WO2021194287A1 - 신규한 산화 세륨 나노 복합체 및 이의 용도 - Google Patents
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- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
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- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Definitions
- the present invention relates to a cerium oxide nanocomposite modified with a biocompatible dispersion stabilizer and a composition for preventing or treating inflammatory diseases comprising the same as an active ingredient.
- Nanoparticles which are being used for various purposes in the field of diagnosis and treatment, exhibit new physical/chemical properties that are different from bulk materials in vivo due to their nanoscale microscopic size.
- nanoparticles exhibiting optimal physical properties suitable for their medical use by adjusting the composition, shape, size, and properties of the particles to suit the purpose is being actively developed.
- cerium oxide has thermal stability at high temperatures and has a redox action of Ce 4+ /Ce 3+ depending on the oxygen concentration around it due to its lattice structure, so that it is an electrolyte of a solid battery, a material of a UV filter, an oxygen sensor, and an optical device. It is being applied in various ways. In particular, in the medical field, due to its excellent ability to remove reactive oxygen species, it is in the spotlight as a therapeutic composition for a wide range of diseases caused by oxidative stress and inflammation.
- cerium oxide nanoparticles synthesized through a hydrothermal method which is one of the liquid phase methods, usually have a size of several hundred nm to several microns, making it difficult to precisely control the particle size and poor dispersibility. Accordingly, methods for producing cerium oxide nanoparticles having a smaller average particle diameter and a uniform particle size distribution have been proposed.
- the present inventors made intensive research efforts to develop an excellent cerium oxide nanostructure that maintains the intrinsic pharmacological effect while further improving the biomedical stability, biocompatibility and efficiency of the production process of nanoparticles.
- the biocompatible dispersion stabilizer layer is formed, it is possible to stably and economically mass-produce uniform and fine particles for a sufficient reaction time without applying a harsh environment such as a high temperature strong base and/or strong acid condition, thereby providing the present invention has been completed
- an object of the present invention is to provide a cerium oxide nanocomposite and a method for manufacturing the same.
- Another object of the present invention is to provide a composition for preventing or treating inflammatory or autoimmune diseases comprising the cerium oxide nanocomposite of the present invention as an active ingredient.
- a cerium oxide nanocomposite comprising:
- R 1 and R 2 are each independently hydrogen or oxygen, represents a single bond or a double bond, 1 is 1 or 2, and m is an integer from 100 to 1000;
- PGA polyglutamic acid
- PASP poly (aspartic acid)]
- alginate PAA [Poly (acrylic acid)], PMAA [Poly (methacrylic acid)], polymethyl methacrylic acid [poly (methyl methacrylic) acid)], PMA[poly(maleic acid)], PBMA[poly(butadiene/maleic acid)], PVPA[Poly(vinylphosphonic acid)], PSSA[Poly(styrenesulfonic acid)],
- An outer layer comprising at least one biocompatible dispersion stabilizer selected from the group consisting of polyvinyl alcohol (PVA) and dextran.
- the present inventors made intensive research efforts to develop an excellent cerium oxide nanostructure that maintains the intrinsic pharmacological effect while further improving the biomedical stability, biocompatibility and efficiency of the production process of nanoparticles.
- a polymer layer in which the monomer of the pyrrolidone derivative of Formula 1 is repeated on the cerium oxide nanoparticle core And it has been found that, when the biocompatible dispersion stabilizer layer is formed, uniform and fine particles can be stably and economically mass-produced for a sufficient reaction time without harsh environments such as high-temperature strong base and strong acid conditions.
- the nanocomposite of the present invention effectively overcomes the disadvantages of the prior art because it not only secures a time to secure a stable synthesis condition of a reaction time of about 2 hours under 70° C., but also does not require a strong acid or strong base environment.
- core layer refers to an innermost layer having only one surface in contact with other layers in a multi-layered composite.
- multilayer composite refers to a composite consisting of a plurality of layers composed of different components, and includes a laminated multilayer structure, a core-shell multilayer structure, and a combination thereof. forms are included without limitation.
- the multilayered composite of the present invention has a core-shell type multilayer structure in which nanoparticles are present in the center and the polymer of Formula 1 and a biocompatible dispersion stabilizer surround it on the outer shell.
- the term “inner layer” refers to a layer closer to the core than the outer layer
- the term “outer layer” refers to a layer that surrounds the inner layer of the core-shell structure and is located in the core rather than the inner layer. It means a distant floor.
- the inner layer does not necessarily have to be a layer in direct contact with the core layer, there may be additional layers closer to the core layer than the inner layer, and the outer layer also need not be the outermost layer and may additionally include an outermost layer located further from the core than the outer layer. .
- the boundary between the core layer and the inner layer is clearly distinguished, but the boundary between the inner layer and the outer layer may or may not be clearly distinguished.
- each component may be mixed in the subgroup or the entire section of the interface between the inner layer and the outer layer.
- polymer refers to a synthetic or natural high molecular compound in which the same or different types of monomers are continuously combined.
- polymers include homopolymers (polymers in which one type of monomer is polymerized) and interpolymers prepared by the polymerization of at least two different monomers, and interpolymers include copolymers (polymers prepared from two different monomers). polymers) and polymers prepared from more than two different monomers.
- the polymer of formula (1) used in the present invention is a homopolymer.
- alkyl refers to a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and the like.
- C 1 -C 3 alkyl refers to an alkyl group having an alkyl unit having 1 to 3 carbon atoms, and when C 1 -C 3 alkyl is substituted, the carbon number of the substituent is not included.
- biocompatibility refers to a property that does not cause short-term or long-term side effects when administered in vivo and in contact with cells, tissues or body fluids of organs, specifically, causes tissue necrosis by contact with living tissues or blood.
- tissue compatibility and blood compatibility that does not coagulate or coagulate blood
- biodegradability that disappears after a certain period of time after administration in vivo and “excreted out of the body without accumulating after administration in vivo” It is meant to include “excretability”. Therefore, the term “biocompatible dispersion stabilizer” refers to a component that improves the dispersibility of particles while having the aforementioned biocompatibility.
- biodegradability refers to the property of being naturally decomposed when exposed to a physiological solution of pH 6-8, specifically, the lapse of time by body fluids, degrading enzymes, microorganisms, etc. in vivo. It means a property that can be decomposed according to
- the cerium oxide nanoparticles used in the present invention may be cerium(IV) oxide (CeO 2 ), cerium(III) oxide (Ce 2 O 3 ), or a mixture thereof.
- R 1 is hydrogen, R 2 is oxygen, and l is 1.
- R 1 is hydrogen, R 2 is oxygen, and l is 1.
- PVP polyvinylpyrrolidone
- the biocompatible dispersion stabilizer included in the outer layer is polyglutamic acid (PGA).
- PGA polyglutamic acid
- PGA may be poly- ⁇ -glutamic acid, poly- ⁇ -glutamic acid or poly- ⁇ -glutamic acid, specifically poly- ⁇ -glutamic acid.
- the poly- ⁇ -glutamic acid is poly L-glutamic acid (PLGA).
- the nanocomposite of the present invention further comprises a multifunctional ligand represented by the following formula 2:
- n is an integer of 3 to 7.
- multi-functional ligand refers to a molecule having two or more active functional groups and binding to two or more molecules, thereby serving as a linker between the molecules.
- the multifunctional ligand of Formula 2 used in the present invention has a carboxyl group capable of bonding to cerium oxide nanoparticles and an amine group capable of bonding with PVP of the inner layer and/or PGA, PVA or dextran of the outer layer. It allows the complex to be formed more efficiently and stably.
- n is 5.
- the compound of Formula 2 wherein n is 5 is 6-aminohexanoic acid (6-AHA).
- the nanocomposite of the present invention has an average particle diameter of 5 nm to 100 nm. More specifically, it has an average particle diameter of 5 nm to 80 nm and most specifically 5 nm to 50 nm.
- the present invention provides a composition for preventing or treating inflammation or autoimmune disease comprising the nanocomposite of the present invention as an active ingredient.
- cerium oxide nanocomposite used in the present invention Since the cerium oxide nanocomposite used in the present invention has already been described above, the description thereof is omitted to avoid excessive overlap.
- prevention refers to inhibiting the occurrence of a disease or disease in a subject who has never been diagnosed with a disease or disease, but is likely to have the disease or disease.
