KR101782622B1 - 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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김도연
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Abstract

세리아 나노입자를 포함하는 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체 및 약학적 조성물이 개시된다. 개시된 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체는 세리아 나노입자 및 상기 세리아 나노입자의 표면에 배치된 표면개질층을 포함하고, 상기 표면 개질층은 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함하고, 상기 세리아 나노입자에서 Ce3 +의 함량이 Ce4+의 함량보다 많다.

Description

생체의학적 치료용 세리아 나노복합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Ceria nanoparticle for biomedical treatment and pharmaceutical composition including the ceria nanocomposite}
생체의학적 치료용 세리아 나노복합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다. 보다 상세하게는, 염증성 질환에 대한 치료 효과가 우수한 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물이 개시된다.
생체의학적 치료란 감염(infection), 균혈증(bacteremia), 패혈증(sepsis) 및 전신염증반응증후군(SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome)과 같은 염증성 질환이나 기타 질병을 기능성 약물(functional medicine)로 치료하는 것을 의미한다.
감염이란 병원 미생물이 숙주 생체 내에 침입, 증식하고, 숙주에 파괴적 효과를 주는 상태를 말한다. 감염의 성립을 위해 미생물의 병원성과 개체의 저항력이 결정적 역할을 하는데, 기후 또는 그 밖의 환경 조건에 의해서도 지배된다. 감염을 일으키는 병원 미생물로는 원충, 세균, 리케차, 바이러스 및 진균 등이 있다.
감염의 경로로는 접촉, 비말, 비진(飛塵), 음식물 및 경피(經皮) 전염 등이 있다. 병원체가 생체 내에 침입한 다음 발병에 이르는 기간을 잠복기라고 부르고, 감염증 일반에 공통적인 발열 또는 각각의 감염증에 특이한 증상을 나타내지 않는 시기이다. 많은 감염증에 있어서는 이 잠복기의 길이는 수일 내지 수주간인데, 경우에 따라서는 콜레라와 같이 수십 시간의 잠복기의 예도 있고, 역으로 결핵의 경우에는 수개월, 나병인 경우에는 수년 또는 그 이상인 경우가 있다.
균혈증이란 균이 혈액 속에 들어가서 온몸을 순환하고 있는 상태를 말한다. 원래 인체에 세균이 들어오더라도 혈관에 들어가면 백혈구에 의해 곧 제거되므로 혈액 속에는 세균이 없다. 그러나, 몸의 한 곳 또는 여러 곳에 염증이 심해서 세균이 많으면 그것이 혈관을 타고 돌아다니는데 이런 상태를 균혈증이라고 한다.
예컨대 장티푸스에서는 티푸스균이 장관(腸管)에 침입하여 인접한 림프절에서 증식한 다음, 혈액 속에 들어가 전신에 퍼져 많은 조직에 병소를 만드는데, 이때 티푸스균이 전신에 퍼지는 과정에서 균혈증을 볼 수 있다. 화농균, 티푸스균, 결핵균, 탄저균 또는 브루셀라 등이 원인인 경우는 매우 위독하다.
균혈증의 전파 경로는 비뇨생식기계가 25%로 가장 많고, 호흡기계 20%, 농양 10%, 외과적 창상 5%, 담도계 5%의 순이며, 기타 부위 10%, 원인을 찾지 못하는 경우가 25%이다.
균혈증은 세균이 세망내피계의 제거능력을 넘는 속도로 증식할 때 발생한다. 혈액 내 균종의 전파 경로는 혈관 외에서 림프관을 통해 혈액으로 유입되는 경우가 가장 흔하고 감염성 심내막염, 동정맥루의 감염, 진균성 동맥류, 화농성 정맥염, 혈관 내 각종 카테테르의 감염 등에 의해 혈액으로 직접 전파되는 균혈증이 있다.
패혈증이란 "감염(infection)에 의한 비정상적인 숙주 반응 (dysregulated host response)으로 야기된, 생명을 위협하는 장기 부전"을 의미한다. 미생물에 의한 국소 감염이 발생하면 숙주에서는 이에 대한 정상적인 보호 기전으로 전신 염증 반응이 일어나며, 백혈구 수의 증가, 혈관 투과성 증가 및 발열 등 일련의 과정이 발생한다. 그러나, 중증 감염에서는 이러한 전신 염증 반응이 비정상적으로 과도하게 일어나 패혈증이 발생하며, 조기에 치료되지 않으면 유효 혈액 순환량 감소에 따른 혈압 저하, 신기능 장애 및 다발성 장기 부전으로 이어져 사망에 이를 수 있다.
