CN115335037A - 新型氧化铈纳米复合材料及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氧化铈纳米复合物及其制备方法，以及含有其作为活性成分的用于预防或治疗炎症或自身免疫性疾病的组合物。本发明应用由最佳组合组成的生物相容性分散稳定剂，从而保持纳米颗粒的内在药理作用，同时显著改善纳米颗粒的生物医学稳定性、生物相容性和生产加工效率，因此可以有效用作高效纳米颗粒治疗组合物。

Description

新型氧化铈纳米复合材料及其用途
技术领域
本发明涉及一种涂覆有生物相容性分散稳定剂的氧化铈纳米复合物，以及一种用于预防或治疗炎性疾病的组合物，所述组合物包含作为活性成分的氧化铈纳米复合物。
背景技术
纳米颗粒已在诊断和治疗领域中用于各种目的，由于其纳米级尺寸，它们在体内表现出不同于块状材料的新的物理/化学特性。目前，已经对纳米颗粒进行了许多研究，在这方面，已经做出了巨大的努力，通过根据目的调整颗粒的组成、形状、尺寸和性质等，来开发表现出适合医疗用途的最佳性能的纳米颗粒。
同时，氧化铈在高温下具有热稳定性，并且由于其晶格结构，根据周围的氧浓度发生Ce4+/Ce3+的氧化还原反应，因此具有各种用途，例如固体电池的电解质，用于UV过滤器的组合物，氧传感器，光学器件等等。特别是在医学领域，氧化铈因其出色的清除活性氧的能力而成为治疗由氧化应激和炎症引起的多种疾病的治疗组合物。
采用常用的氧化铈纳米粒子的合成方法，不仅难以将粒子均匀分布在纳米级，而且难以合成10nm以下的细小尺寸的粒子。例如，通过水热法合成的氧化铈纳米颗粒(这是基于水相的方法之一)通常具有从几百纳米到几微米的尺寸，因为很难精确控制粒径，并且颗粒显示出较差的分散性。因此，已经提出了制备具有较小平均粒度和均匀粒度分布的氧化铈纳米颗粒的方法，但是这些方法不适合工业批量生产，因为它们需要涉及在数百℃的高温处理的低效工艺。
因此，需要开发一种新的方法，该方法可以有效地生产氧化铈纳米颗粒，该纳米颗粒具有50nm或更小的尺寸、尺寸分布均匀和分散性良好，易于在温和反应条件下产生和保持独特的抗氧化作用。
在整个本说明书中引用了许多论文和专利文献，并显示了它们的引用。所引用的论文和专利文献的公开内容以其整体引用的方式并入本文，以更清楚地描述本公开所属的技术领域的水平以及本公开的内容。
发明内容
技术问题
本发明人已经付出了大量努力来开发优异的氧化铈纳米结构，其保持固有的药理作用，同时纳米颗粒的生产过程中具有进一步改善的生物医学稳定性、生物相容性和效率。结果，通过以下发现完成了本发明：当聚合物层(式1的吡咯烷酮衍生物的单体在其中重复)和生物相容性分散稳定剂层在氧化铈纳米粒子的核芯中形成时，可以在足够的反应时间内稳定且经济地批量生产均匀且细小的颗粒，而无需在高温下施加诸如强碱和/或强酸条件的恶劣环境。
因此，本发明的目的在于提供一种氧化铈纳米复合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗炎症或自身免疫性疾病的组合物，其含有本发明所述的二氧化铈纳米复合物作为活性成分。
通过以下对发明内容、权利要求和附图的详细描述，本公开的其他目的和优点将变得更加清楚。
技术方案
在一个方面，提供了一种氧化铈纳米复合物，其包含:
(a)氧化铈纳米颗粒的核芯层；
(b)包括由下式1表示的聚合物的内层：
[式1]
Figure BDA0003852794580000021
其中R1和R2各自独立地为氢或氧，
Figure BDA0003852794580000022
代表单键或双键，
Figure BDA0003852794580000023
为1或2，m为100至1000的整数；和
(c)外层，其包括一种或多种选自下组的生物相容性分散稳定剂：聚谷氨酸(PGA)、聚(天冬氨酸)(PASP)、藻酸盐、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、聚(甲基甲基丙烯酸)、聚(马来酸)(PMA)、聚(丁二烯/马来酸)(PBMA)、聚(乙烯基膦酸)(PVPA)、聚(苯乙烯磺酸)(PSSA)、聚乙烯醇(PVA)和葡聚糖。
本发明人已经付出了大量努力来开发优异的氧化铈纳米结构，该纳米结构保持固有的药理作用，同时在纳米颗粒的生产过程中具有进一步改善的生物医学稳定性、生物相容性和效率。结果，本发明人已经发现，当式1的吡咯烷酮衍生物的单体在其中重复的聚合物层和生物相容性分散稳定剂层在氧化铈纳米颗粒的核芯形成时，在没有高温下的强碱和强酸条件的恶劣环境的情况下，在足够的反应时间内可以稳定且经济地批量生产均匀的细小颗粒。
