WO2011115342A1 - 소장의 조영을 위한 경구용 조영제 - Google Patents

소장의 조영을 위한 경구용 조영제 Download PDF

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WO2011115342A1
WO2011115342A1 PCT/KR2010/006628 KR2010006628W WO2011115342A1 WO 2011115342 A1 WO2011115342 A1 WO 2011115342A1 KR 2010006628 W KR2010006628 W KR 2010006628W WO 2011115342 A1 WO2011115342 A1 WO 2011115342A1
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microsphere
iron oxide
contrast
pcl
mpeg
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PCT/KR2010/006628
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유혁상
손영주
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강원대학교 산학협력단
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    • A61K49/1887—Agglomerates, clusters, i.e. more than one (super)(para)magnetic microparticle or nanoparticle are aggregated or entrapped in the same maxtrix

Definitions

  • Oral contrast agents are provided for contrasting the small intestine.
  • the present invention provides a microsphere for small intestine contrast, a composition comprising the microsphere, and a method of preparing the microsphere.
  • contrast agents can be divided into two types: intravascular injection and oral administration.
  • Vascular injection contrast agents are being actively researched and developed, and there are various types of commercially available products.
  • oral contrast agents are not only diverse but also difficult to control due to the lack of research and development.
  • Oral contrast agent when administered orally, has a problem that it is difficult to block the blood vessels or discharge into the body due to the formation of precipitates are formed in a large mass in the body in the aqueous state.
  • the contrast agent component is ionized and rendered incapable as a contrast agent.
  • biodegradable materials can be used to safely deliver the contrast component iron oxide nanoparticles to the digestive system, especially the small intestine, and when used orally, contrast agents that can be used as contrast components that can withstand the low pH of the digestive system, especially the stomach Required.
  • Oral contrast agents are provided for contrasting the small intestine.
  • Oral contrast agents are provided for contrast and treatment of the small intestine.
  • composition comprising an oral contrast agent for contrasting the small intestine.
  • pH sensitive material encloses micelles composed of iron oxide nanoparticles and amphiphilic copolymers comprising hydrophilic and hydrophobic polymers.
  • Microspheres show a structure in which a pH sensitive material is surrounded by an micelle composed of an amphiphilic copolymer including a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer and iron oxide nanoparticles. Specifically, the amphipathic copolymer and the iron oxide nanoparticles react to form micelles, and the micelles formed form microspheres by inclusion of a pH sensitive material.
  • the amphiphilic copolymer including the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer and the iron oxide nanoparticles form micelles, and the iron oxide nanoparticles can be well dispersed in vivo.
  • the pH-sensitive substance encloses micelles, and when the microsphere enters the body for oral use, it protects the iron oxide nanoparticles contrast agent and amphiphilic copolymer from gastric acid with low pH.
  • the pH sensitive material dissolves, allowing it to circulate smoothly in vivo and provide excellent contrast in the small intestine.
  • 'pH sensitive material' refers to a material that is hardly dissolved at a low pH such as above, but gradually dissolves at a high pH compared to the stomach such as the small intestine.
  • the pH sensitive material herein may be selected from the group consisting of Eudragit, pHEMA (2-hydroxyethyl methacrylate), polyacrylic acid and chitosan, for example using Eudragit.
  • Conventional oral contrast agents have difficulty ingesting due to their unique taste, but Eudragit is an enteric coating that has the advantage of being inconvenient to eat.
  • hydrophilic polymer means a polymer exhibiting hydrophilicity in an aqueous state, and for example, may be biodegradable.
  • the hydrophilic polymer herein may be selected from the group consisting of methoxy polyethylene glycol (mPEG), polyvinyl alcohol (PVA) and cellulose.
  • mPEG methoxy polyethylene glycol
  • PVA polyvinyl alcohol
  • cellulose cellulose
  • the hydrophilic polymer can be methoxypolyethylene glycol.
  • 'hydrophobic polymer' refers to a polymer showing hydrophobicity in an aqueous state, for example, may be biodegradable.
  • the hydrophobic polymer herein may be selected from the group consisting of polycaprolactone (PCL), poly lactic acid (PLA) and polyurethane (poly urethane, PU).
  • PCL polycaprolactone
  • PLA poly lactic acid
  • PU polyurethane
  • the hydrophobic polymer can be polycaprolactone.
  • amphiphilic copolymer refers to a copolymer in which both a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer are combined as a polymer showing both hydrophilicity and hydrophobicity in an aqueous state.
  • an amphiphilic copolymer refers to a copolymer in which a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer are linked by a ring opening polymerization reaction of polycaprolactone and an amide bond.
  • the 'iron oxide nanoparticles' are nanoparticles containing iron oxide in a magnetic material.
  • Iron oxide may comprise Fe 2+ , Fe 3+ , or a mixture of both.
  • the iron oxide precursor may include, for example, FeO, Fe 2 O 3, Fe 3 O 4 as a compound for generating iron oxide ions.
  • Nanoparticles may include, but are not limited to, nanoparticles having a size of 10 to 150 nm in diameter.
  • the micelles are not limited but have a size of 50 to 500 nm in diameter, for example 150 nm in diameter.
  • microspheres are not limited but have a size of 1-80 ⁇ m in diameter, for example 50 ⁇ m in diameter.
  • the microspheres may further comprise an anticancer drug.
  • the anticancer drug may be selected from the group consisting of doxorubicin, paclitaxel, aldeleukin, mitomycin, and the like, but is not limited thereto.