- the term “treatment” refers to (a) inhibiting the development of a disease, disorder or condition; (b) alleviation of the disease, condition or condition; or (c) eliminating the disease, condition or symptom.
- the composition of the present invention serves to suppress, eliminate, or alleviate the development of symptoms due to excessive or unwanted immune response or inflammation by reducing reactive oxygen species and suppressing the expression of inflammatory cytokines.
- the composition of the present invention may be a composition for treating these diseases by itself, or may be administered together with other pharmacological ingredients having an anti-inflammatory effect and applied as a therapeutic adjuvant for the above diseases.
- the term “treatment” or “therapeutic agent” includes the meaning of “therapeutic adjuvant” or “therapeutic adjuvant”.
- the term “administration” refers to directly administering a therapeutically effective amount of the composition of the present invention to a subject so that the same amount is formed in the body of the subject, and has the same meaning as “transplantation” or “injection”.
- the term “therapeutically effective amount” refers to the content of the composition contained in an amount sufficient to provide a therapeutic or prophylactic effect to an individual to whom the composition of the present invention is to be administered, and includes a “prophylactically effective amount”. it means
- the term “subject” includes, without limitation, humans, mice, rats, guinea pigs, dogs, cats, horses, cattle, pigs, monkeys, chimpanzees, baboons or rhesus monkeys. Specifically, the subject of the present invention is a human.
- the inflammatory or autoimmune disease to be prevented or treated with the composition of the present invention is rheumatoid arthritis, reactive arthritis, type 1 diabetes, systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, idiopathic pulmonary fibrosis, polymyositis, skin Myositis, localized sclerosis, systemic sclerosis, inflammatory bowel disease, Sjogren's syndrome, Raynaud's phenomenon, Bechet's disease, Kawasaki's disease, primary biliary sclerosis ), primary sclerosing cholangitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, psoriasis, myasthenia gravis, autoimmune vasculitis, primary central nervous system vasculitis (primary angiitis of the central nervous system), subarachnoid hemorrhage (SAH), severe cerebral infarction, intracerebral hemorrhage (intracerebral
- inflammatory liver disease refers to a series of diseases accompanied by damage to liver tissue caused by direct or indirect causes of excessive or unwanted immune or inflammatory responses induced by various causes. means to encompass
- the inflammatory liver disease is viral hepatitis, toxoplasma hepatitis, alcoholic liver disease, toxic liver disease, acute and subacute liver failure.
- the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutically acceptable carrier.
- Pharmaceutically acceptable carriers included in the pharmaceutical composition of the present invention are commonly used in formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
- the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above components.
- a lubricant e.g., a talc, a kaolin, a kaolin, a kaolin, a kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, sorbitol, a talct, a talct, a talct, a talct, a sorbitol, mannitol, mannitol
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered through various administration routes, specifically parenterally, and more specifically, oral, intravenous, arterial, subcutaneous, abdominal, intradermal, intramuscular, intraventricular, spinal Administration may be intrathecal, inhalational, nasal, intraarticular or topical.
- a suitable dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is variously prescribed depending on factors such as formulation method, administration method, age, weight, sex, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate and reaction sensitivity of the patient. can be A preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is within the range of 0.0001-100 mg/kg for adults.
- the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in unit dosage form by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient according to a method that can be easily carried out by a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. or may be prepared by incorporation into a multi-dose container.
- the formulation may be in the form of a solution, suspension, syrup, or emulsion in oil or aqueous medium, or may be in the form of an extract, powder, powder, granule, tablet or capsule, and may additionally include a dispersant or stabilizer.
- the present invention provides a method for preventing or treating inflammation or autoimmune disease, comprising administering to a subject the cerium oxide nanocomposite of the present invention or a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient provides Since the cerium oxide nanocomposite used in the present invention and the inflammatory or autoimmune disease that can be prevented or treated therethrough have already been described above, the description thereof will be omitted to avoid excessive overlap.
- a method for preparing a cerium oxide nanocomposite comprising the steps of:
- R 1 and R 2 are each independently hydrogen or oxygen, represents a single bond or a double bond, l is 1 or 2, and m is an integer from 100 to 1000;
- n is an integer of 3 to 7;
- cerium oxide nanoparticles and PGA polyglutamic acid
- PASP poly (aspartic acid)]
- alginate PAA [Poly (acrylic acid)], PMAA [Poly (methacrylic) acid)], polymethyl methacrylic acid [poly(methyl methacrylic acid)], PMA [poly(maleic acid)], PBMA [poly(butadiene/maleic acid)], PVPA [Poly(vinylphosphonic acid)], PSSA [Poly( styrenesulfonic acid)], PVA (polyvinyl alcohol) and mixing at least one biocompatible dispersion stabilizer selected from the group consisting of dextran to obtain a cerium oxide nanocomposite modified with the biocompatible dispersion stabilizer.
- the term “coating” refers to forming a new layer of a certain thickness by applying a specific material on the target surface, and the target surface and the coating material may be modified through ionic or non-covalent bonding.
- non-covalent bond refers to physical bonds such as adsorption, cohesion, entanglement and entrapment, as well as interactions such as hydrogen bonds and van der Waals bonds alone or in the above physical bonds. It is a concept that includes a bond generated by acting with a bond.
- the stabilizer layer may form a sealed layer while completely surrounding the surface to be modified or may form a partially sealed layer.
- the C 1 to C 3 alcohol solvent is ethanol.
- the cerium precursor is cerium (III) acetate hydrate, cerium (III) acetylacetonate hydrate, cerium (III) carbonate hydrate, cerium (III) fluoride, cerium (III) chloride, cerium (III) chloride heptahydrate, cerium(III) bromide, cerium(III) iodide, cerium(III) nitrate hexahydrate, cerium(III) oxalate hydrate, cerium(III) sulfate and cerium(III) sulfate hydrate It is one or more precursors selected from the group consisting of. More specifically, it is cerium(III) nitrate hexahydrate.
- the heating is performed at 60 - 75 °C.
- One of the advantages of the present invention is that, unlike the prior art, which can react only for a short time at a high temperature of 95 ° C, a sufficient reaction process can be stably maintained at a temperature of around 70 ° C. It is suitable for mass production on an industrial scale. It's like a bar.
- the present invention provides a cerium oxide nanocomposite, a method for preparing the same, and a composition for preventing or treating inflammatory or autoimmune diseases comprising the same as an active ingredient.
- the present invention significantly improves the biomedical stability of nanoparticles, biocompatibility and efficiency of the production process by applying a biocompatible dispersion stabilizer consisting of an optimal combination, while maintaining the intrinsic pharmacological effect of nanoparticles, efficient nanoparticle treatment It can be usefully used as a composition.
- FIG. 1 is a diagram showing a transmission electron microscope image of a cerium oxide nanocomposite of the present invention.
- FIG. 2 is a diagram showing the results of analyzing the shape and dispersion of the cerium oxide nanocomposite according to the properties of the solvent.
- 3 is a diagram showing the change in the particle size of the cerium oxide nanocomposite according to the presence or absence of the compound.
- FIG. 4 is a diagram showing the results of analyzing the particle size change according to the content of polyvinyl pyrrolidone.
- 5 shows the results of analyzing the particle size for each reaction time of the cerium oxide nanocomposite using a dynamic light scattering device.
- FIG. 6a is a diagram showing the results of checking whether the cerium oxide nanocomposite is coated with a biocompatible dispersion stabilizer using a surface potential analysis device.
- Figure 6b shows the result of analyzing the particle size of the cerium oxide nanocomposite using a dynamic light scattering device.
- FIG. 7 is a diagram showing the evaluation results of hydrogen peroxide and hydroxyl radical removal ability of the cerium oxide nanocomposite.
- 9 is a graph showing the survival rate of 10 SD rats in the particle of the present invention, a positive control group and a negative control group, and the average value thereof is expressed as a survival rate.
- 10 is a graph showing the average survival rate of 10 C57BL/6 mice in the particles of the present invention, a positive control group and a negative control group.
- FIG. 11 is a graph showing the results of evaluating the toxic stimulus associated with reactive oxygen species after treating hepatocytes (heap-1c1c7) induced by toxic stimulus by pyrogallol with the particles of the present invention by concentration.
- a first solution was prepared by dissolving 6-aminohexanoic acid (6-AHA) (0.65585 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) in deionized water (30 mL).