현대의학에서도 패혈증은 여전히 사망률이 높고 예후가 나쁜 질환이다. 심한 패혈증과 패혈증 쇼크의 사망률은 각각 25-30% 및 40-70%에 이를 정도로 심각한 질환이다. 미국 자료에 의하면 2011년 1년 간 미국 전체 의료비의 5.2%인 200억달러가 패혈증 치료에 지출되었다.
이처럼 항생제 개발 등 의학 발전에도 불구하고, 감염에 의한 패혈증을 치료하기 어려운 까닭은 패혈증이 항생제만으로는 치료하기 어려운 질환이기 때문이다. 패혈증이 발생하면 염증성 사이토카인 (proinflammatory cytokine) 과다 분비 및 활성산소종 (reactive oxygen species) 과다 분비를 비롯한 일련의 염증 반응이 시작되고, 이로 인해 모세혈관 투과성 증가, 전해질 및 산염기 불균형, 혈압 저하가 연쇄적으로 일어난다.
현대 의학에서 이러한 연쇄반응을 차단하는 방법은 패혈증을 조기에 진단하고 항생제를 최대한 빨리 쓰는 것 외에는 전무하며, 염증성 사이토카인 억제제나 활성산소종 제거제 등 패혈증 초기의 비정상적 면역 반응을 억제할 수 있는 치료제는 개발되어 있지 않은 실정이다. 수액 및 전해질 주입, 혈액투석 등 장기부전을 막기 위한 관리가 이루어지지만 이는 패혈증의 병태생리를 근치적으로 제어하는 것이 아닌 대증적이고 보조적인 치료 방법에 불과하다.
전신염증반응증후군이란 체온이 정상보다 너무 높거나 낮은 경우, 맥박수와 호흡수가 증가한 경우, 백혈구 수가 정상치보다 증가하거나 낮은 경우 중 2가지 이상 해당되는 것을 말한다. 전신염증반응증후군의 대표적인 원인은 패혈증이지만, 이외에도 중증 외상, 화상, 췌장염 등 여러가지 질환이 있고, 각 질환에서 병태생리가 유사한 부분이 많아 전신적인 염증반응 자체에 대한 효과적인 치료법이 요구된다.
이에 전세계의 의학자 및 과학자들은 염증성 질환에 의한 사망률을 낮추고자 많은 노력을 기울이고 있다. 그러나, 인체 적합성이나 독성을 고려하면서 염증성 질환을 효과적으로 치료하는 약물은 아직 전무한 실정이다.
본 발명의 일 구현예는 세리아 나노입자를 포함하는 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면은,
세리아 나노입자 및 상기 세리아 나노입자의 표면에 배치된 표면개질층을 포함하고,
상기 표면 개질층은 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함하고,
상기 세리아 나노입자에서 Ce3 +의 함량이 Ce4 +의 함량보다 많은 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체를 제공한다.
상기 표면개질층은, 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함하는 외층 및 일단부가 상기 세리아 나노입자에 결합되고 타단부가 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기와 결합된 내층을 포함할 수 있다.
상기 내층은 다관능성 유기 화합물의 잔기를 포함하고, 상기 다관능성 유기 화합물은 상기 세리아 나노입자에 결합 가능한 제1 말단기 및 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기의 근원인 폴리에틸렌글리콜 유도체에 결합 가능한 제2 말단기를 가질 수 있다.
상기 다관능성 유기 화합물은 지방족 아미노 카르복실산을 포함할 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시 PEG 숙시니미딜 글루타레이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 바레이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 카보네이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 숙시네이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 프로피오네이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 세리아 나노복합체의 입자크기는 1nm 내지 100nm일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
상기 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체는, 염증성 질환으로 인한 사망률 및 조직 손상을 감소시키고, 우수한 활성산소종 발생 억제 및 염증반응 억제 효과를 나타내므로, 염증성 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 세리아 나노복합체를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 투과전자현미경(TEM) 사진이다.
도 3은 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 투과전자현미경(TEM) 사진이다.
도 4는 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체의 투과전자현미경(TEM) 사진이다.
도 5는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 DLS(Dynamic light scattering) 스펙트럼이다.
도 6은 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체의 DLS(Dynamic light scattering) 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 X선 광전자 분광(XPS) 스펙트럼이다.
도 8은 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 X선 광전자 분광(XPS) 스펙트럼이다.
도 9는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 및 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 입자 농도에 따른 항산화 효과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체, 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 및 비교예 2의 PBS(phosphate buffered saline)의 패혈증 치료 효과로서 평균 형광강도(활성 산소종의 지표)를 나타낸 그래프이다.
도 11은 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 및 비교예 2의 PBS의 패혈증 치료 효과로서 간, 위 및 맹장에서의 조직 손상 및 염증 발생 정도를 나타낸 광학현미경 사진이다.