  • the anticancer drug may be mixed with the pH sensitive material after the micelle is formed to form a microsphere, or may further include the anticancer drug after the microsphere is formed by mixing the pH sensitive material with the micelle.
  • the microsphere can achieve not only the small intestine contrast but also the therapeutic effect, and can be diagnosed by real-time MRI as the tumor size is reduced by the EPR effect.
  • microspheres can be used as active ingredients in oral contrast agents.
  • m PEG-PCL block copolymer a biocompatible polymer
  • a contrast agent Fe 2+ , Fe 3+
  • a pH-sensitive material It is enveloped by Eudragit and shows the effect of MRI contrast in the small intestine upon oral administration.
  • Another aspect provides a composition for contrast of the small intestine comprising said microspheres.
  • microspheres refer to microspheres in which the pH sensitive material encloses micelles composed of amphiphilic copolymers including hydrophilic polymers and hydrophobic polymers and iron oxide nanoparticles.
  • the content of the pH sensitive material, hydrophilic polymer, hydrophobic polymer, amphiphilic copolymer, iron oxide nanoparticles is as described above.
  • composition for contrast of the small intestine may have a variety of uses, such as parenteral, oral, but may have a use as, for example, oral.
  • the microspheres may be included in 0.3 ⁇ 2.3 ⁇ m relative to the weight of the composition for contrast of the small intestine, but is not limited thereto.
  • composition may further include additives, additives, and the like, which are commonly added in the contrast agent, in addition to the microspheres.
  • step 1 Forming an amphiphilic copolymer consisting of a hydrophilic polymer and a hydrophobic polymer (step 1);
  • It may include the step of preparing a microsphere by adding a pH sensitive material to the micelle (step 3).
  • the content of pH sensitive materials, hydrophilic polymers, hydrophobic polymers, amphiphilic copolymers, iron oxide nanoparticles is as described above.
  • Amphiphilic copolymers can be prepared from the hydrophilic polymer and the hydrophobic polymer by a conventional copolymer production method.
  • a copolymer may be formed while an amide bond is formed between the end of ⁇ -caprolactone and the end of mPEG.
  • amphiphile copolymer prepared in step 1 and the iron oxide nanoparticle precursor solution may be mixed to prepare a micelle.
  • the iron oxide precursor may include, for example, FeO, Fe 2 O 3, Fe 3 O 4 as a compound for generating iron oxide ions.
  • the iron oxide nanoparticle precursor solution and the amphipathic copolymer may be mixed in a weight ratio of 1: 0.00001 to 1: 1, but is not limited thereto.
  • the amphipathic copolymer may be mixed with the iron oxide nanoparticle precursor solution per se, or in the form of an aqueous solution.
  • Microspheres can be prepared by adding a pH sensitive material to the micelle mixture.
  • the pH-sensitive substance in the micelle mixture may be included in a weight ratio of 1:15 to 1:25, but is not limited thereto.
  • the pH sensitive material can be added to micelles in the form of a water in oil emulsion to produce microspheres.
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing that the higher the mPEG-PCL content in the micelle including mPEG-PCL and iron oxide (iron oxide nanoparticles), the more iron oxide is contained in the microspheres.
  • the amount of the amphipathic copolymer forming one micelle increases. This means that the PCL to which the iron oxide can hydrophobic bond is increased, resulting in an increase in the amount of iron oxide contained in one micelle.
  • Microspheres for small intestine contrast are oral preparations to achieve excellent small intestine real-time MRI contrast efficiency, enable smooth circulation in vivo, high safety and economy, high resolution image acquisition
  • the manufacturing process is simple and the manufacturing time is short.
  • Figure 2 is a schematic diagram showing that the higher the mPEG-PCL content in micelles containing mPEG-PCL and iron oxide, the more iron oxide is contained in the microspheres.
  • Figure 3 shows the 1 H-NMR results of the methoxy polyethylene- polyethylene glycol (mPEG-PCL) block copolymer.
  • Figure 4 shows the particle size of micelles according to the mPEG-PCL content of the biocompatible polymer in micelles containing mPEG-PCL and iron oxide.
  • FIG. 5 shows T2 relaxation according to the mPEG-PCL content of the biocompatible polymer in micelles containing mPEG-PCL and iron oxide.
  • Figure 6 shows the TEM according to the mPEG-PCL content of the biocompatible polymer in micelles containing mPEG-PCL and iron oxide.
  • (A) is mPEG-PCL group added 0.01 times compared to Fe 3 O 4 mol number
  • B) is mPEG-PCL group added 0.005 times
  • (C) mPEG-PCL 0.001 It is the group which added pear
  • (D) is the group which added 0.0005 times mPEG-PCL
  • (E) is the group which mPEG-PCL was not added.
  • (A) is a 500 times magnification of the SEM image of the microsphere
  • (B) is a 2000 times magnification of the SEM image of the microsphere cross section
  • (C) is a bright spot in the microsphere cross section.
  • EDX analysis results for (D) shows the EDX analysis results for dark spots in the microsphere cross-section.
  • FIG. 8 shows the inclusion efficiency (Y axis) of iron oxide according to mPEG-PCL content (X axis) based on iron oxide in microspheres.
  • the methoxy polyethylene glycol-polycaprolactone (PCL) block copolymer (mPEG-PCL diblock copolymer) was prepared by the following method. 18 ml of ⁇ -caprolactone was heated at room temperature for 5 minutes to remove all moisture. 1 g of methoxy polyethylene glycol (mPEG) was dissolved in 9 ml of ⁇ -caprolactone from which all the water was removed. Thereafter, nitrogen gas was charged to remove all oxygen from the resulting solution.