- 6-AHA 6-aminohexanoic acid
- PVP polyvinylpyrrolidone
- ethyl alcohol 25 mL
- cerium (III) nitrate hexahydrate (Ce(NO 3 ) 3 .6H 2 O, 0.540 g, Alfa Aeser, Ward Hill, MA) was dissolved in ethyl alcohol (50 mL) at room temperature (about 20° C.) A fourth solution was prepared. Then, the fourth solution was added to the third solution to prepare a fifth solution. Thereafter, the temperature of the fifth solution was maintained at 70° C. for 2 hours, and then cooled to room temperature (about 20° C.). Through this process, cerium oxide nanoparticles in which 6-aminohexanoic acid and polyvinyl pyrrolidone were bonded to the surface were obtained (FIG. 1). Thereafter, the cerium oxide nanoparticles were washed three times with acetone to remove unreacted materials.
- the formation state of the cerium oxide nanocomposite was confirmed by using a 100% aqueous solvent or 70% ethyl alcohol solvent to determine the particle formation tendency according to the synthetic solvent.
- a first solution was prepared by dissolving 6-aminohexanoic acid (0.65585 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) in deionized water (30 mL) and, while stirring the first solution, polyvinyl pyrrolidone (2.0 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) was added to a second solution of deionized water (25 mL) and heated to 70° C. in air to prepare a third solution.
- cerium (III) nitrate hexahydrate (Ce(NO 3 ) 3 .6H 2 O, 0.540 g, Alfa Aeser, Ward Hill, MA) was dissolved in deionized water (50 mL) at room temperature (about 20° C.) A fourth solution was prepared. Then, the fourth solution was added to the third solution to prepare a fifth solution. Thereafter, the temperature of the fifth solution was maintained at 70° C. for 2 hours, and then cooled to room temperature (about 20° C.) to obtain cerium oxide nanoparticles in which 6-aminohexanoic acid and polyvinylpyrrolidone were bonded to the surface. Thereafter, the cerium oxide nanoparticles were washed three times with acetone to remove unreacted materials.
- Example 3 Structure formation of cerium oxide nanocomposites according to the components of the synthesis reactant
- Example 4 Changes in the formation of nanocomposites according to the content of PVP
- Example 5 Size formation trend of cerium oxide nanocomposites according to synthesis time
- Example 1 Samples were taken every 120 minutes, and particle size was analyzed using dynamic light scattering equipment. As a result, as the reaction time elapsed, the particle size gradually decreased from 30 nm to 5 nm level, and by confirming that each sample collected for each time had a very stable particle size, the method of the present invention exhibited remarkably excellent uniformity. It was confirmed that it is a process capable of producing nanoparticles (FIG. 5).
- a suspension was prepared by adding 3.5 mg of cerium oxide nanoparticles prepared through the above-described process to 0.8 mL of sodium acetate 2.5 mM buffer.
- the suspension was mixed with 0.3 ⁇ mol of polyglutamic acid (PLGA) (weight average molecular weight: 9,000) dissolved in 1.2 mL of sodium acetate buffer, or polyvinyl alcohol (PVA) (weight average molecular weight: 9,500) (weight average molecular weight: 9,500) (weight) average molecular weight: 6,000).
- PLGA polyglutamic acid
- PVA polyvinyl alcohol
- the cerium oxide nanocomposite has a surface charge value of 5 mV before coating with a biocompatible dispersion stabilizer, -40 mV after coating with PLGA, and a charge value close to -1 mV for PVA and dextran It was confirmed that each of the different biocompatible dispersion stabilizers was coated on the cerium oxide nanoparticles through the method (Fig. 6a).
- a physiological saline solution (0.9% (w/w) sodium chloride aqueous solution) dispersion environment that simulates the environment for use in actual biomedical applications, it has a size of 50 to 100 nm before coating with a biocompatible dispersion stabilizer, and each dispersion stabilizer after coating It was confirmed that the dispersion size was improved to 10-50 nm in both environments used (Fig. 6b).
- the cerium oxide nanocomposite prepared in Example 7 was administered intravenously over 5 minutes at 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6 mg/kg of the cerium oxide nanocomposite prepared in Example 7 once each 1 hour after inducing the subarachnoid hemorrhage.
- the same volume of physiological saline was injected into the control SD rats while injecting with the .
- the mortality rate was significantly reduced compared to the control group.
- the mortality rate of the control group was 84.2%
- the cerium oxide nanocomposite was administered at 0.6 mg/ In the case of kg injection, it was found that the mortality rate was reduced by 18.2% (FIG. 8).
- the cerium oxide nanocomposite of the present invention was injected intravenously over 5 minutes at 0.05 mg/kg each once, and as a positive control, the conventional cerium oxide nanocomposite 0.25 mg/kg was injected into SD rats in the same manner, and the same volume of physiological saline as a control was injected into the SD rats.
- the cerium oxide nanocomposite of the present invention and the positive control showed equivalent mortality ( FIG. 9 ).
- the mortality rate of the control group was 84.2%
- the nanocomposite injection group of the present invention was 38.8%
- the positive control group was 40%.
- the cerium oxide nanocomposite of the present invention exhibited a comparable survival rate even at a dose of 1/5 of that of the positive control group, thereby showing a therapeutic effect 5 times superior to that of the positive control group.
- the novel nanocomposite of the present invention can be used as an effective composition for treating inflammatory diseases by having significantly improved therapeutic effect and stability compared to the existing cerium oxide nanocomposite.
- CLP cecal ligation and puncture
- the cerium oxide nanocomposite of the present invention was intravenously injected at 0.1 mg/kg each once, and 0.25 mg/kg of the conventional cerium oxide nanocomposite was injected as a positive control. , an equal volume of physiological saline was injected as a control. Thereafter, as a result of periodically checking the death of the C57BL/6 mice from the time of inducing sepsis to 6 days later, it was confirmed that the cerium oxide nanocomposite of the present invention significantly reduced the mortality rate compared to the positive control and the control group (FIG. 10). ). Specifically, the mortality rate of the nanocomposite injection group of the present invention was only 40%, whereas the mortality rate of the control group and the positive control group was 60% and 80%, respectively.
- the nanocomposite of the present invention is a remarkably improved technology that exhibits excellent pharmacological effect even at a low dose compared to the conventionally developed nanocomposite.
- hepatocytes heap-1c1c7
- cerium oxide nanocomposites were treated for 1 hour at each concentration to evaluate the associated toxic stimuli with active oxygen.
- FIG. 11 it was confirmed that the cerium oxide nanocomposite of the present invention significantly reduced pyrogallol-induced hepatocellular toxicity in a concentration-dependent manner.
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Abstract
본 발명은 산화 세륨 나노 복합체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 최적의 조합으로 이루어진 생체적합성 분산 안정제를 적용함으로써 나노입자의 생물의학적 안정성, 생체적합성 및 생산 공정의 효율성을 현저히 개선시키면서도 나노입자 고유의 약리 효과를 유지함으로써, 효율적인 나노입자 치료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 생체적합성 분산 안정제가 개질된 산화 세륨 나노 복합체 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
진단과 치료 분야에서 다양한 용도로 적용되고 있는 나노 입자는 나노 수준의 미세한 크기로 인해 생체 내에서 벌크물질(bulk material)과 상이한 새로운 물리/화학적 성질을 나타낸다. 현재 나노 입자에 대한 많은 연구가 진행되면서 입자의 조성이나 모양, 크기, 성상 등을 목적에 맞게 조절하여 그 의학적 용도에 부합하는 최적의 물성을 나타내는 나노 입자의 개발이 활발하게 이루어지고 있다.
한편, 산화 세륨은 고온에서 열적 안정성을 가지며 격자 구조에 의해 주위의 산소 농도에 따라 Ce4+/Ce3+의 산화 환원 작용을 하여, 고체 전지의 전해질, UV 필터의 물질, 산소 센서, 광학 기기 등으로 다양하게 응용되고 있다. 특히 의학 분야에서는 우수한 활성 산소종 제거 능력으로 인해 산화적 스트레스 및 염증을 원인으로 하는 광범위한 질환군에 대한 치료 조성물로서 각광받고 있다.