因为在氧化铈纳米粒子的合成过程中，为了保证体内稳定性，主要使用聚乙二醇(PEG)或用琥珀酰亚胺基团修饰的PEG衍生物，相关技术要求在95℃的高温下使用如HCl和NaOH的强酸/强碱在1分钟内进行极短的反应，因此在获得大量均匀颗粒方面遇到了很大困难。然而，本发明的纳米复合物保证了稳定的合成条件，例如在70℃下反应时间约为2小时，而且不需要强酸或强碱环境，因此有效地克服了相关技术的缺点。
如本文所用，术语“核芯层”是指在多层复合材料中仅具有与其它层接触的一个表面的最内层。
如本文所用，术语“多层复合材料”是指由多个由不同组分组成的层组成的复合材料，并且包括但不限于层压多层结构、核-壳多层结构及其组合。具体地，根据本发明的多层复合材料具有核-壳型多层结构，其中纳米颗粒存在于中心，并且式1的聚合物和生物相容性分散稳定剂在外壳上围绕所述纳米颗粒。
如本文所用，术语“内层”是指比外层更靠近核芯的层，并且术语“外层”是指围绕核-壳结构的内层并且比内层更远离核芯的层。内层不一定必须是与核芯层直接接触的层，并且可以存在比内层更靠近核芯层的额外层。所述外层也不一定必须是最外层，并且比所述外层更远离所述核芯的最外层可以进一步存在。
根据本发明，核芯层和内层之间的边界被清楚地区分，但是内层和外层之间的边界可以被清楚地区分，也可以不被清楚地区分。如果内层和外层之间的边界不清楚，则内层和外层的每个组分可以在界面附近或整个部分中混合。
如本文所用，术语“聚合物”是指其中相同或不同类型的单体连续连接的合成或天然聚合物化合物。因此，所述聚合物包括均聚物(其中一种单体聚合的聚合物)和通过聚合至少两种不同单体而制备的互聚物，其中所述互聚物包括共聚物(由两种不同单体制备的聚合物)和由两种以上不同单体制备的聚合物。具体地，本发明中使用的式1的聚合物是均聚物。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，并且包括，例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。C1-C3烷基是指具有1-3个碳原子的烷基单元的烷基，当C1-C3烷基被取代时，不包括取代基中的碳原子数。
如本文所用，术语“生物相容性”是指当在体内施用并且与器官的细胞、组织或体液接触时不引起短期或长期副作用的特性，具体地，不仅指与生物组织或血液接触不会引起组织坏死或血液凝固的组织相容性和血液相容性，而且指生物可降解性，即在体内给予该物质一定时间后消失的特性，以及“可排泄性，这是一种在体内施用该物质后被排出体外而没有积累的特性”。因此，术语“生物相容性分散稳定剂”是指在具有上述生物相容性的同时改善颗粒的分散性的组分。
如本文所用，术语“生物降解性”是指材料在暴露于pH为6至8的生理溶液时自然分解的性质，具体而言，是指材料在体内可被体液、分解酶或微生物等随时间分解的性质。
根据本发明的具体实施方式，本发明中使用的氧化铈纳米颗粒可以是氧化铈(IV)(CeO2)、氧化铈(III)(Ce23)或它们的混合物。
根据本发明的具体实施方式，在式1中，R1为氢，R2为氧，
Figure BDA0003852794580000044
为1。根据八隅规则，很明显，当R1为氢时，
Figure BDA0003852794580000041
为单键，当R2为氧时，
Figure BDA0003852794580000042
为双键。式1的化合物，其中R1是氢，R2是氧，并且
Figure BDA0003852794580000045
是1，为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
根据本发明的一个具体实施方式，所述外层中包含的生物相容性分散稳定剂是聚谷氨酸(PGA)。聚谷氨酸(PGA)可以是聚α-谷氨酸，聚β-谷氨酸或聚γ-谷氨酸，特别是聚α-谷氨酸。最具体地说，聚α-谷氨酸是聚(L-谷氨酸)(PLGA)。
根据本发明的一个具体实施方式，根据本发明的纳米复合物还包括由下式2表示的多官能配体:
[式2]
Figure BDA0003852794580000043
其中n是3到7的整数。
如本文所用，术语“多官能配体”是指具有两个或更多个活性官能团并与两个或更多个分子结合从而充当分子之间的接头的分子。本发明中使用的式2的多官能配体具有能与氧化铈纳米颗粒结合的羧基，以及能够与在内层的PVP和/或外层中PGA、PVP或葡聚糖结合的胺基，使得能够更有效和稳定地形成根据本发明的纳米复合物。