  • PCL methoxy polyethylene glycol-polycaprolactone
  • stannous octoate tin 2-ethylhexanoate
  • the molar ratio of mPEG, ⁇ -caprolactone and stationary octoate was 1: 158: 1.
  • the reaction was sufficiently maintained at room temperature for 3 hours. It was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and slowly dropped into diethyl ether cooled with ice to precipitate. The precipitated mPEG-PCL block copolymer was dried overnight at 40 ° C. and vacuum. The precipitation reaction was performed one more time.
  • the mPEG-PCL block copolymer thus synthesized was sealed and refrigerated (-4 ° C.).
  • mPEG-PCL block copolymers were identified using Gel Permeation Chromatography (GPC) and 400 Hz Nuclear magnetic resonance (NMR). The results are shown in FIG.
  • a mixture containing 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, and 0, respectively, of the molar ratio of mPEG-PCL prepared on the basis of iron oxide was prepared and dissolved in acetone at a concentration of about 3% by weight.
  • a mixture of 0.37 g of iron (II) chloride hydrate and 1 g of iron (III) chloride hydrate was dissolved in 300 ml of oxygen-free distilled water by supplying nitrogen to form an aqueous solution of iron oxide precursor having a concentration of about 0.5%.
  • the obtained iron oxide precursor aqueous solution was stirred for 10 minutes in a water bath at 55-60 ° C.
  • the prepared mPEG-PCL acetone solution was slowly dropped dropwise.
  • the mPEG-PCL solution and the aqueous solution of iron oxide precursor were stirred. While acetone was evaporated in the process, the pH value was increased to 11 or more by adding 20 ml of aqueous ammonia solution. After stirring was continued for 4-5 hours, the precipitate was collected by using a centrifuge at 4500 rpm for 5 minutes. The collected precipitate was rinsed with distilled water to remove the remaining aqueous ammonia solution. After rinsing with distilled water three times again using a centrifugal separator, all moisture was removed using a freeze dryer to prepare micelles containing mPEG-PCL and iron oxide. The micelle powder containing mPEG-PCL and iron oxide thus synthesized was sealed and refrigerated.
  • Table 1 shows the theoretical molar ratio, weight ratio, and content of mPEG-PCL based on iron oxide in micelles containing mPEG-PCL and iron oxide.
  • the particle size of the micelles was measured by using dynamic laser scattering (DLS).
  • the method for measuring the particle size of micelles using DLS was carried out in a conventional manner. The results are shown in FIG.
  • mPEG-PCL which is a biocompatible polymer
  • micelles containing mPEG-PCL and iron oxides do not clump, and the size of the micelles is stably maintained over time.
  • VSM Vibrating Sample Magnetometer
  • the measurement of the magnetic force of the micelles containing the produced mPEG-PCL and iron oxide results in accordance with the content of mPEG-PCL T2 magnetic relaxation (T 2 relaxation) it is identified to become smaller.
  • T2 magnetic relaxation T 2 relaxation
  • a clearer image can be obtained to make an accurate diagnosis. From this it was confirmed that micelles containing mPEG-PCL and iron oxide can be fully utilized as MRI contrast agents.
  • mPEG-PCL was added to Fe 3 O 4 0.01 times, 0.005, 0.001, 0.0005, 0 times in the order from group A to group E, it was confirmed whether micelle formation in all groups.
  • the observed sphere is agglomerated iron oxide particles.
  • Microspheres were prepared by dropping the micelle well-dispersed Eudragit solution containing mPEG-PCL and iron oxide prepared above on an oil stirred at about 1500 rpm. After further stirring for 2 hours, only microspheres were filtered out of oil using a filter paper. The filtered microspheres were washed three times with hexane to completely remove oil. The prepared microspheres were dried overnight at 40 ° C. under vacuum.
  • FIG. 7A is an enlarged 500 times surface of the microsphere. As shown in FIG. 7A, the microspheres were spherically well formed and evenly formed in a diameter of about 200 nm.
  • Fig. 7B the microspheres are cut out and the cross section is enlarged 2000 times.
  • the brightly dispersed and colored materials were micelles containing mPEG-PCL and iron oxide.
  • the actual inclusion amount is a value obtained by completely drying the produced microspheres, melting Eudragit, and then weighing the pure iron oxide particles.
  • Example 2 Delivery to the small intestine of contrast medium
  • the black spots in the intestinal tissue are the agglomerates of iron oxide nanoparticles, which are contrasting components.

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Abstract

소장의 조영을 위한 경구용 조영제를 제공한다.

Description

소장의 조영을 위한 경구용 조영제
본 연구는 교육과학기술부의 강원 광역경제권 선도산업 인재양성사업의 일환으로 수행하였음.[소장의 조영을 위한 자성 마이크로스피어]
소장의 조영을 위한 경구용 조영제를 제공한다. 구체적으로, 소장의 조영을 위한 마이크로스피어(microsphere), 상기 마이크로스피어를 포함하는 조성물, 및 상기 마이크로스피어를 제조하는 방법을 제공한다.
최근에 조영제로서 초상자성 자기-조립 나노입자에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 나아가, 수용성 용매에서 분산된 초상자성 산화철 나노입자는 자기공명영상, 자성 약물 전달체, 암 진단 및 치료제, 분자생물분리 등의 생명 의학 분야에 다양하게 적용되고 있다.
현재 사용되고 있는 조영제는 크기 혈관 주입용과 경구용 두 가지 종류로 나눌 수 있다. 혈관 주입용 조영제는 활발하게 연구 개발되고 있으며, 시중에 판매되고 있는 종류도 매우 다양하다.