일반적으로 사용되는 산화 세륨 입자 제조방법으로는 나노 크기로 균일하게 제조하기 어려울 뿐만 아니라 10nm 이하의 미세 크기로 제조하는 것도 용이하지 않다. 예컨대, 액상법 중의 하나인 수열법(hydrothermal)을 통하여 합성된 산화 세륨 나노입자는 대개 수백 nm에서 수 마이크론의 크기를 가져 정밀한 입경 제어가 어렵고 분산성도 불량하다. 이에 보다 작은 평균 입경 및 균일한 입도 분포를 갖는 산화 세륨 나노입자를 제조하는 방법들이 제안되었으나, 수백 ℃라는 고온처리 과정이 수반되는 비효율적인 공정이 요구되어 산업적 대량생산에 적합하지 않다.
이에, 50nm 이하의 작은 크기에 균일한 분포와 우수한 분산성을 가지면서 생산이 용이하고 특유의 항산화 효과도 유지되는 산화 세륨 나노입자를 온화한 반응 환경에서 효율적으로 생산할 수 있는 방법의 새로운 개발이 요구되고 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 나노입자의 생물의학적 안정성, 생체적합성 및 생산 공정의 효율성이 더욱 개선되면서도 고유의 약리 효과를 유지하는 우수한 산화 세륨 나노 구조체를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 산화 세륨 나노입자 코어에 상기 화학식 1의 피롤리돈(Pyrrolidone) 유도체의 단량체가 반복된 중합체 층; 및 생체적합성 분산 안정제 층을 형성시킬 경우 고온의 강염기 및/또는 강산 조건과 같은 가혹한 환경을 적용하지 않고도 충분한 반응시간 동안 균일하고 미세한 입자를 안정적이고 경제적으로 대량 생산할 수 있음을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 산화 세륨 나노 복합체 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체를 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 산화 세륨 나노 복합체를 제공한다:
(a) 산화 세륨 나노입자 코어층;
(b) 하기 화학식 1로 표시되는 중합체를 포함하는 내층:
화학식 1
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 산소이며, 는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, l은 1 또는 2이고, m은 100 내지 1000의 정수이다; 및
(c) PGA(polyglutamic acid), PASP[poly(aspartic acid)], 알지네이트(alginate), PAA[Poly(acrylic acid)], PMAA[Poly(methacrylic acid)], 폴리메틸 메타아크릴산[poly(methyl methacrylic acid)], PMA[poly(maleic acid)], PBMA[poly(butadiene/maleic acid)], PVPA[Poly(vinylphosphonic acid)], PSSA[Poly(styrenesulfonic acid)], PVA(polyvinyl alcohol) 및 덱스트란으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 분산 안정제를 포함하는 외층.
본 발명자들은 나노입자의 생물의학적 안정성, 생체적합성 및 생산 공정의 효율성이 더욱 개선되면서도 고유의 약리 효과를 유지하는 우수한 산화 세륨 나노 구조체를 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 산화 세륨 나노입자 코어에 상기 화학식 1의 피롤리돈(Pyrrolidone) 유도체의 단량체가 반복된 중합체 층; 및 생체적합성 분산 안정제 층을 형성시킬 경우 고온의 강염기, 강산 조건과 같은 가혹한 환경 없이도 충분한 반응시간 동안 균일하고 미세한 입자를 안정적이고 경제적으로 대량 생산할 수 있음을 발견하였다.
종래 기술에 따르면, 산화 세륨 나노입자를 합성하는 과정에서 생체 내 안정성 확보를 위해 PEG(polyethylene glycol) 또는 숙시니미딜기로 수식된 PEG 유도체가 주로 사용되어 1분 이내의 극히 짧은 반응시간 동안 95℃의 고온에서 HCl 및 NaOH 등의 강산/강염기가 요구되어, 균일한 입자의 대량 수득에 큰 어려움을 겪었다. 그러나, 본 발명의 나노 복합체는 70℃ 하에서의 약 2시간의 반응시간이라는 안정적인 합성 조건을 확보시간을 확보함은 물론 강산성, 강염기 환경을 필요로 하지 않아 종래 기술의 단점을 효율적으로 극복하였다.
본 명세서에서 용어“코어 층(core layer)”은 다층형 복합체 내에서 다른 층과 접하고 있는 면이 하나뿐인 최내각(innermost) 층을 의미한다.
본 명세서에서 용어“다층형(multilayer) 복합체”란 상이한 성분으로 구성되는 복수의 층으로 이루어진 복합체를 의미하며, 적층형 다층 구조(laminated multilayer), 코어-셸형 다층구조(core-shell multilayer) 및 이들이 조합된 형태를 제한 없이 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 다층형 복합체는 중심에 나노입자가 존재하고 외각에 화학식 1 중합체 및 생체적합성 분산 안정제가 이를 둘러싸는 코어-셸형 다층구조이다.
본 명세서에서 용어“내층(inner layer)”은 외층보다 중심(core)에 가까운 층을 의미하며, 용어“외층(outer layer)”은 코어-셸 구조의 내층을 둘러싸면서 내층보다 중심(core)에서 먼 층을 의미한다. 내층은 반드시 코어 층과 직접 접촉하는 층일 필요는 없으며, 내층보다 코어 층에 더 가까운 추가적인 층이 존재할 수 있으며, 외층 역시 반드시 최외각층일 필요는 없고 외층보다 코어로부터 멀리 위치한 최외각층이 추가적으로 존재할 수도 있다.
본 발명에 따르면, 코어 층과 내층 간의 경계는 명확하게 구분되지만 내층과 외층의 경계는 명확하게 구분될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 내층과 외층의 경계가 명확하지 않을 경우, 내층과 외층은 경계면 부군 또는 전 구간에서 각 성분이 혼합되어있을 수 있다.
본 명세서에서 용어“중합체”는 동일하거나 상이한 종류의 단량체가 연속적으로 결합된 합성 또는 천연 고분자 화합물을 지칭한다. 따라서, 중합체에는 단독 중합체(한 종류의 단량체가 중합화된 중합체)와 적어도 2종의 상이한 단량체의 중합에 의해 제조된 혼성중합체를 포함되며, 혼성중합체에는 공중합체(2종의 상이한 단량체로부터 제조된 중합체)와 2종 초과의 상이한 단량체로부터 제조된 중합체를 모두 포함한다. 구체적으로는, 본 발명에서 이용되는 화학식 1의 중합체는 단독 중합체이다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등을 포함한다. C1-C3알킬은 탄소수 1 내지 3의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C3 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 용어“생체 적합성”은 생체 내에 투여되어 기관의 세포, 조직 또는 체액과 접촉하는 경우 단기적 혹은 장기적 부작용을 일으키지 않는 성질을 의미하며, 구체적으로는 생체조직 또는 혈액과 접촉하여 조직을 괴사시키거나 혈액을 응고시키지 않는 조직적합성(tissue compatibility) 및 항응혈성(blood compatibility) 뿐 아니라 생체 투여 후 일정 기간이 경과한 뒤 소멸되는 생분해성(biodegradability) 및“생체 투여 후 축적되지 않고 체외로 배설되는 특성(excretability)”을 포함하는 의미이다. 따라서 용어“생체적합성 분산 안정제”는 상술한 생체 적합성을 가지면서 입자의 분산성을 향상시키는 성분을 의미한다.
본 명세서에서 용어“생분해성”은 pH 6-8의 생리적 용액(physiological solution)에 노출되었을 때 자연적으로 분해되는 성질을 의미하며, 구체적으로는 생체 내에서 체액, 분해 효소 또는 미생물 등에 의해서 시간의 경과에 따라 분해될 수 있는 성질을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명에서 이용되는 산화 세륨 나노입자는 산화 세륨(Ⅳ)(CeO2), 산화 세륨(Ⅲ)(Ce2O3) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 수소이고 R2는 산소이며 l은 1이다. 옥텟 규칙(octet rule)에 의할 때, R1이 수소인 경우 
는 단일결합이고 R2가 산소인 경우 
가 이중결합임은 자명하다. R1은 수소이고 R2는 산소이며 l은 1인 화학식 1 화합물은 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP)이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 외층에 포함된 생체적합성 분산 안정제는 PGA(polyglutamic acid)이다. PGA(폴리글루탐산)는 폴리-α-글루탐산, 폴리-β-글루탐산 또는 폴리-γ-글루탐산일 수 있으며, 구체적으로는 폴리-α-글루탐산이다. 가장 구체적으로는, 상기 폴리-α-글루탐산은 PLGA(poly L-glutamic acid)이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 나노 복합체는 하기 화학식 2로 표시되는 다작용기 리간드를 추가적으로 포함한다:
화학식 2
상기 화학식에서, n은 3 내지 7의 정수이다.