도 12는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체, 비교예 2의 PBS 및 비교예 3의 이미페넴(imipnem)의 패혈증 치료 효과로서 생존율을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 일 구현예에 따른 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체를 상세히 설명한다.
본 명세서에서, "잔기"란 유기화합물에서 어떤 원자단(예를 들어, 반응성 원자단)이 탈리한 후에 남은 원자단(예를 들어, 비반응성 원자단)을 의미한다.
상기 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체는 염증성 질환 치료용 세리아 나노복합체일 수 있다.
상기 염증성 질환은 감염(infection), 균혈증(bacteremia), 패혈증(sepsis), 전신염증반응증후군(SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome) 또는 이들 중 2 이상의 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체는 세리아(CeO2) 나노입자 및 상기 세리아 나노입자의 표면에 배치된 표면개질층을 포함한다.
구체적으로, 상기 표면개질층은 상기 세리아 나노입자의 표면을 적어도 부분적으로 둘러싸도록 배치될 수 있다. 예를 들어, 상기 표면개질층은 상기 세리아 나노입자의 표면에 소정 간격으로 방사상으로 배치된 1종 이상의 물질로 구성된 것일 수 있다.
상기 세리아 나노입자는 항산화 및 항염증 효과가 우수하여 염증성 질환으로 인한 사망률 및 조직 손상을 감소시키는 역할을 수행한다.
상기 표면 개질층은 이를 포함하는 상기 세리아 나노복합체의 생체 적합성(biocompatibility) 및 생체안전성(biosafety)을 향상시키는 역할을 수행한다.
또한, 상기 표면 개질층은 상기 세리아 나노복합체의 전체 크기를 증가시킴으로써 상기 세리아 나노복합체가 식세포(phagocyte) 등에 의해 섭취(uptake)되지 않도록 하는 역할을 수행한다.
또한, 상기 표면 개질층은 친수성 표면을 가져서, 상기 세리아 나노복합체가 혈액내에 주사될 때 혈액내의 수분과 먼저 부착되도록 하고 혈액내의 다른 이온들과 부착되는 것을 방지함으로써, 상기 세리아 나노복합체들끼리 응집되는 것을 방지하고 상기 세리아 나노복합체의 콜로이드 안정성(colloidal stability)을 향상시키는 역할을 수행한다.
상기 표면 개질층은 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함한다.
상기 폴리에틸렌글리콜 잔기의 근원(origin)은 폴리에틸렌글리콜 유도체일 수 있다. 본 명세서에서, "폴리에틸렌글리콜 유도체"는 폴리에틸렌글리콜의 양말단 수소들 중의 적어도 하나가 다른 치환기(예를 들어, 알콕시기, 숙시니미딜 에스테르기)로 치환된 것을 의미한다.
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 고분자 사슬 내의 에틸렌 옥사이드의 개수에 따라 약 100 내지 10,000달톤(Da)의 중량평균분자량을 가질 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시 폴리에틸렌글리콜(PEG) 숙시니미딜 글루타레이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 바레이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 카보네이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 숙시네이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 프로피오네이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체로는 후술하는 다관능성 유기 화합물과 결합될 수 있는 한 다른 다양한 화합물이 사용될 수 있다.
상기 세리아 나노입자에서 Ce3 +의 함량이 Ce4 +의 함량보다 많다. 상기 세리아 나노입자에서 Ce3 +의 함량이 Ce4 +의 함량보다 많을 경우, 상기 세리아 나노복합체의 입자크기가 감소하고, 항산화 효과 및 생체 적합성이 향상될 수 있다.
또한, 상기 표면 개질층은 서로 결합된 외층 및 내층을 포함할 수 있다.
상기 외층은 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함할 수 있다.
상기 내층의 일단부는 상기 세리아 나노입자에 결합되고, 타단부는 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기와 결합될 수 있다. 예를 들어, 상기 내층의 일단부는 상기 세리아 나노입자에 화학적으로 결합되고, 타단부는 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기와 역시 화학적으로 결합(예를 들어, 공유결합)될 수 있다.
상기 내층은 다관능성 유기 화합물의 잔기를 포함할 수 있다.
상기 다관능성 유기 화합물은 상기 세리아 나노입자에 결합 가능한 제1 말단기(예를 들어, 카르복실기) 및 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기의 근원인 폴리에틸렌글리콜 유도체(구체적으로, 숙시니미딜기)에 결합 가능한 제2 말단기(예를 들어, 아미노기)를 가질 수 있다. 본 명세서에서, "다관능성 유기 화합물"이란 2 이상의 관능기를 갖는 유기 화합물을 의미한다.
상기 다관능성 유기 화합물은 지방족 아미노 카르복실산을 포함할 수 있다.