具体地，在上式2中，n为5。n为5的式2的化合物是6-氨基己酸(6-AHA)。
根据本发明的一个具体实施方式，本发明的纳米复合物具有5nm至100nm的平均粒径。纳米复合物的平均粒径更具体地为5nm至80nm，最具体地为5nm至50nm。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗炎症或自身免疫性疾病的组合物，其包含本发明的纳米复合物作为活性成分。
上面已经描述了本发明所使用的氧化铈纳米复合物，因此省略了对其的描述以避免过度重叠。
如本文所用，术语“预防”是指在尚未被诊断出患有疾病或病症但可能患有这种疾病或病症的受试者中抑制疾病或病症的发展。
如本文所用，术语“治疗”是指(a)抑制疾病、病症或症状的进展；(b)减轻疾病、病症或症状；或(c)消除疾病、病症或症状。根据本发明的组合物减少活性氧并抑制炎性细胞因子的表达，以抑制、消除或减轻由过度或不希望的免疫应答或炎症引起的症状的发展。因此，根据本发明的组合物本身可以是用于治疗这些疾病的组合物，或者可以与具有抗炎作用的其它药理学成分联合施用，并作为上述疾病的治疗佐剂施用。因此，如本文所用，术语“治疗”或“治疗剂”包括“治疗助剂”或“治疗佐剂”的含义。
如本文所用，术语“施用”是指直接向受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，从而在受试者体内形成相同的量，并且具有与“移植”或“注射”相同的含义。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以向希望施用本发明的组合物的个体提供治疗或预防效果的所包含的组合物的量，并且因此意味着包括“预防有效量”。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。具体地，如本文所使用的，受试者是人。
根据本发明的一个具体实施方案，用本发明的组合物预防或治疗的炎症或自身免疫性疾病是一种或多种选自下组的疾病：类风湿性关节炎、反应性关节炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性肺纤维化、多发性肌炎、皮肌炎、局限性硬皮病、系统性硬皮病、炎症性肠病、干燥综合征、雷诺现象、贝切特病、川崎病、原发性胆道硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、重症肌无力、自身免疫性血管炎、中枢神经系统原发性血管炎、蛛网膜下腔出血(SAH)、严重脑梗死、脑出血、缺氧缺血性脑病、创伤性脑/脊髓损伤、急性呼吸窘迫综合征、细胞因子风暴综合征、败血症和炎症性肝病，更具体地说，炎症或自身免疫性疾病选自蛛网膜下腔出血、败血症、细胞因子风暴综合征和炎症性肝病。
如本文所用，术语“炎症性肝病”是指由作为直接或间接原因的多种原因诱导的过度或不想要的免疫或炎症反应引起的伴随肝组织的损伤的一系列疾病。
更具体地，炎症性肝病选自病毒性肝炎、弓形虫肝炎、酒精性肝病、中毒性肝病、急性和亚急性肝衰竭、肝脓肿、非特异性反应性肝炎、肝梗死、肝静脉闭塞性疾病、肝或胆囊损伤、和肝移植相关的肝炎。
当根据本发明的组合物被制备为药物组合物时，根据本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体。根据本发明的药物组合物中包含的药学上可接受的载体通常用于制剂中，其实例包括但不限于乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。根据本发明的药物组合物除了上述组分之外，还可以含有润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂等。合适的药学上可接受的载体和制剂在雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)(第19版，1995)中详细描述。
根据本公开的药物组合物可以通过各种施用途径施用，具体地，肠胃外，更具体地，口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、皮内、肌内、心室内、鞘内、吸入、鼻内、关节内或局部。