반면, 경구용 조영제는 그 종류도 다양하지 않을 뿐만 아니라, 조절하기에 어려운 부분 때문에 연구 개발이 미비한 실정이다. 경구용 조영제는 경구용으로 투여될 경우, 수성 상태인 체내에서 큰 덩어리로 잘 뭉쳐져 침전이 형성되어 혈관을 막거나 체외로 배출이 어렵다는 문제점이 있었다. 또한, 위를 통과할 때 위산의 낮은 pH로 인하여 조영제 성분인 산화철 나노입자가 이온화되어 조영제로서는 무력해진다는 문제점이 있었다.
이러한 문제점을 극복하기 위해서, 실록산이나 폴리스티렌 또는 유기 용매에서 반응시키는 올레산 등의 물질을 사용하여 산화철 나노입자를 코팅하여 덩어리지는 것을 막는 방법이 개발되었다. 또한, pH로 인한 문제점을 극복하기 위해서 소화 기관 특히 소장의 MRI나 CT 진단을 위해서 황산 바륨을 많이 사용하고 있다. 그러나, 이러한 방법에서 사용하는 물질들은 생분해성 물질이 아니거나 인체에 무리를 주고 생체에 유독한 영향을 끼칠 수 있으며, 실제로 사용할 경우에는 체내에 잔류할 경우 부작용을 야기할 수 있는 문제점이 있다.
따라서, 생분해성 물질을 사용하여 조영 성분인 산화철 나노입자를 소화기관 특히 소장에 안전하게 전달할 수 있고, 경구용으로 투여할 경우 소화기관 특히 위의 낮은 pH에 견딜 수 있는 조영 성분으로 사용될 수 있는 조영제가 요구된다.
소장의 조영을 위한 경구용 조영제를 제공한다.
소장의 조영 및 치료를 위한 경구용 조영제를 제공한다.
소장의 조영을 위한 경구용 조영제를 포함하는 조성물을 제공한다.
소장의 조영을 위한 경구용 조영제를 제조하는 방법을 제공한다.
일 양상은 pH 민감성 물질이 친수성 중합체와 소수성 중합체를 포함하는 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자로 구성되는 미셀을 포접하는 마이크로스피어를 제공한다.
마이크로스피어는 친수성 중합체와 소수성 중합체를 포함하는 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자로 구성되는 미셀을 pH 민감성 물질이 포접하고 있는 구조를 나타낸다. 구체적으로는, 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자가 반응하여 미셀을 형성하고, 형성된 미셀을 pH 민감성 물질이 포접하여 마이크로스피어를 형성하고 있는 구조를 하고 있다.
이러한 구조에서는 친수성 중합체와 소수성 중합체를 포함하는 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자가 미셀을 형성하고 있어, 산화철 나노입자가 생체 내에서 잘 분산될 수 있다. 또한, 이러한 구조에서는 pH 민감성 물질이 미셀을 포접하고 있어, 마이크로스피어가 경구용으로 체내에 들어갈 경우, pH가 낮은 위산으로부터 산화철 나노입자인 조영제와 양친매성 공중합체를 보호하고, pH가 높은 소장에서는 pH 민감성 물질이 용해되어, 생체 내에서 원활하게 순환할 수 있으며, 소장에서 탁월한 조영을 할 수 있게 한다.
본 명세서에서 'pH 민감성 물질'은 위와 같이 pH가 낮은 pH에서는 거의 용해되지 않다가 소장과 같이 위에 비해 pH가 높은 pH에서는 서서히 용해되는 물질을 의미한다. 본 명세서에서 pH 민감성 물질은 유드라짓(Eudragit), pHEMA(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴산 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 예를 들면 유드라짓을 사용할 수 있다. 기존의 경구용 조영제는 특유의 맛 때문에 섭취하는데 어려움이 있었지만, 유드라짓은 장용성 코팅제로서 먹는 것에 불편함이 없다는 장점을 지닌 물질이다.
본 명세서에서 '친수성 중합체'는 수성 상태에서 친수성을 나타내는 중합체를 의미하며, 예를 들면, 생분해성을 갖는 것일 수 있다. 본 명세서에서 친수성 중합체는 메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리비닐알코올(PVA) 및 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 친수성 중합체는 메톡시폴리에틸렌글리콜이 될 수 있다.
본 명세서에서 '소수성 중합체'는 수성 상태에서 소수성을 나타내는 중합체를 의미하며, 예를 들면, 생분해성을 갖는 것일 수 있다. 본 명세서에서 소수성 중합체는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(poly lactic acid, PLA) 및 폴리우레탄(poly urethane, PU)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 소수성 중합체는 폴리카프로락톤일 수 있다.
본 명세서에서 '양친매성 공중합체'는 수성 상태에서 친수성과 소수성을 모두 나타내는 중합체로서, 친수성 중합체와 소수성 중합체가 결합되어 있는 공중합체를 의미한다. 예를 들면, 양친매성 공중합체는 친수성 중합체와 소수성 중합체가 폴리카프로락톤의 고리 개환 중합 반응(ring opening polymerization)과 아미드 결합에 의해 연결되어 있는 공중합체를 의미한다.
본 명세서에서 '산화철 나노입자'는 자성을 나타내는 물질 중 산화철을 포함하는 나노입자이다. 산화철은 Fe2+, Fe3+, 또는 이 둘의 혼합물을 모두 포함할 수 있다. 산화철 전구체는 산화철 이온을 발생시키는 화합물로서 예를 들면 FeO, Fe2O3, Fe3O4을 포함할 수 있다. 나노입자는 직경 10 ~ 150 nm 의 크기로 된 나노입자를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 양상에서 미셀은 제한되지는 않지만 직경 50 ~ 500 nm의 크기를 갖고, 예를 들면 150 nm의 직경의 크기를 갖는다.