본 명세서에서 용어“다작용기 리간드(multi-functional ligand)”는 2 이상의 활성 작용기(functional group)을 가져 2 이상의 분자와 결합함으로써 상기 분자 간의 가교(linker) 역할을 하는 분자를 의미한다. 본 발명에서 이용되는 상기 화학식 2의 다작용기 리간드는 산화 세륨 나노입자에 결합할 수 있는 카르복실기와 내층의 PVP 및/또는 외층의 PGA, PVA 또는 덱스트란과 결합할 수 있는 아민기를 가져 본 발명의 나노 복합체가 보다 효율적이고 안정적으로 형성될 수 있도록 한다.
구체적으로는, 상기 화학식 2에서 n은 5이다. n은 5인 화학식 2의 화합물은 6-아미노헥산산(6-aminohexanoic acid, 6-AHA)이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 나노 복합체는 5 nm 내지 100 nm의 평균 입경을 가진다. 보다 구체적으로는 5nm 내지 80nm 가장 구체적으로는 5nm 내지 50nm의 평균 입경을 가진다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 나노 복합체를 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 이용되는 산화 세륨 나노 복합체에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 명세서에서 용어“예방”은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸릴 가능성이 있는 대상체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어“치료”는 (a) 질환, 질병 또는 증상의 발전의 억제; (b) 질환, 질병 또는 증상의 경감; 또는 (c) 질환, 질병 또는 증상을 제거하는 것을 의미한다. 본 발명의 조성물은 활성산소종을 감소시키고 염증성 사이토카인의 발현을 억제함으로써 과도하거나 원치 않는 면역반응 또는 염증으로 인한 증상의 발전을 억제하거나, 이를 제거하거나 또는 경감시키는 역할을 한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 그 자체로 이들 질환 치료의 조성물이 될 수도 있고, 혹은 항염증 효과를 가지는 다른 약리성분과 함께 투여되어 상기 질환에 대한 치료 보조제로 적용될 수도 있다. 이에, 본 명세서에서 용어“치료”또는“치료제”는“치료 보조”또는“치료 보조제”의 의미를 포함한다.
본 명세서에서 용어“투여”본 발명의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 직접적으로 투여함으로써 대상체의 체내에서 동일한 양이 형성되도록 하는 것을 말하며, “이식”또는“주입”과 동일한 의미를 가진다.
본 발명에서 용어“치료적 유효량”은 본 발명의 조성물을 투여하고자 하는 개체에게 치료적 또는 예방적 효과를 제공하기에 충분한 정도로 함유된 조성물의 함량을 의미하며, 이에“예방적 유효량”을 포함하는 의미이다.
본 명세서에서 용어“대상체”는 제한 없이 인간, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 붉은털 원숭이를 포함한다. 구체적으로는, 본 발명의 대상체는 인간이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 염증 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 반응성 관절염, 1형 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창, 다발성경화증, 특발성 폐섬유증, 다발성근염, 피부근염, 국한피부경화증, 전신피부경화증, 염증성 장질환, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 레이노병(Raynaud's phenomenon), 베쳇병(Bechet's disease), 가와사키병(Kawasaki's disease), 원발성담즙성경화증(primary biliary sclerosis), 원발성경화성담관염(primary sclerosing cholangitis), 궤양성대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 건선(psoriasis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 자가면역성 혈관염(autoimmune vasculitis), 원발성 중추신경계 혈관염 (primary angiitis of the central nervous system), 지주막하출혈(subarachnoid hemorrhage; SAH), 중증 뇌경색(severe cerebral infarction), 뇌내출혈(intracerebral hemorrhage), 저산소성 허혈성 뇌병증(hypoxic ischemic encephalopathy), 외상성 뇌·척수손상(traumatic brain/spinal cord injury), 급성 호흡곤란 증후군 (acute respiratory distress syndrome), 사이토카인 스톰 증후군(cytokine storm syndrome), 패혈증(sepsis) 및 염증성 간질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환이고, 보다 구체적으로는 지주막하출혈, 패혈증, 사이토카인 스톰 증후군(cytokine storm syndrome) 및 염증성 간질환으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 용어“염증성 간질환(inflammatory liver disease)”은 다양한 원인에 의해 유발된 과도하거나 원치않는 면역반응 또는 염증 반응을 직접 또는 간접적인 원인으로 하여 발생하는 간조직의 손상을 수반하는 일련의 질환을 포괄하는 의미한다.
보다 구체적으로는, 상기 염증성 간질환은 바이러스성 간염(viral hepatitis), 톡소포자충 간염(toxoplasma hepatitis), 알콜성 간질환(alcoholic liver disease), 독성 간질환(toxic liver disease), 급성 및 아급성 간부전(Acute and subacute hepatic failure), 간농양(liver abscess), 비특이성반응성간염(Nonspecific reactive hepatitis), 간경색(liver infarction), 간정맥폐쇄질환(Hepatic veno-occlusive disease), 간 또는 담낭의 손상(Injury of liver or gallbladder), 간이식관련 간염(liver transplantation-related hepatitis)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 제조되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 투약 루트를 통해 투여될 수 있으며, 구체적으로는 비경구로 투여될 수 있고, 보다 구체적으로는 경구, 정맥, 동맥, 피하, 복강, 피내, 근육내, 뇌실내, 척추강내, 흡입, 비강, 관절강내 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 0.0001-100 ㎎/kg 범위 내이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 전술한 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 이용되는 산화 세륨 나노 복합체 및 이를 통해 예방 또는 치료될 수 있는 염증 또는 자가면역 질환에 대해서는 이미 상술하였으므로, 과도한 중복을 피하기 위해 그 기재를 생략한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 산화 세륨 나노복합체의 제조 방법을 제공한다:
(a) C1 내지 C3 알코올 용매에 세륨 전구체, 하기 화학식 1로 표시되는 중합체 및 하기 화학식 2로 표시되는 가교 화합물을 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계;
화학식 1
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 산소이며, 
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, l은 1 또는 2이고, m은 100 내지 1000의 정수이다;
화학식 2
상기 화학식 2에서, n은 3 내지 7의 정수이다;
(b) 상기 혼합 용액을 순차적으로 가열 및 냉각하여 산화 세륨 나노 입자를 수득하는 단계; 및
(c) C1 내지 C3 알코올 용매에서 산화 세륨 나노 입자와 PGA(polyglutamic acid), PASP[poly(aspartic acid)], 알지네이트(alginate), PAA[Poly(acrylic acid)], PMAA[Poly(methacrylic acid)], 폴리메틸 메타아크릴산[poly(methyl methacrylic acid)], PMA[poly(maleic acid)], PBMA[poly(butadiene/maleic acid)], PVPA[Poly(vinylphosphonic acid)], PSSA[Poly(styrenesulfonic acid)], PVA(polyvinyl alcohol) 및 덱스트란으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 분산 안정제를 혼합하여 상기 생체적합성 분산 안정제가 개질된 산화 세륨 나노복합체를 수득하는 단계.