本发明的药物组合物的适宜剂量可根据制剂方法、给药方式、年龄、体重、性别、病理状况、食物、给药时间、给药途径、排泄率、反应敏感性等因素进行不同的规定。对于成人，本发明的药物组合物的优选剂量在0.0001至100mg/kg的范围内。
本发明的药物组合物可以通过与药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制而制成单位剂型，或者可以根据本发明所属领域的普通技术人员可以容易地实施的方法，通过引入多剂量容器中来制备。在这种情况下，制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆或乳液的形式，或者也可以是提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊的形式，并且可以另外包括分散剂或稳定剂。
根据本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗炎症或自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用本发明的氧化铈纳米复合物或含有所述纳米复合物作为活性成分的药物组合物。上面已经描述了本公开中使用的氧化铈纳米复合物以及可以通过氧化铈纳米复合物预防或治疗的炎症或自身免疫性疾病，因此将省略其描述以避免过度重叠。
根据本发明的另一方面，提供了一种制备氧化铈纳米复合物的方法，包括:
(a)通过将铈前体、由下式1表示的聚合物和由下式2表示的交联化合物添加到C1-C3醇溶剂中而制备混合溶液；
[式1]
Figure BDA0003852794580000061
其中R1和R2各自独立地为氢或氧，
Figure BDA0003852794580000062
代表单键或双键，
Figure BDA0003852794580000063
为1或2，m为100～1000的整数；
[式2]
Figure BDA0003852794580000071
其中，n为3～7的整数；
(b)依次加热和冷却混合溶液，以获得氧化铈纳米颗粒；和
(c)在C1-C3醇溶剂中混合氧化铈纳米颗粒和一种或多种选自下组的生物相容性分散稳定剂：聚谷氨酸(PGA)、聚(天冬氨酸)(PASP)、藻酸盐、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、聚(甲基甲基丙烯酸)、聚(马来酸)(PMA)、聚(丁二烯/马来酸)(PBMA)、聚(乙烯基膦酸)(PVPA)、聚(苯乙烯磺酸)(PSSA)、聚乙烯醇(PVA)和葡聚糖，从而获得包覆有生物相容性分散稳定剂的氧化铈纳米复合物。
如本文所用，术语“涂层”是指通过在目标表面上施加特定材料来形成具有一定厚度的新层，并且所述目标表面和所述涂层材料可以通过离子键或非共价键来涂覆。术语“非共价键”是一个概念，该概念不仅包括诸如吸附、凝聚、缠结和包埋之类的物理键，而且还包括相互作用的键，如氢键和范德华键之类的单独发生或与上述物理键结合发生的键。当在本发明中涂覆有生物相容性分散稳定剂时，所述稳定剂层可以在完全围绕待改性表面的同时形成封闭层，或者可以形成部分封闭层。
根据本发明的一个具体实施方式，所述C1-C3醇溶剂为乙醇。
根据本发明的一个具体实施方式，所述铈前体为选自下组的一种或多种前体：乙酸铈(III)水合物、乙酰丙酮酸铈(III)水合物、碳酸铈(III)水合物、氟化铈(III)、氯化铈(III)、氯化铈(III)七水合物、溴化铈(III)、碘化铈(III)、硝酸铈(III)六水合物、草酸铈(III)水合物、硫酸铈(III)和硫酸铈(III)水合物。更具体地，铈前体是硝酸铈(III)六水合物。
根据本发明的一个具体实施例，所述加热在60-75℃下进行。如上所述，本发明的一个优点是它适合于工业规模的批量生产，因为在70℃左右的温度下可以稳定地持续进行充分的反应过程，不像现有技术只能在95℃的高温下进行短时间的反应。
有益效果
本发明的特征和优点概括如下：
(a)本公开提供了一种氧化铈纳米复合物及其制备方法，以及一种用于预防或治疗炎症或自身免疫性疾病的组合物，所述组合物含有氧化铈纳米复合物作为活性成分，和
(b)通过应用由最佳组合组成的生物相容性分散稳定剂，本发明可以有效地用作有效的纳米颗粒治疗组合物，以显著改善纳米颗粒生产过程的生物医学稳定性、生物相容性和效率，同时保持纳米颗粒的内在药理作用。
附图说明
图1为示出本发明的氧化铈纳米复合物的透射电子显微镜图像的图。