본 양상에서 마이크로스피어는 제한되지는 않지만 직경 1 ~ 80 ㎛의 크기를 갖고, 예를 들면 50 ㎛의 직경의 크기를 갖는다.
본 양상에서, 마이크로스피어는 항암 약물을 추가로 포함할 수 있다. 본 양상에서 항암 약물은 독소루비신, 파클리탁셀, 알데스루킨, 미토마이신 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 양상에서, 항암 약물은 미셀이 형성된 후 pH 민감성 물질과 함께 혼합하여 마이크로스피어를 형성하거나, 또는 미셀에 pH 민감성 물질을 혼합하여 마이크로스피어를 형성한 후 항암 약물을 추가로 포함할 수 있다.
이러한 양상에서, 마이크로스피어는 소장의 조영뿐만 아니라 치료 효과까지 달성할 수 있고, EPR 효과로 종양크기가 줄어듬에 따라 실시간 MRI로 진단이 가능하게 한다.
본 양상에서, 마이크로스피어는 경구용 조영제의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
도 1은 일 구체예에 따른 생체적합성 고분자(m PEG-PCL 블록 공중합체)와 조영제(Fe2+, Fe3+)를 포함하는 미셀이 유중수형 에멀젼(water in oil emulsion) 형태로 pH 민감성 물질(유드라짓)에 의해 포접되고, 경구투여 시 소장에서의 MRI 조영 효과를 나타낸 것을 나타낸 것이다.
다른 양상은 상기 마이크로스피어를 포함하는 소장의 조영을 위한 조성물을 제공한다.
본 양상에서 마이크로스피어는 pH 민감성 물질이 친수성 중합체와 소수성 중합체를 포함하는 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자로 구성되는 미셀을 포접하는 마이크로스피어를 의미한다.
상기에서, pH 민감성 물질, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 공중합체, 산화철 나노입자에 대한 내용은 상기에서 기술한 바와 같다.
본 양상에서 소장의 조영을 위한 조성물은 비경구용, 경구용 등의 다양한 용도를 가질 수 있지만, 예를 들면 경구용으로서의 용도를 가질 수 있다.
본 양상에서, 마이크로스피어는 소장의 조영을 위한 조성물 중량 대비 0.3 ~ 2.3 ㎛로 포함될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
본 양상에서, 조성물은 상기 마이크로스피어 이외에도 조영제에서 통상적으로 부가되는 첨가제, 또는 부가제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 소장의 조영을 위한 마이크로스피어의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법은
친수성 중합체와 소수성 중합체로 구성되는 양친매성 공중합체를 형성하는 단계(단계 1);
상기 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자 전구체 용액을 혼합하여 미셀을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 미셀에 pH 민감성 물질을 첨가하여 마이크로스피어를 제조하는 단계(단계 3)를 포함할 수 있다.
상기 양상에서, pH 민감성 물질, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 양친매성 공중합체, 산화철 나노입자에 대한 내용은 상기에서 기술한 바와 같다.
(단계 1)
친수성 중합체와 소수성 중합체를 통상의 공중합체 제조 방법에 의해서 양친매성 공중합체를 제조할 수 있다. 예를 들면, ε-카프로락톤의 말단과 mPEG의 말단 사이에 아미드 결합이 형성되면서 공중합체를 형성할 수 있다.
(단계 2)
상기 단계 1에서 제조된 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자 전구체 용액을 혼합하여, 미셀을 제조할 수 있다.
상기 산화철 전구체는 산화철 이온을 발생시키는 화합물로서 예를 들면 FeO, Fe2O3, Fe3O4을 포함할 수 있다. 상기 단계에서, 상기 산화철 나노입자 전구체 용액과 상기 양친매성 공중합체는 1:0.00001 내지 1:1의 중량비로 혼합될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 양친매성 공중합체는 그 자체로 산화철 나노입자 전구체 용액에 혼합되거나, 또는 수용액 형태로 혼합될 수 있다.
(단계 3)
상기 미셀 혼합물에 pH 민감성 물질을 첨가하여 마이크로스피어를 제조할 수 있다. 상기 미셀 혼합물에 pH 민감성 물질은 1:15 ~ 1:25의 중량비로 포함될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.
pH 민감성 물질은 유중수형 에멀젼(water in oil emulsion) 형태로 미셀에 첨가되어 마이크로스피어를 제조할 수 있다.
도 2는 mPEG-PCL와 철 산화물(산화철 나노 입자)을 포함하는 미셀에서 mPEG-PCL 함량이 높을 수록 마이크로스피어에 포접되는 철 산화물의 양이 많다는 것을 나타낸 모식도이다. 도 2에 따르면, 미셀 형성 단계에서 mPEG-PCL 입자들이 많이 분포할수록 하나의 미셀을 형성하는 양친매성 공중합체의 양이 늘어난다. 이는 철 산화물이 소수성 결합을 할 수 있는 PCL이 늘어남을 의미하고, 결과적으로 하나의 미셀에 포접되는 철 산화물 양을 증가시킨다.
일 양상에 따른 소장 조영을 위한 마이크로스피어는 경구용 제제로서 탁월한 소장의 실시간 MRI 조영 효율을 달성하게 하고, 생체 내에서 원활한 순환을 가능하게 하며, 안전성과 경제성이 높고, 고 해상도의 영상 획득이 가능하며, 제조 공정이 간단하고 제조 시간이 짧다.
