由基离子，从而抑制了甲臜的形成，通过抑制率反映载药纳米粒的超氧岐化酶模拟活性。结果如图4-A所示。载药纳米粒具有SOD酶模拟活性。
2、过氧化氢酶(CAT)模拟活性通过过氧化氢酶检测试剂盒测定。
在过氧化氢相对比较充足的情况下，过氧化氢酶可以催化过氧化氢产生水和氧气。残余的过氧化氢在过氧化物酶的催化下可以氧化生色底物，在520nm有吸收。加入载药纳米粒具有过氧化氢酶模拟活性，可消耗加入的过氧化氢，通过剩余过氧化氢的含量，反映载药纳米粒的过氧化氢酶模拟活性。结果如图4-B所示。载药纳米粒具有CAT酶模拟活性。
实施例5
药物的缓释实验
为了研究药物在纳米递药系统体外释放效果，将2mg负载药物的纳米粒转移到分子量8000的透析袋，置于于pH值7.4的PBS缓冲中，37℃下透析，在不同的时间点取出0.2mLPBS进行分析，并补充加入新的PBS 0.2mL，高效液相色谱测定药物的释放。实验结果如图5所示，相比于地蒽酚凝胶药物，载药纳米粒凝胶具有较好的药物缓释行为。
实施例6
动物实验
雄性BALB/c小鼠(6～8周龄)按标准饮食饲养，适应性饲养1周后，背部剃毛面积2cm×3cm。每24小时在小鼠背部涂抹5％的咪喹莫特(IMQ)，连续8天(每只小鼠50mg)，建立银屑病小鼠模型。对实验小鼠每组5只分6组：(1)空白对照组为正常小鼠，(2)模型组为咪喹莫特诱导后生理盐水涂抹，(3)阳性对照组为咪喹莫特诱导后氟米松乳膏(50mg/只/天)，(4)载药纳米粒治疗组为载地蒽酚纳米粒凝胶(DT NP gel地蒽酚含量2％，100mg/只/天)，(5)药物对照组为咪喹莫特诱导后地蒽酚凝胶(DT gel地蒽酚含量2％，100mg/只/天)处理，(6)正常小鼠涂抹载地蒽酚纳米凝胶组(DT NP ge地蒽酚含量2％，100mg/只/天)。实验结束前称取小鼠体重并记录，处死实验动物，将皮损处皮肤完整取下，放入4％多聚甲醛组织固定液中，HE染色，组织病理切片观察表皮厚度，棘层细胞增生，真皮炎症细胞浸润情况。脾脏作为人体最大的免疫器官，是机体执行免疫功能的组织，为进一步分析脾/体质量比观察载药纳米粒对小鼠免疫效应的影响。纳米材料用药后可显著降低模型小鼠的免疫效应。进一步的通过免疫荧光实验，验证载药纳米粒对小鼠肿瘤坏死因子-α的表达影响。
图6为载地蒽酚纳米凝胶治疗银屑病小鼠模型组织病理切片。由图6可知，地蒽酚凝胶组、载地蒽酚纳米凝胶组、卤米松组均对银屑病模型组相比角质层的厚度均明显减小，载地蒽酚纳米凝胶组和卤米松组治疗效果优于地蒽酚凝胶组。
图7为不同处理组银屑病小鼠脾/体质量比。脾脏作为重要的免疫器官脾/体质量比可反映体内免疫情况。如图7所示，用药后脾/体质量比均减小，载地蒽酚纳米凝胶组和卤米松组治疗效果好于其他组。单独的载药纳米组并未引起小鼠的免疫响应。
图8为不同处理组银屑病小鼠皮损内肿瘤坏死因子-α免疫荧光图。为进一步验证用药后小鼠体内肿瘤坏死因子-α的表达情况，用药物组肿瘤坏死因子-α免疫荧光显著减弱，纳米酶载药组优于单独药物组和阳性对照组。
由上述实施例可知，本发明提供的β-CD-CeO2纳米递药系统，采用一锅水热法将β-环糊精修饰在纳米CeO2表面，制备的β-CD-CeO2纳米递药系统一方面具有过氧化氢酶、超氧歧化酶等模拟酶功能，同时表面修饰的β-环糊精具有药物负载功能，实现药物和模拟酶对银屑病的协同治疗。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种具有模拟酶活性的纳米递药系统，其特征在于，包括纳米二氧化铈和环糊精，所述环糊精通过氢键和络合作用力修饰在纳米二氧化铈表面；所述纳米递药系统为球形，所述纳米递药系统的粒径为50～75nm。
2.权利要求1所述纳米递药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将Ce(NO3)3·6H2O、环糊精、碱和水混合，在105～180℃条件下反应4～12h，得到反应液；
2)将所述反应液固液分离，得到的固相去除未反应原料，得到纳米递药系统。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1)中所述Ce(NO3)3·6H2O与环糊精的摩尔比为1:2～10；
所述Ce(NO3)3·6H2O的终浓度为1.1～22.9mg/mL。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1)中混合时所得混合液中碱的终质量浓度为6％～10％；所述碱包括强碱，所述强碱包括KOH和/或NaOH。
5.一种用于治疗银屑病的载药纳米粒，其特征在于，包括权利要求1所述纳米递药系统或权利要求2～6任意一项所述制备方法得到的纳米递药系和药物；
所述药物通过主客体作用负载于所述纳米递药系统中的环糊精空腔中；
所述载药纳米粒为球形，所述载药纳米粒的粒径为50～200nm。
6.根据权利要求5所述的载药纳米粒，其特征在于，所述载药纳米粒的载药量为20％～30％；所述载药纳米粒的包封率为55％～85％。
7.根据权利要求5或6所述的载药纳米粒，其特征在于，所述药物包括地蒽酚、维甲酸类或甲氨蝶呤。
8.权利要求5～7任意一项所述载药纳米粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将药物溶解后，滴加入纳米递药系统的体系中，避光搅拌20～25h，固液分离，得到载药纳米粒。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述药物与纳米递药系统的质量比为0.1：1。
10.权利要求1所述纳米递药系统、权利要求2～6任意一项所述纳米递药系、权利要求5～7任意一项所述载药纳米粒或权利要求8或9所述制备方法制备的载药纳米粒在制备治疗银屑病药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114195179A (zh) * 2021-10-25 2022-03-18 华南农业大学 一种非诊断目的双抗夹心酶联免疫检测蜡样芽胞杆菌的方法
CN114874358A (zh) * 2022-04-11 2022-08-09 上海师范大学 一种多核铈纳米材料的合成方法及其应用
CN115737678A (zh) * 2022-11-30 2023-03-07 浙江大学金华研究院 载三苯基膦修饰的氧化铈和全反式维甲酸的脂质体凝胶

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