图2为示出根据溶剂的性质分析氧化铈纳米复合物的形状和分散性的结果的图。
图3为示出氧化铈纳米复合体的粒径随有无化合物的变化的图。
图4为示出根据聚乙烯吡咯烷酮的量的粒度变化的分析结果的图。
图5为示出使用动态光散射装置对氧化铈纳米复合物的各反应时间的粒径进行分析的结果的图。
图6a为示出使用表面电位分析装置检测氧化铈纳米复合物是否涂覆有生物相容性分散稳定剂的结果的图。图6b示出使用动态光散射装置分析氧化铈纳米复合物的粒度的结果。
图7为示出氧化铈纳米复合物的过氧化氢和羟基自由基清除能力的评价结果的图。
图8示出了在上述各实施例中测试0.001至0.05mg/kg的10只SD大鼠和0.1至0.6mg/kg的20只SD大鼠，并且在对照组中测试20只SD大鼠，其存活率表示为平均值。
图9是示出在本发明的颗粒、阳性对照组和阴性对照组中测试10只SD大鼠的图，其平均值表示为存活率。
图10是在本发明的颗粒、阳性对照组和阴性对照组中测试10只C57BL/6小鼠的图，并且存活率表示为其平均值。
图11是示出在用各浓度的本发明的颗粒处理肝细胞(heap-1c1c7)之后评估与活性氧物种相关的毒性刺激的结果的图，在所述肝细胞中，毒性刺激是由邻苯三酚诱导的。
具体实施方式
在下文中，参照以下实施例对本发明进行详细说明。这些实施例仅用于更详细地说明本发明，并且对于本领域的普通技术人员显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例
实施例1:氧化铈纳米复合物的合成
通过将6-氨基己酸(6-AHA)(0.65585g，西格玛-奥德里奇，圣路易斯，密苏里州)溶解在去离子水(30mL)中制备第一溶液。搅拌第一溶液的同时添加第二溶液(其中将聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(2.0g，西格玛-奥德里奇，圣路易斯，密苏里州)溶解在乙醇(25mL)中)并在空气中将第二溶液加热至70℃制备第三溶液。同时，通过在室温(约20℃)下将硝酸铈(III)六水合物(Ce(NO3)3·6H2O，0.540g，阿法埃莎，沃德希尔，马萨诸塞州)溶解在乙醇(50mL)中制备第四溶液。此后，通过将第四溶液添加到第三溶液中制备第五溶液。然后，将第五溶液的温度保持在70℃下2小时，随后冷却至室温(约20℃)。通过这样的处理，得到表面结合有6-氨基己酸和聚乙烯吡咯烷酮的氧化铈纳米粒子(见图1)。接下来，将氧化铈纳米颗粒用丙酮洗涤三次，以除去未反应的物质。
实施例2:取决于溶剂的氧化铈纳米复合物的合成趋势
为了确定取决于合成溶剂的颗粒的形成趋势，通过使用100％水性溶剂或70％乙醇溶剂来确认氧化铈纳米复合物的形成状态。
#100％水性溶剂:
通过将6-氨基己酸(0.65585g，西格玛-奥德里奇，圣路易斯，密苏里州)溶解在去离子水(30mL)中制备第一溶液。在搅拌第一溶液的过程中加入第二溶液(其中将聚乙烯吡咯烷酮(2.0g，西格玛-奥德里奇，圣路易斯，密苏里州)溶解在去离子水(25mL)中)，然后在空气中加热到70℃来制备第三溶液。同时，通过在室温(约20℃)下将硝酸铈(III)六水合物(Ce(NO3)3·6H2O，0.540g，阿法埃莎，沃德希尔，马萨诸塞州)溶解在去离子水(50mL)中制备第四溶液。此后，通过将第四溶液添加到第三溶液中制备第五溶液。然后，将第五溶液的温度保持在70℃下2小时，随后冷却至室温(约20℃)，得到表面结合有6-氨基己酸和聚乙烯吡咯烷酮的氧化铈纳米颗粒。接下来，将氧化铈纳米颗粒用丙酮洗涤三次，以除去未反应的物质。
#70％乙醇溶剂：以与实施例1相同的方式获得溶剂。
分析透射电子显微镜图像的结果可以证实，用100％水性溶剂合成的氧化铈纳米复合物很难识别颗粒的个体分散性，并且相互缠结并像蜘蛛网一样聚集，而用70％乙醇溶剂合成的氧化铈纳米复合物具有高的颗粒分散性(见图2)。从上述结果发现，就反应速率和颗粒的稳定分散性而言，醇溶剂比水性溶剂更有利。
实施例3:取决于合成反应物组分的氧化铈纳米复合物的结构形成
为了确认纳米复合物的结构变化取决于在合成过程中是否存在6-氨基己酸和聚乙烯吡咯烷酮，从实施例1的合成过程中依次排除6-AHA和PVP，最后，以包括所有添加剂的形式进行实验。使用动态光散射装置分析粒径。
结果，证实在不存在6-AHA的情况下没有形成颗粒，并且在不存在PVP的情况下形成了100nm或更大的颗粒。而只有在合成中加入6-AHA和PVP时，才合成10nm尺寸的均匀颗粒(见图3)。因此，证实了当两种化合物6-AHA和PVP互补参与合成并同时应用时，可以有效地获得具有稳定尺寸和分散性的纳米复合物作为生物材料。