본 명세서에서 용어“개질(coating)”은 대상표면 상에 특정 물질을 도포함으로써 일정한 두께의 새로운 층을 형성하는 것을 의미하며, 대상표면과 코팅 물질은 이온결합 또는 비공유결합을 통해 개질될 수 있다. 용어 "비공유결합"은 흡착(adsorption), 응집(cohesion), 사슬엉킴(entanglement) 및 잡힘(entrapment) 등과 같은 물리적 결합뿐만 아니라, 수소결합 및 반데르발스결합과 같은 상호작용이 단독으로 또는 상기 물리적 결합과 함께 작용하여 발생되는 결합을 포함하는 개념이다. 본 발명에서 생체적합성 분산 안정제가 개질되는 경우 안정제 층은 개질대상 표면을 완전히 둘러싸면서 밀폐된 층을 형성할 수도 있고 부분적으로 밀폐된 층을 형성할 수도 있다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 C1 내지 C3 알코올 용매는 에탄올이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 세륨 전구체는 세륨(Ⅲ) 아세테이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 아세틸아세토네이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 카보네이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 플루오라이드, 세륨(Ⅲ) 클로라이드, 세륨(Ⅲ) 클로라이드 헵타하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 브로마이드, 세륨(Ⅲ) 아이오다이드, 세륨(Ⅲ) 니트레이트 헥사하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 옥살레이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 설페이트 및 세륨(Ⅲ) 설페이트 하이드레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전구체이다. 보다 구체적으로는, 세륨(Ⅲ) 니트레이트 헥사하이드레이트이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면 상기 가열은 60 - 75℃에서 이루어진다. 본 발명의 장점 중 하나가 95℃의 고온에서 단기간 동안만 반응이 가능한 종래 기술과 달리 70℃ 전후의 온도로 충분한 반응 과정이 안정적으로 지속될 수 있어 산업적 규모의 대량생산에 적합하다는 데에 있음은 상술한 바와 같다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 산화 세륨 나노 복합체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
(b) 본 발명은 최적의 조합으로 이루어진 생체적합성 분산 안정제를 적용함으로써 나노입자의 생물의학적 안정성, 생체적합성 및 생산 공정의 효율성을 현저히 개선시키면서도 나노입자 고유의 약리 효과를 유지함으로써, 효율적인 나노입자 치료 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체의 투과전자현미경 이미지를 보여주는 그림이다.
도 2는 용매의 성질에 따른 산화 세륨 나노 복합체의 형태 및 분산도를 분석한 결과를 보여주는 그림이다.
도 3은 화합물의 존재여부에 따른 산화 세륨 나노 복합체의 입자 크기 변화를 보여주는 그림이다.
도 4는 폴리비닐 피롤리돈의 함량에 따른 입자 크기 변화를 분석한 결과를 나타낸 그림이다.
도 5는 동적광산란 장치를 이용한 산화 세륨 나노 복합체의 반응 시간별 입자 크기를 분석한 결과를 나타낸다.
도 6a는 표면전위분석 장치를 이용하여 산화 세륨 나노 복합체의 생체적합성 분산 안정제의 코팅여부를 확인한 결과를 보여주는 그림이다. 도 6b는 동적광산란 장치를 이용한 산화 세륨 나노 복합체의 입자 크기를 분석한 결과를 나타낸다.
도 7은 산화 세륨 나노 복합체의 과산화수소와 하이드록실 라디칼 제거능력 평가 결과를 보여주는 그림이다.
도 8은 상기 실시예에서 각각 0.001에서 0.05mg/kg 까지는 10마리, 0.1 에서 0.6 mg/kg 까지는 20마리의 SD 래트를 대상으로 실험하였으며, 대조군에서는 20마리의 SD 래트를 대상으로 실험하여, 그 생존율을 평균값으로 표시하였다.
도 9는 본 발명의 입자, 양성 대조군 및 음성 대조군에서 10마리의 SD 래트를 대상으로 실험하여, 그 평균값을 생존율로 표시한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 입자, 양성 대조군 및 음성 대조군에서 10마리의 C57BL/6 마우스를 대상으로 실험하여, 그 생존율을 평균값으로 표시한 그래프이다.
도 11은 피로갈롤(pyrogallol)에 의해 독성자극이 유도된 간세포(heap- 1c1c7)에 본 발명의 입자를 농도별로 처리한 뒤 활성산소로 연관 독성자극을 평가한 결과를 보여주는 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 산화 세륨 나노 복합체의 합성
6-아미노헥산산(6-aminohexanoic acid, 6-AHA)(0.65585g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 탈이온수(30 mL)에 용해시킴으로써 제1 용액을 제조하였다. 상기 제1 용액을 교반하면서 폴리비닐 피롤리돈(polyvinylpyrrolidone, PVP)(2.0g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 에틸알코올(25 mL)에 용해시킨 제2 용액을 첨가하고 공기 중에서 70℃로 가열하여 제3 용액을 제조하였다. 한편, 세륨(Ⅲ) 니트레이트 헥사하이드레이트(Ce(NO3)3·6H2O, 0.540g, Alfa Aeser, Ward Hill, MA)를 실온(약 20℃)의 에틸알코올(50 mL)에 용해시켜 제4 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제4 용액을 상기 제3 용액에 첨가하여 제5 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제5 용액의 온도를 70℃로 2시간 유지한 다음, 실온(약 20℃)으로 냉각하였다. 이러한 과정을 통해 6-아미노헥산산과 폴리비닐 피롤리돈이 표면에 결합된 산화 세륨 나노입자를 수득하였다(도 1). 이후, 상기 산화 세륨 나노입자를 아세톤으로 3회 세척하여 미반응 물질들을 제거하였다.
실시예 2: 용매에 따른 산화 세륨 나노 복합체의 합성 경향
합성용매에 따른 입자의 형성 경향을 파악하기 위해 100% 수계용매를 사용하거나 70% 에틸알코올 용매를 사용함으로써 산화 세륨 나노 복합체의 형성 상태를 확인하였다.
# 100% 수계용매:
6-아미노헥산산(0.65585 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)을 탈이온수(30 mL)에 용해시킴으로써 제 1용액을 제조하고, 상기 제1 용액의 교반중에 폴리비닐 피롤리돈(2.0g, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 탈이온수(25 mL) 용해시킨 제2 용액을 첨가하고 공기 중에서 70℃로 가열하여 제3 용액을 제조하였다. 한편, 세륨(Ⅲ) 니트레이트 헥사하이드레이트(Ce(NO3)3·6H2O, 0.540 g, Alfa Aeser, Ward Hill, MA)를 실온(약 20℃)의 탈이온수(50 mL)에 용해시켜 제4 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제4 용액을 상기 제3 용액에 첨가하여 제5 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제5 용액의 온도를 70℃로 2시간 유지한 다음, 실온(약 20℃)으로 냉각하여 6-아미노헥산산과 폴리비닐피롤리돈이 표면에 결합된 산화 세륨 나노입자를 수득하였다. 이후, 상기 산화 세륨 나노입자를 아세톤으로 3회 세척하여 미반응 물질들을 제거하였다.
# 70% 에틸알코올 용매: 실시예 1과 동일한 방법으로 수득하였다.
투과전자현미경 분석 결과, 100% 수계용매로 합성된 산화 세륨 나노 복합체는 입자의 개별적인 분산성을 확인하기 어렵고, 거미줄과 같이 서로 엉켜서 응집되어 있는 형태를 보임에 반하여, 70% 에틸알코올 용매를 사용했을 경우 입자의 높은 분산성을 확인할 수 있었다(도 2). 이를 통해 물 용매에 비하여 알코올 용매가 입자의 반응속도 및 안정적인 분산성 측면에서 보다 유리함을 알 수 있었다.
실시예 3: 합성 반응물 성분에 따른 산화 세륨 나노 복합체의 구조 형성
합성 과정중에 6-아미노헥산산과 폴리비닐 피롤리돈의 존재여부에 따른 나노 복합체의 구조 변화를 확인하고자 실시예 1의 합성과정에서 6-AHA와 PVP를 순차적으로 제외하였으며, 마지막으로는 모든 첨가물이 포함된 형태로 실험을 진행하였다. 입자의 크기는 동적광산란 장비를 이용하여 분석하였다.
그 결과, 6-AHA가 존재하지 않는 경우 입자가 형성되지 못하였고, PVP가 존재하지 않는 경우에는 100 nm 이상의 매우 큰 입자가 형성된 반면, 6-AHA와 PVP가모두 합성에 첨가되었을 경우에만 10 nm 수준의 균일한 입자가 합성되었음을 확인 하였다(도 3). 이에 따라 6-AHA와 PVP 두가지 화합물이 상보적으로 합성에 참여하고 두 가지 화합물이 동시에 적용될 때 생체 재료로써 안정적인 크기와 분산도를 가지는 나노 복합체가 효율적으로 수득될 수 있음을 확인하였다.
실시예 4: PVP의 함량에 따른 나노 복합체의 형성 변화
본 발명에서 분산 안정제 역할을 하는 PVP의 함량에 따른 나노 복합체 형성 경향을 확인하고자, 실시예 1의 합성과정에서 1.0, 1.5, 2.0 및 2.5g의 다양한 함량의 PVP를 사용함으로써 그 변화를 살펴보고자 하였다. 동적광산란 분석을 통하여 합성되는 입자 크기를 분석한 결과, 2.0g (19 mg/ml)의 용량으로 PVP를 사용하였을 때 가장 작은 크기의 균일한 입자를 수득할 수 있었다. 나노 복합체의 크기가 분산, 기능 및 생물학적 안정성에 미치는 영향을 고려했을 때, 이는 가장 적합한 합성 조건을 탐색해낸 결과라고 할 수 있다.