도 1은 일 구체예에 따른 생체적합성 고분자(mPEG-PCL 블록 공중합체)와 조영제(Fe2+, Fe3+)를 포함하는 미셀이 유중수형 에멀젼(water in oil emulsion) 형태로 pH 민감성 물질(유드라짓)에 의해 포접되고, 경구투여 시 소장에서의 MRI 조영 효과를 나타낸 것을 나타낸 것이다.
도 2는 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀에서 mPEG-PCL 함량이 높을 수록 마이크로스피어에 포접되는 철 산화물의 양이 많다는 것을 나타낸 모식도이다.
도 3은 메톡시폴리에틸렌-폴리에틸렌글리콜(mPEG-PCL) 블록 공중합체의 1H-NMR 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀에서 생체 적합성 고분자인 mPEG-PCL 함량에 따른 미셀의 입자 크기를 나타낸 것이다.
도 5는 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀에서 생체 적합성 고분자인 mPEG-PCL 함량에 따른 T2 자기 이완(T2 relaxation)을 나타낸 것이다.
도 6은 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀에서 생체 적합성 고분자인 mPEG-PCL 함량에 따른 TEM을 나타낸 것이다. 도 6에서 (A)는 mPEG-PCL이 Fe3O4 mol수에 비해 0.01배 첨가된 군이고, (B)는 mPEG-PCL이 0.005배 첨가된 군이고, (C)는 mPEG-PCL이 0.001배 첨가된 군이고, (D)는 mPEG-PCL이 0.0005배 첨가된 군이고, (E)는 mPEG-PCL이 첨가되지 않은 군이다.
도 7에서 (A)는 마이크로스피어의 SEM 사진을 500배로 확대한 것이고, (B)는 마이크로스피어의 단면의 SEM 사진을 2000배로 확대한 것이고, (C)는 마이크로스피어 단면에 있는 밝은 색의 스팟에 대한 EDX 분석 결과를 나타낸 것이고, (D)는 마이크로스피어 단면에 있는 어두운 색의 스팟에 대한 EDX 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 마이크로스피어에서 철 산화물을 기준으로 mPEG-PCL 함량(X 축)에 따른 철 산화물의 포접 효율(Y 축)을 나타낸 것이다.
도 9는 쥐에 마이크로스피어를 먹인 후 소장을 절개하여 그 단면을 염색한 결과이다. 검은 점으로 보이는 것이 장까지 도달한 조영제이다.
이하, 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 마이크로스피어의 제조
1.1 양친매성 공중합체의 합성
메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤(poly caprolacton, PCL) 블록 공중합체(mPEG-PCL diblock copolymer)는 다음의 방법으로 제조하였다. ε-카프로락톤 18ml를 상온에서 5분 동안 가열하여 수분을 모두 제거하였다. 수분이 모두 제거된 ε-카프로락톤 9ml에 메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG) 1g을 녹였다. 그 후 얻은 용액에서 산소를 모두 제거하기 위해 질소 가스를 충진하였다. mPEG-PCL 공중합체를 만들기 위해서 상기 얻은 용액에 스테이너스 옥토에이트(stannous octoate)(tin 2-ethylhexanoate) 0.2g을 첨가하여 140℃로 유지되는 오일 배쓰(oil bath)에서 밤새 교반하며 반응시켰다. 이때, mPEG, ε-카프로락톤 및 스테이너스 옥토에이트의 몰 비는 1:158:1이 되었다. 충분히 반응이 완료된 합성물을 상온에서 3시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄 50ml에 녹인 후, 얼음으로 냉각시킨 디에틸 에테르에 천천히 떨어뜨려주어 침전시켰다. 침전된 mPEG-PCL 블록 공중합체를 40℃ 및 진공 상태에서 밤새 건조시켰다. 상기 침전 반응을 1회 더 수행하였다. 이렇게 합성한 mPEG-PCL 블록 공중합체를 밀폐시켜 냉장 보관(-4℃)하였다. mPEG-PCL 블록 공중합체는 GPC(Gel Permeation Chromatography)와, 400Hz NMR(Nuclear magnetic resonance)을 사용하여 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 나타난 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜과 카프로락톤이 1:200의 비율로 합성되고, 디블록 공중합체를 형성하였음을 확인하였다. 제조한 공중합체는 밀폐시켜 냉동 보관하였다.
1.2 미셀의 제조
철 산화물을 기준으로 하여 상기 제조한 mPEG-PCL의 몰비를 각각 0.01, 0.005, 0.001, 0.0005, 0으로 포함하는 혼합물을 준비하고 약 3 중량%의 농도로 아세톤에 녹였다. 염화 철(II) 4 수화물 0.37g과 염화 철(III) 6 수화물 1g의 혼합물을 질소를 공급하여 산소를 제거한 증류수 300ml에 녹여 약 0.5% 농도의 철 산화물 전구체 수용액을 만들었다. 얻은 철 산화물 전구체 수용액을 55 내지 60℃의 물 중탕 배쓰에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 제조한 mPEG-PCL 아세톤 용액을 한 방울씩 천천히 떨어뜨렸다. mPEG-PCL 용액과 철 산화물 전구체 수용액이 교반시켰다. 이 과정에서 아세톤이 증발됨과 동시에, 암모니아 수용액 20ml를 첨가하여 pH 값을 11 이상으로 높여주었다. 4-5 시간 동안 계속 교반하며 반응시킨 후 원심분리기를 5분 동안 4500rpm에서 사용하여 침전물을 포집하였다. 포집한 침전물을 증류수로 헹궈주어 남아있는 암모니아 수용액을 제거해 주었다. 다시 원심 분리기를 사용하여 증류수로 헹구는 작업을 3회 반복해 주고, 동결 건조기를 이용하여 수분을 모두 제거하여, mPEG-PCL과 철 산화물을 포함하는 미셀을 제조하였다. 이렇게 합성한 mPEG-PCL과 철 산화물을 포함하는 미셀 분말을 밀폐시켜 냉장 보관하였다.