实施例4:取决于PVP量的纳米复合物形成的变化
为了确认取决于作为本发明中的分散稳定剂的PVP的量的纳米复合物形成的趋势，通过在实施例1的合成过程中使用不同量的PVP(1.0、1.5、2.0和2.5g)来检测纳米复合物形成的变化。作为通过动态光散射分析分析合成颗粒尺寸的结果，当以2.0g(19mg/ml)的剂量使用PVP时，可以获得最小尺寸的均匀颗粒。考虑到纳米复合物的尺寸对分散性、功能和生物稳定性的影响，可以说这是寻找最合适的合成条件的结果。
实施例5:取决于合成时间的氧化铈纳米复合物的尺寸形成趋势
为了鉴定对于各合成保留时间，在保持第五溶液的反应的同时，通过实施例1合成的氧化铈纳米复合物的粒径和稳定性，每30、40、50、60、70、80、90、120分钟取样，并使用动态光散射装置分析粒径。结果证实，随着反应时间的流逝，粒径从30nm逐渐减小到5nm，并且各时间采集的每个样品具有非常稳定的粒径。因此，证实了本公开的方法是能够制造具有显著优异的均匀性的纳米颗粒的方法(见图5)。
实施例6:用生物分散稳定剂涂覆氧化铈纳米复合物
通过将3.5mg通过上述方法制备的氧化铈纳米颗粒添加到0.8mL乙酸钠缓冲液(2.5mM)来制备悬浮液。将悬浮液与0.3μmol聚谷氨酸(PLGA)(重均分子量:9,000)混合或相同重量的聚乙烯醇(PVA)(重均分子量:9,500)和葡聚糖(重均分子量:6,000)溶于1.2毫升乙酸钠缓冲液中。通过将混合物在室温下搅拌5分钟，并通过静电吸引将结合到氧化铈纳米颗粒表面的带正电荷的6-AHA和表面带负电荷的聚谷氨酸、聚乙烯醇、葡聚糖等结合，获得氧化铈纳米复合物。
经证实，氧化铈纳米复合物在用生物相容性分散稳定剂涂覆之前具有5mV的表面电位值，并且在用PLGA涂覆之后具有-40mV的电荷值，在用PVA和葡聚糖分别涂覆之后具有接近-1mV的电荷值。此外，还证实了通过这种方法将不同的生物相容性分散稳定剂涂覆在氧化铈纳米颗粒上(见图6a)。
证实在模拟实际生物医学应用环境的生理盐水(0.9％(w/w)氯化钠水溶液)的分散环境中，氧化铈纳米复合物在用生物相容性分散稳定剂涂覆之前具有50至100纳米的尺寸，在使用每种分散稳定剂的所有条件下，用生物相容性分散稳定剂涂覆之后分散尺寸从10nm提高到50nm(图6b)。
实施例7:氧化铈纳米复合物抗氧化效果的评价
为了确定涂有不同生物相容性分散稳定剂的氧化铈纳米复合物的抗氧化效果，研究了具有代表性的活性氧物质，过氧化氢(H2O2)和羟基自由基(-OH)的清除作用。为了分析每种活性氧，使用AmplexTM红色过氧化氢/过氧化物酶检测试剂盒(Red HydergenPeroxide/Peroxidase Assay Kit)检测过氧化氢，并且使用羟基自由基抗氧化能力(HORAC)试验检测羟基自由基。通过各分析证实，氧化铈纳米复合物不仅具有清除各种类型的活性氧的功能，而且该功能与颗粒的浓度成正比(见图7)。此外，可以证实，尽管氧化铈纳米复合物被不同种类的分散稳定剂包覆，但通过成功清除活性氧，可以从核芯颗粒获得清除活性氧的能力。
实验实施例1:氧化铈纳米复合物对非感染性炎症性疾病的治疗作用
为了证实本发明所合成的纳米复合物对非感染性炎症性疾病的治疗效果，使用具有代表性的非感染性炎症性疾病蛛网膜下腔出血的动物模型进行了实验。综上所述，用异氟醚麻醉斯普拉格-杜勒(SD)大鼠(Koatech有限公司)后，用4-0缝线针穿刺左侧大脑中动脉，诱发蛛网膜下腔出血(SAH)。在诱导蛛网膜下腔出血1小时后，将实施例7中制备的氧化铈纳米复合物以0.001、0.01、0.05、0.1、0.2、0.4、0.6mg/kg的剂量在5分钟内分别静脉注射到SD大鼠体内。同时向对照组SD大鼠注射相同体积的生理盐水，从诱发蛛网膜下腔出血至14天，定期确认SD大鼠是否死亡。结果发现，将根据本发明的氧化铈纳米复合物注射入SD大鼠中，与对照组相比，死亡率明显降低，具体而言，对照组的死亡率84.2％，而当注射0.6mg/kg的氧化铈纳米复合物时，死亡率降低到18.2％(见图8)。
实验实施例2:与以前的治疗非感染性炎症性疾病的研究结果相比的效果