실시예 5: 합성 시간에 따른 산화 세륨 나노 복합체의 크기 형성 경향
상기 실시예 1을 통해 합성 할 수 있는 산화 세륨 나노 복합체의 합성 유지 시간별 입자크기와 안정성을 파악하기 위해 제5 용액의 반응을 유지하는 중, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 120 분마다 샘플을 채취하여, 동적광산란 장비를 이용하여 입자의 크기를 분석하였다. 그 결과 반응 시간이 경과할수록 30 nm부터 5 nm 수준까지 입자의 크기가 점진적으로 감소하였고, 각 시간별로 채취된 샘플마다 매우 안정적인 입자크기를 가지는 것을 확인함으로써, 본 발명의 방법이 균일성이 현저히 우수한 나노입자를 생산할 수 있는 공정임을 확인하였다(도 5).
실시예 6: 산화 세륨 나노 복합체의 생체분산 안정제 코팅
상술한 공정을 통해 제조된 산화 세륨 나노입자 3.5mg을 아세트산 나트륨 완충액(Sodium acetate 2.5 mM buffer) 0.8mL에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액을 소듐아세테이트 완충액 1.2mL에 용해된 폴리글루타민산(PLGA)(중량평균분자량: 9,000) 0.3 μmol 혹은 동일한 중량의 폴리비닐알코올(PVA)(중량평균분자량: 9,500), 덱스트란(Dextran)(중량평균분자량: 6,000)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분간 교반하여 상기 산화 세륨 나노입자의 표면에 결합된 6-AHA의 양전하와 상기 폴리글루타민산, 폴리비닐알코올, 덱스트란 등이 가진 표면 음전하를 정전기적 인력으로 결합시킴으로써 산화 세륨 나노 복합체를 수득하였다.
상기 산화 세륨 나노 복합체는 생체적합성 분산 안정제로 코팅을 진행하기 전에는 5 mV의 표면 전하값을 가지고 있으며, PLGA로 코팅을 진행한 후에는 -40 mV, PVA와 덱스트란은 -1 mV에 가까운 전하 값을 가지는 것을 확인하였으며, 해당 방법을 통해 각기 다른 생체적합성 분산 안정제가 산화 세륨 나노입자에 코팅되었음을 확인하였다(도 6a).
실제 생물의학적 용도로 사용하기 위한 환경을 모사한 생리식염수(0.9% (w/w) 염화나트륨 수용액) 분산 환경에서, 생체적합성 분산안정제 코팅 전 50~100 nm 크기를 가지며, 코팅 후 각각의 분산안정제를 사용한 환경 모두 분산크기가10~50 nm로 개선되었음을 확인하였다(도 6b).·
실시예 7: 산화 세륨 나노 복합체의 항산화 효과의 평가
각기 다른 생체적합성 분산 안정제로 코팅된 산화 세륨 나노 복합체의 항산화 효과를 판단하기 위해 대표적인 활성산소종인 과산화수소(H2O2)와 하이드록실 라디칼(*?*OH)의 제거능력을 조사하였다. 각각의 활성산소종의 분석을 위해서 과산화수소의 경우 AmplexTM Red Hydergen Peroxide/Peroxidase Assay Kit을 사용하고, 하이드록실 라디칼은 HORAC(hydroxyl radical antioxidant capacity) 어세이를 사용하였다. 각각의 분석을 통해 산화 세륨 나노 복합체가 다양한 종류의 활성산소종에 대한 제거 기능을 가질 뿐 아니라, 이러한 기능이 입자의 농도에 비례함을 확인하였다(도 7). 아울러, 각기 다른 종류의 분산 안정제로 코팅되었음에도 불구하고 활성산소를 성공적으로 제거함으로써 활성산소종 제거능력이 핵심 입자로부터 유래했음을 확인 할수 있었다.
실험예 1: 산화 세륨 나노 복합체의 비감염성 염증질환 치료효과
본 발명에서 합성된 나노 복합체의 비감염성 염증질환 치료효과를 확인하기 위해 대표적인 비감염성 염증질환인 지주막하출혈 동물 모델을 이용하여 실험을 진행하였다. 요약하면, SD(Sparague-Dawley) 래트(코아텍 주식회사)를 이소플루란으로 마취시킨 후, 좌측 중대뇌동맥을 4-0 프롤린 바늘로 관통(puncture)하여 지주막하출혈(SAH)을 유도하였다. 지주막하출혈을 유도한 시점부터 1시간 후 각 1회에 걸쳐 상기 실시예 7에서 제조된 산화 세륨 나노 복합체를 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6mg/kg로 5분에 걸쳐서 정맥으로 주입하면서 대조군 SD 래트에는 동일 부피의 생리식염수를 주사하였으며, 지주막하출혈을 유도한 시점부터 14일 후까지 상기 SD 래트의 사망여부를 주기적으로 확인하였다. 그 결과, 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체를 SD 래트에 주입한 경우 대조군에 비해 사망률이 현저히 감소함을 알 수 있었는데, 구체적으로 대조군의 사망률은 84.2%임에 반하여, 산화 세륨 나노 복합체를 0.6mg/kg 주입한 경우에는 사망률이 18.2%까지 감소함을 알 수 있었다(도 8).
실험예 2: 비감염성 염증질환 치료를 위한 기존 연구 결과와 비교효과
상기 실시예 7에서 제조된 산화 세륨 나노 복합체와 본 발명자들에 의해 종래에 개발된 바 있는 나노 복합체(대한민국 공개 제10-2018-0043989)의 염증성 질환 치료 효과를 비교 평가하기 위하여, 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 SD 래트(코아텍 주식회사)에 대해 지주막하출혈(SAH)을 유도하였다. 지주막하출혈을 유도한 시점부터 1시간 후 각 1회에 걸쳐 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체를 0.05mg/kg로 5분에 걸쳐서 정맥으로 주입하고 양성 대조군으로써 종래의 산화 세륨 나노 복합체 0.25 mg/kg를 SD 래트에 동일한 방식으로 주사하였고, 대조군으로써 동일 부피의 생리식염수를 상기 SD 래트에 주사하였다. 지주막하출혈을 유도한 시점부터 14일 후까지 상기SD 래트의 사망여부를 주기적으로 확인한 결과, 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체와 양성 대조군이 동등한 사망률을 보인 것으로 나타났다(도 9). 구체적으로, 대조군의 사망률은 84.2%이었으며, 본 발명의 나노 복합체 주입군은 38.8%, 양성 대조군은 40%였다. 이를 통해 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체는 양성 대조군의 1/5 용량으로도 대등한 생존율을 나타냄으로써 양성 대조군에 비해 5배 가량 우수한 치료 효과를 나타냄을 알 수 있었다. 본 실험을 통해 본 발명의 신규 나노 복합체는 기존의 산화 세륨 나노 복합체에 비해 현저히 향상된 치료 효과와 안정성을 가짐으로써 효율적인 염증 질환 치료 조성물로 이용될 수 있음을 확인하였다.