하기 표 1은 mPEG-PCL과 철 산화물을 포함하는 미셀에서 철 산화물을 기준으로 mPEG-PCL의 이론적인 몰비와 중량비, 그리고 함유량을 나타낸 것이다.
표 1
철 산화물:mPEG - PCL= 1:X (몰비) 철 산화물:mPEG - PCL= 1:X (중량비) mPEG-PCL의 함유량 (w/w, %)
X=0.01 0.86 46.2
X=0.005 0.43 30.1
X=0.001 0.086 7.9
X=0.0005 0.043 4.1
X=0 0 0
제조된 미셀을 시료로 하여 동적 레이저 산란(Dynamic laser scattering, DLS)을 이용하여 미셀의 입자 크기를 측정하였다. DLS를 이용하여 미셀의 입자 크기를 측정하는 방법은 통상의 방법으로 수행하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 나타난 바와 같이, 생체 적합성 고분자인 mPEG-PCL의 함량이 높을수록 mPEG-PCL과 철 산화물을 포함하는 미셀이 덩어리지지 않으며, 시간이 지남에 따라 미셀의 크기가 안정적으로 유지되었음을 확인할 수 있다.
제조된 미셀을 시료로 하여 진동형 시료 자력계(Vibrating sample magnetometer(VSM)을 이용하여 미셀의 자성 크기를 측정하였다. VSM을 이용한 미셀의 자성 크기를 측정하는 방법은 통상의 방법으로 수행하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 나타난 바와 같이, 제조된 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀의 자력을 측정한 결과 mPEG-PCL의 함량에 따라 T2 자기 이완(T2 relaxation)이 작아짐을 확인하였다. MRI 조영제로 효과적으로 사용되기 위해서는 T2 자기 이완 시간이 줄어들수록 명확한 이미지 사진을 얻어 정확한 진단을 내릴 수 있다. 이로부터 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀이 MRI 조영제로서 충분히 활용될 수 있다는 것을 확인하였다.
제조된 미셀을 시료로 하여 투과 전자 현미경(Transmission electron microscope, TEM)을 이용해 미셀의 형성과 형태 검증을 하였다. TEM을 이용한 검증은 통상의 방법으로 수행하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 나타난 바와 같이, mPEG-PCL를 Fe3O4에 0.01배, 0.005, 0.001, 0.0005, 0배 첨가한 순서대로 A군에서 E군까지 살펴보면, 모든 군에서 미셀 형성 여부를 확인할 수 있었다. E군의 경우, mPEG-PCL이 첨가되지 않은 군이므로 관찰되는 구형은 응집된 산화철 입자이다.
1.3. 마이크로스피어의 제조
유드라짓(EUDRAGIT®L100-55) 0.48g을 아세톤과 메탄올의 혼합액 12ml(아세톤과 메탄올의 부피비는 2:1)에 용해시켰다. 완전히 용해된 유드라짓 용액에 상기 제조한 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀 0.96g 넣고 초음파 분산기를 이용하여 고르게 분산시켰다. 각각 70ml의 light mineral oil(비중이 높은 파라핀 용액)과 heavy mineral oil(비중이 낮은 파라핀 용액)을 고르게 혼합한 후 1%w/w의 트윈(Tween®80, Sorbitan mono oleate)을 첨가하여 빠르게 교반시켰다. 약 1500rpm으로 교반되는 오일 상에 상기 제조한 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀이 잘 분산된 유드라짓 용액을 한 방울씩 떨어뜨리며 마이크로스피어를 만들었다. 2 시간 동안 더 교반시킨 후에, 거름 종이를 이용하여 기름 상에서 마이크로스피어만 걸러내었다. 걸러진 마이크로스피어는 헥산으로 3회 세척하여 기름을 완전히 제거하였다. 제조된 마이크로스피어는 40℃, 진공 상태에서 밤새 건조시켰다.
건조된 마이크로스피어를 시료로 하여 주사 전자 현미경(Scanning electron microscope, SEM)을 찍어 마이크로스피어의 형상을 관찰하였다. SEM 측정은 통상의 방법으로 수행하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7의 A는 마이크로스피어의 표면을 500배로 확대한 것이다. 도 7의 A에서 나타난 바와 같이, 마이크로스피어가 구형으로 잘 만들어졌으며, 직경이 약 200nm 정도로 고르게 생성 된 것을 확인하였다.
도 7의 B는 마이크로스피어를 잘라 그 단면을 2000배로 확대한 것이다. 도 7의 B에서 나타난 바와 같이, 잘 분산되어 박혀있는 밝은 색의 물질들이 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀이라고 추측하였다.
밝은 색의 물질들이 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀임을 확인하기 위해서 자른 단면에 있는 밝은 색의 스팟(spot)과 밝은 색이 없는 곳의 스팟을 정하여 EDX(Energy Dispersive X-ray)를 실행하였다. 그 결과를 도 7의 C에 나타내었다.