为了比较和评价实施例7中制备的氧化铈纳米复合物和本发明人先前开发的纳米复合物(韩国公开号为10-2018-0043989)对炎症性疾病的治疗效果，在SD大鼠中，以与实验实施例1相同的方式诱发蛛网膜下腔出血(SAH)(Koatech有限公司)。在诱导蛛网膜下腔出血1小时后，将本发明的二氧化铈纳米复合物以0.05mg/kg的剂量静脉注射到SD大鼠体内，每次5分钟，以同样的方式将常规氧化铈纳米复合物以0.25mg/kg的剂量注入SD大鼠作为阳性对照组，相同体积的生理盐水注入SD大鼠作为对照组。从诱导蛛网膜下腔出血到14天，定期检查SD大鼠是否死亡，发现本发明的氧化铈纳米复合物和阳性对照组显示出相同的死亡率(见图9)。具体而言，对照组死亡率为84.2％，本发明纳米复合物注射组死亡率为38.8％，阳性对照组死亡率为40％。从上述结果发现，本发明的氧化铈纳米复合物即使在阳性对照组的1/5剂量下也显示出相当的存活率，从而显示出比阳性对照组高约5倍的治疗效果。通过该实验证实，与先前的氧化铈纳米复合物相比，本发明的新型纳米复合物具有显著改善的治疗效果和稳定性，因此可以用作治疗炎症性疾病的有效组合物。
实验实施例3:氧化铈纳米复合物对感染性炎症性疾病-败血症的治疗效果
为了证实本发明的纳米复合物对感染性炎症性疾病的治疗效果，使用了败血症的动物模型，其是代表性的感染性炎症性疾病。盲肠结扎和穿刺(CLP)方法用于诱导6周龄雄性C57BL/6小鼠(Koatech有限公司)败血症。具体来说，用异氟烷麻醉C57BL/6小鼠，用倍他定溶液(10wt％聚维酮碘)消毒，然后进行皮肤切口以暴露盲肠。然后，使用6-0丝在回盲瓣的远端结扎盲肠，然后使用26号针穿刺。这种穿孔导致排泄物渗入腹膜中，导致微生物菌血症和败血症。在C57BL/6小鼠中诱导败血症后，立即以每次0.1mg/kg静脉内注射本发明的氧化铈纳米复合物，将之前的氧化铈纳米复合物0.25mg/kg注射到SD大鼠中作为阳性对照组,并将相同体积的生理盐水注入SD大鼠作为对照组。此后，通过定期检查C57BL/6小鼠从败血症诱发时间到6天是否死亡，证实了与阳性对照组和对照组相比，根据本发明的氧化铈纳米复合物显著降低了死亡率(见图10)。具体地，对照组和阳性对照分别具有60％和80％的死亡率，而以仅0.4倍于阳性对照组的剂量施用的本发明的纳米复合物的组具有仅40％的死亡率。
通过这些结果可以证实，与先前开发的纳米复合物相比，本发明的纳米复合物是一种显著改进的技术，即使在低剂量下也显示出优异的药理作用。
实验实施例4:氧化铈纳米复合物对感染性炎症性疾病-炎症性肝病的治疗作用
为了研究氧化铈纳米复合物对炎症引起的肝毒性的治疗作用，测量了邻苯三酚引起的肝毒性程度。为了评估肝毒性，用邻苯三酚处理肝细胞(heap-1c1c7)以诱导毒性刺激，并且将每种浓度的氧化铈纳米复合物处理1小时以评估与活性氧相关的毒性刺激。如图11所示，证实了本发明的氧化铈纳米复合物以浓度依赖的方式显著降低了邻苯三酚诱导的肝毒性。通过显示特别是用500μm的氧化铈纳米复合物处理的组的肝毒性降低到与阴性对照组相似的水平，证实了氧化铈纳米复合物对由炎症引起的肝细胞毒性具有优异的治疗效果。
以上已经详细描述了本发明的特定部分，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，这样的特定描述仅仅是示例性实施例，并且本发明的范围不限于此。因此，本发明的实质范围将由权利要求及其等同物限定。

Claims (16)

1.一种氧化铈纳米复合物，包括:
(a)氧化铈纳米颗粒的核芯层；
(b)包含由下式1表示的聚合物的内层:
[式1]
Figure FDA0003852794570000011
其中R1和R2各自独立地为氢或氧，
Figure FDA0003852794570000012
代表单键或双键，I为1或2，m为100至1000的整数；和
(c)包含一种或多种选自下组的生物相容性分散稳定剂的外层：聚谷氨酸(PGA)、聚(天冬氨酸)(PASP)、藻酸盐、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、聚(甲基甲基丙烯酸)、聚(马来酸)(PMA)、聚(丁二烯/马来酸)(PBMA)、聚(乙烯基膦酸)(PVPA)、聚(苯乙烯磺酸)(PSSA)、聚乙烯醇(PVA)和葡聚糖。
2.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述氧化铈纳米颗粒选自氧化铈(III)(Ce2O3)纳米颗粒、氧化铈(IV)(CeO2)纳米颗粒及其混合物。
3.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，在式1中，R1是氢，R2是氧，并且I是1。