실험예 3: 산화 세륨 나노 복합체의 감염성 염증질환 치료효과-패혈증
본 발명의 나노 복합체의 감염성 염증질환 치료효과를 확인하기 위해 대표적인 감염성 염증질환인 패혈증 동물모델을 이용하였다. 생후 6주된 수컷 C57BL/6 마우스(코아텍 주식회사)에 패혈증을 일으키기 위하여 CLP(Cecal ligation and puncture)법을 사용하였다. 구체적으로, C57BL/6 마우스를 이소플루란으로 마취시킨 후, 베타딘 용액(10 중량% 포비돈-아이오딘)으로 소독한 다음, 피부 절개를 실시하여 맹장을 노출시켰다. 이후, 6-0 실크를 사용하여 회맹판(ileocecal valve) 원위부에서 상기 맹장의 결찰(ligation)을 실시하였으며, 상기 결찰된 맹장을 26-게이지 바늘을 사용하여 천공하였다. 이러한 천공은 복막으로의 배설물 누출을 유도하여 다균성의 균혈증 및 패혈증을 일으킨다. 상기 C57BL/6 마우스에 패혈증을 유도한 직후 각 1회에 걸쳐 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체를 0.1mg/kg로 정맥으로 주입하였고, 양성 대조군으로서 종래의 산화 세륨 나노 복합체 0.25 mg/kg를 주사하였으며, 대조군으로써 동일 부피의 생리식염수를 주사하였다. 이후 패혈증을 유도한 시점부터 6일 후까지 상기 C57BL/6 마우스의 사망여부를 주기적으로 확인한 결과, 본 발명의 산화 세륨 나노 복합체가 양성 대조군 및 대조군에 비해 사망률이 현저히 감소하였음을 확인하였다(도 10). 구체적으로, 대조군과 양성 대조군의 사망률이 각각 60% 및 80% 임에 반하여 양성 대조군 용량의 0.4배에 불과한 용량을 투여한 본 발명의 나노 복합체 주입군은 사망률이 40%에 불과하였다.
이러한 결과를 통해 본 발명의 나노 복합체는 종래 개발된 나노 복합체에 비하여 저용량으로도 우수한 약리효과를 보이는 현저히 개선된 기술임을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 산화 세륨 나노 복합체의 감염성 염증질환 치료효과-염증성 간질환
산화세륨 나노복합체의 염증에 의한 간세포 독성 치료효과를 조사하기 위해피로갈롤(pyrogallol)로부터 유래되는 간독성 정도를 측정하였다. 간독성을 평가하기 위하여 간세포(heap-1c1c7)에 피로갈롤을 처리하여 독성 자극을 유도하고, 산화세륨 나노복합체를 농도별로 1시간 동안 처리하여 활성산소로 연관 독성자극을 평가하였다. 도 11에서 보는 바와 같이 본 발명의 산화세륨 나노복합체는 농도 의존적으로 피로갈롤-유도된 간세포 독성을 현저히 감소시킴을 확인하였다. 특히 500μM의 산화세륨 나노복합체를 처리한 군에서 간세포 독성이 음성 대조군과 유사한 수준으로 감소함을 보임으로써 산화세륨 나노복합체가 염증으로 인한 간세포 독성에 대한 우수한 치료효과를 가짐을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- 다음을 포함하는 산화 세륨 나노 복합체:(a) 산화 세륨 나노입자 코어층;(b) 하기 화학식 1로 표시되는 중합체를 포함하는 내층:화학식 1
상기 화학식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 산소이며,는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, l은 1 또는 2이고, m은 100 내지 1000의 정수이다; 및
(c) PGA(polyglutamic acid), PASP[poly(aspartic acid)], 알지네이트(alginate), PAA[Poly(acrylic acid)], PMAA[Poly(methacrylic acid)], 폴리메틸 메타아크릴산[poly(methyl methacrylic acid)], PMA[poly(maleic acid)], PBMA[poly(butadiene/maleic acid)], PVPA[Poly(vinylphosphonic acid)], PSSA[Poly(styrenesulfonic acid)], PVA(polyvinyl alcohol) 및 덱스트란으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 분산 안정제를 포함하는 외층. - 제 1 항에 있어서, 상기 산화 세륨 나노입자는 산화 세륨(Ⅲ)(Ce2O3) 나노입자, 산화 세륨(Ⅳ)(CeO2) 나노입자 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 나노 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1에서 R1은 수소이고 R2는 산소이며 l은 1인 것을 특징으로 하는 나노 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 외층에 포함된 생체적합성 분산 안정제는 PGA (polyglutamic acid)인 것을 특징으로 하는 나노 복합체.
- 제 4 항에 있어서, 상기 PGA는 PLGA(poly L-glutamic acid)인 것을 특징으로 하는 나노 복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 나노 복합체는 하기 화학식 2로 표시되는 다작용기 리간드를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 나노 복합체:화학식 2
상기 화학식에서, n은 3 내지 7의 정수이다. - 제 6 항에 있어서, 상기 화학식 2에서 n은 5인 것을 특징으로 하는 나노복합체.
- 제 1 항에 있어서, 상기 나노 복합체는 5 nm 내지 100 nm의 평균 입경을 가지는 것을 특징으로 하는 나노복합체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 나노 복합체를 유효성분으로 포함하는 염증 또는 자가면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 상기 염증 또는 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 반응성 관절염, 1형 당뇨병, 전신성 홍반성 낭창, 다발성경화증, 특발성 폐섬유증, 다발성근염, 피부근염, 국한피부경화증, 전신피부경화증, 염증성 장질환, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 레이노병(Raynaud's phenomenon), 베쳇병(Bechet's disease), 가와사키병(Kawasaki's disease), 원발성담즙성경화증(primary biliary sclerosis), 원발성경화성담관염(primary sclerosing cholangitis), 궤양성대장염(ulcerative colitis), 크론병(Crohn's disease), 건선(psoriasis), 중증근무력증(myasthenia gravis), 자가면역성 혈관염(autoimmune vasculitis), 원발성 중추신경계 혈관염(primary angiitis of the central nervous system), 지주막하출혈(subarachnoid hemorrhage; SAH), 중증 뇌경색(severe cerebral infarction), 뇌내출혈(intracerebral hemorrhage), 저산소성 허혈성 뇌병증(hypoxic ischemic encephalopathy), 외상성 뇌·척수손상(traumatic brain/spinal cord injury), 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome), 사이토카인 스톰 증후군(cytokine storm syndrome), 패혈증(sepsis) 및 염증성 간질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 상기 염증 또는 자가면역 질환은 지주막하출혈, 패혈증, 사이토카인 스톰 증후군(cytokine storm syndrome) 및 염증성 간질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 염증성 간질환은 바이러스성 간염(viral hepatitis), 톡소포자충 간염(toxoplasma hepatitis), 알콜성 간질환(alcoholic liver disease), 독성 간질환(toxic liver disease), 급성 및 아급성 간부전(Acute and subacute hepatic failure), 간농양(liver abscess), 비특이성반응성간염(Nonspecific reactive hepatitis), 간경색(liver infarction), 간정맥폐쇄질환(Hepatic veno-occlusive disease), 간 또는 담낭의 손상(Injury of liver or gallbladder), 간이식관련 간염(liver transplantation-related hepatitis)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 다음의 단계를 포함하는 산화 세륨 나노복합체의 제조 방법:(a) C1 내지 C3 알코올 용매에 세륨 전구체, 하기 화학식 1로 표시되는 중합체 및 하기 화학식 2로 표시되는 가교 화합물을 첨가하여 혼합 용액을 제조하는 단계;화학식 1
상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 산소이며,는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고, l은 1 또는 2이고, m은 100 내지 1000의 정수이다;
화학식 2
상기 화학식 2에서, n은 3 내지 7의 정수이다;(b) 상기 혼합 용액을 순차적으로 가열 및 냉각하여 산화 세륨 나노 입자를 수득하는 단계; 및(c) C1 내지 C3 알코올 용매에서 산화 세륨 나노 입자와 PGA(polyglutamic acid), PASP[poly(aspartic acid)], 알지네이트(alginate), PAA[Poly(acrylic acid)], PMAA[Poly(methacrylic acid)], 폴리메틸 메타아크릴산[poly(methyl methacrylic acid)], PMA[poly(maleic acid)], PBMA[poly(butadiene/maleic acid)], PVPA[Poly(vinylphosphonic acid)], PSSA[Poly(styrenesulfonic acid)], PVA(polyvinyl alcohol) 및 덱스트란으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체적합성 분산 안정제를 혼합하여 상기 생체적합성 분산 안정제가 개질된 산화 세륨 나노복합체를 수득하는 단계. - 제 13 항에 있어서, 상기 C1 내지 C3 알코올 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 세륨 전구체는 세륨(Ⅲ) 아세테이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 아세틸아세토네이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 카보네이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 플루오라이드, 세륨(Ⅲ) 클로라이드, 세륨(Ⅲ) 클로라이드 헵타하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 브로마이드, 세륨(Ⅲ) 아이오다이드, 세륨(Ⅲ) 나이트레이트 헥사하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 옥살레이트 하이드레이트, 세륨(Ⅲ) 설페이트 및 세륨(Ⅲ) 설페이트 하이드레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 전구체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 가열은 60 - 75℃에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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2021
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