도 7의 C에서 나타난 바와 같이, mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀이라고 추측한 밝은 색 스팟 부분에는 Fe의 원소 분석 결과가 확연히 나타났지만, 도 7의 D에서 밝은 부분이 없는 곳의 스팟 즉 순수한 유드라짓 마이크로스피어 표면에서는 Fe 피크가 극히 소량 나타나거나 또는 거의 나타나지 않았다(수정하였음). 따라서, 제조된 마이크로스피어에서는 mPEG-PCL와 철 산화물을 포함하는 미셀을 pH 민감성 물질인 유드라짓이 포접하고 있음을 확인할 수 있다.
도 7의 C로부터 mPEG-PCL과 철 산화물의 몰 비에 따른 철 산화물의 포접량을 수치화하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
표 2
mPEG-PCLxFe3O4:mPEG-PCL=1:x(몰비) 실제 포접량(mg) 이론적인 포접량(mg) 포접 효율(%)
x=0.01 1.31±0.31 1.08 121.90±28.70
x=0.005 1.25±0.29 1.40 89.60±20.80
x=0.001 1.53±0.05 1.84 82.90±2.55
x=0.0005 1.28±0.45 1.92 66.70±23.25
x=0 0.98±0.02 2.00 49.18±1.15
상기 표 2에 표기한 실제 포접량과 이론적 포접량은 하나의 마이크로스피어가 20% 고분자를 함유한 산화철 입자를 함유하고 있다는 가정하에 계산된 이론적인 값을 나타낸 것이다. 따라서 이론적인 포접량은 아래의 식으로 표현한다.
(이론적 포접량, mg) = (마이크로스피어 무게(mg)＊0.2) - (포접시킨 고분자 무게(mg))
실제포접량은 생성된 마이크로스피어를 완전 건조시킨 후, Eudragit을 녹인 후, 순수한 산화철 입자의 무게를 측정한 값이다.
상기 표 2에서 포접 효율은 (실제 포접량)/(이론적인 포접량)＊100으로 계산하였다. 상기 표 2와 도 8에서 살핀 바와 같이, mPEG-PCL의 몰비가 높을수록 철 산화물의 포접량이 높아짐을 확인할 수 있다.
실시예 2: 조영제의 소장까지 전달성
마이크로스피어에 포접시킨 조영제가 실제로 위에서 분해되어 이온화 되지 않고 장까지 도달하는지 여부를 확인하기 위하여 동물 실험을 진행하였다. 쥐에게 위의 실시예1에서 제조한 마이크로스피어를 먹인 후 각각 10분과 40분 후 경과를 관찰하였다. 쥐의 소장 조직을 파라핀블록으로 고정시킨 뒤 절편을 잘라 염색하였다. 조직 염색약은 2% 프루시안블루 용액, 헤마톡실린 용액, 2% 에오신 용액을 사용하였으며, 각각 25분, 5분, 1분씩 염색하였다. 각각의 염색과정이 끝나면 1차 증류수로 한번씩 씻어주고 다음 염색을 진행하였다. 에오신 염색이 끝난 후 조직이 있는 슬라이드글라스 위에 조직이 충분히 덮을 수 있는 양의 마운트 솔루션을 떨어뜨려준 후 커버글라스로 덮어주었다. 약 하룻밤 정도 마운트 솔루션이 굳도록 건조시킨 후 현미경으로 조직 사진을 찍었다. 현미경의 배율은 10x를 적용하였다.
이는 도 9에 나타내었다. 장 조직에 검은 점처럼 보이는 부분이 조영 성분인 산화철 나노입자 덩어리이며 이를 통해 경구 투입한 조영 성분이 장까지 도달하였음을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. 친수성 중합체와 소수성 중합체를 포함하는 양 친매성 공중합체와 산화철 나노입자를 포함하는 미셀을 pH 민감성 물질이 포접하는 마이크로스피어.
  2. 제1항에 있어서, 상기 pH 민감성 물질은 유드라짓(Eudragit), pHEMA(2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아크릴산 및 키토산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 마이크로스피어.
  3. 제1항에 있어서, 상기 친수성 중합체는 메톡시폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리 비닐 알코올(PVA) 및 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 마이크로스피어.
  4. 제1항에 있어서, 상기 소수성 중합체는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락트산(poly lactic acid, PLA) 및 폴리우레탄(poly urethane, PU)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 마이크로스피어.
  5. 제1항에 있어서, 상기 친수성 중합체와 상기 소수성 중합체는 아미드 결합으로 결합되는 것인 마이크로스피어.
  6. 제1항에 있어서, 상기 마이크로스피어는 소장의 조영을 위해 사용되는 것인 마이크로스피어.
  7. 제1항에 있어서, 상기 마이크로스피어는 경구용 조영제로 사용되는 것인 마이크로스피어.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 마이크로스피어를 포함하는 소장의 조영을 위한 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 경구용으로 사용되는 것인 조성물.
  10. 친수성 중합체와 소수성 중합체로 구성되는 양친매성 공중합체를 형성하는 단계;
    상기 양친매성 공중합체와 산화철 나노입자 전구체 용액을 혼합하여 미셀을 제조하는 단계; 및
    상기 미셀에 pH 민감성 물질을 첨가하여 마이크로스피어를 제조하는 단계를 포함하는, 소장 조영을 위한 마이크로스피어의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 양친매성 공중합체와 상기 산화철 나노입자 전구체 용액은 1:0.00001 내지 1:1의 중량비로 혼합되는 것인 마이크로스피어의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 pH 민감성 물질은 유중수형 에멀젼(water in oil emulsion)방법으로 첨가되는 것인 마이크로스피어의 제조 방법.
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