4.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，包含在所述外层中的所述生物相容性分散稳定剂是聚谷氨酸(PGA)。
5.根据权利要求4所述的纳米复合物，其特征在于，所述PGA是聚L-谷氨酸(PLGA)。
6.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述纳米复合物还包含由下式2表示的多官能配体：
[式2]
Figure FDA0003852794570000013
其中
n是3到7的整数。
7.根据权利要求6所述的纳米复合物，其特征在于，在式2中，n为5。
8.根据权利要求1所述的纳米复合物，其特征在于，所述纳米复合物具有5nm至100nm的平均粒度。
9.一种用于预防或治疗炎症或自身免疫性疾病的组合物，包含权利要求1至8中任一项所述的纳米复合物作为活性成分。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述炎症或自身免疫性疾病是选自下组的一种或多种疾病：类风湿性关节炎、反应性关节炎、1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、特发性肺纤维化、多发性肌炎、皮肌炎、局部硬皮病、系统性硬皮病、炎症性肠病、干燥综合征、雷诺现象、贝切特病、川崎病、原发性胆汁硬化、原发性硬化性胆管炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、重症肌无力、自身免疫血管炎、中枢神经系统原发性血管炎、蛛网膜下腔出血(SAH)、严重脑梗死、脑出血、缺氧缺血性脑病、外伤性脑/脊髓损伤、急性呼吸窘迫综合征、细胞因子风暴综合征、败血症和炎症性肝病。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述炎症或自身免疫性疾病选自下组：蛛网膜下腔出血、败血症、细胞因子风暴综合征和炎症性肝病。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其特征在于，所述炎症性肝病选自下组：病毒性肝炎、弓形虫肝炎、酒精性肝病、中毒性肝病、急性和亚急性肝衰竭、肝脓肿、非特异性反应性肝炎、肝梗塞、肝静脉闭塞性疾病、肝或胆囊损伤、和肝移植相关肝炎。
13.一种制备氧化铈纳米复合物的方法，所述方法包括：
(a)通过将铈前体、由下式1表示的聚合物和由下式2表示的交联化合物添加到C1-C3醇溶剂中而制备混合溶液；
[式1]
Figure FDA0003852794570000021
其中R1和R2各自独立地为氢或氧，
Figure FDA0003852794570000022
代表单键或双键，I为1或2，m为100～1000的整数；
[式2]
Figure FDA0003852794570000031
其中，n是3到7的整数；和
(b)依次加热和冷却所述混合溶液，以获得氧化铈纳米颗粒；和
(c)在C1-C3醇溶剂中混合氧化铈纳米颗粒和一种或多种选自下组的生物相容性分散稳定剂：聚谷氨酸(PGA)、聚(天冬氨酸)(PASP)、藻酸盐、聚(丙烯酸)(PAA)、聚(甲基丙烯酸)(PMAA)、聚(甲基甲基丙烯酸)、聚(马来酸)(PMA)、聚(丁二烯/马来酸)(PBMA)、聚(乙烯基膦酸)(PVPA)、聚(苯乙烯磺酸)(PSSA)、聚乙烯醇(PVA)和葡聚糖，从而获得涂覆有生物相容性分散稳定剂的氧化铈纳米复合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述C1-C3醇溶剂是乙醇。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述铈前体是选自下组的一种或多种前体：乙酸铈(III)水合物、乙酰丙酮酸铈(III)水合物、碳酸铈(III)水合物、氟化铈(III)、氯化铈(III)、氯化铈(III)七水合物、溴化铈(III)、碘化铈(III)、硝酸铈(III)六水合物、草酸铈(III)水合物、硫酸铈(III)和硫酸铈(III)水合物。
16.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述加热在60℃至75℃下进行。
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