상기 지방족 아미노 카르복실산은 6-아미노헥산산, 5-아미노펜탄산, 4-아미노부탄산, 아미노카프로산, 아미노운데칸산, 아미노라우르산, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 세리아 나노복합체의 입자크기는 1nm 내지 100nm, 예를 들어, 1nm 내지 50nm, 예를 들어, 1nm 내지 5nm, 예를 들어, 1nm 내지 4nm, 예를 들어, 2nm 내지 3nm일 수 있다. 상기 세리아 나노복합체의 크기가 상기 범위(1nm 내지 100nm)이내이면, 우수한 수분산성 및 생체 적합성을 가질 수 있다. 다만, 상기 세리아 나노복합체의 입자크기가 작어질수록, 수분산성 및 생체 적합성이 향상될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 세리아 나노복합체(10)를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 1을 참조하면, 세리아 나노복합체(10)는 세리아 나노입자(11) 및 이의 표면에 배치된 표면개질층(12)을 포함한다.
표면개질층(12)은 서로 결합된 내층(12a) 및 외층(12b)을 포함한다.
내층(12a)은 세리아 나노입자(11)에 결합된 제1 말단 잔기(fg1) 및 외층(12b)에 결합된 제2 말단 잔기(fg2)를 갖는 다관능성 유기 화합물 잔기를 포함한다.
제1 말단 잔기(fg1)는 카르복실기(-COOH) 또는 이로부터 유도된 기일 수 있다.
제2 말단 잔기(fg2)는 아미노기(-NH2) 또는 이로부터 유도된 기일 수 있다.
외층(12b)은 내층(12a)에 포함된 상기 다관능성 유기 화합물 잔기의 제2 말단 잔기(fg2)와 결합된 제3 말단 잔기(fg3)를 갖는 폴리에틸렌글리콜 유도체 잔기를 포함한다.
제3 말단 잔기(fg3)는 숙시니미딜기 또는 이로부터 유도된 기일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 상기 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있고, 상기 첨가제는, 예를 들면, pH 조절제, 등장액화제, 보존제, 기타 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 암모니아액, 구연산칼륨, 트리에탄올아민, 구연산나트륨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 등장액화제 D-만니톨, 소르비톨 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 보존제는 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 소르브산, 페놀, 크레졸, 클로로크레졸 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체 또는 상기 약학적 조성물의 투여경로는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 경구 투여, 골수내 투여, 흡입 투여, 비강내 투여, 피하 투여, 뇌실질내 투여, 뇌실내 투여, 척수강내 투여, 경막외 투여 등일 수 있다.
상기 세리아 나노복합체 또는 상기 약학적 조성물의 일일 투여 용량은, 환자의 연령, 증상, 투여 제형 등에 따라 다양하게 조절 가능하다. 일례로, 상기 세리아 나노복합체 또는 상기 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.1 내지 10 mg/kg, 예를 들어, 1 내지 2 mg/kg일 수 있다.
상기 세리아 나노복합체 또는 상기 약학적 조성물은 세포막을 통과하여 세포질 내에 효율적으로 도달해 염증성 질환 부위 및 출혈 주변 부위에서 수분량 감소, 세포사멸율 감소를 유도하여 우수한 항산화, 항염증 등의 효과를 나타낼 수 있으며, 이를 통해 생존율 향상 및 생존 개체에서의 기능적 회복 향상 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 상기 생체의학적 치료용 세리아 나노복합체의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 세리아 나노복합체의 제조방법은 세륨 전구체, 다관능성 분산 안정제 및 제1 용매를 포함하는 혼합 용액을 제조하는 단계(S10), 상기 혼합 용액을 가열하여 상기 다관능성 분산 안정제가 표면에 부착된 세리아 나노입자를 제조하는 단계(S20), 및 상기 세리아 나노입자와 폴리에틸렌글리콜 유도체를 제2 용매내에서 혼합하여 상기 다관능성 분산 안정제와 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체를 결합시켜 세리아 나노복합체를 제조하는 단계(S30)를 포함한다.
상기 단계(S30)는 세리아 나노입자의 페길레이션(PEGylation)으로 지칭될 수 있다.
상기 세륨 전구체는 세륨(III) 아세테이트 하이드레이트, 세륨(III) 아세틸아세토네이트 하이드레이트, 세륨(III) 카보네이트 하이드레이트, 세륨(IV) 하이드록사이드, 세륨(III) 플루오라이드, 세륨(IV) 플루오라이드, 세륨(III) 클로라이드, 세륨(III) 클로라이드 헵타하이드레이트, 세륨(III) 브로마이드, 세륨(III) 아이오다이드, 세륨(III) 나이트레이트 헥사하이드레이트, 세륨(III) 옥살레이트 하이드레이트, 세륨(III) 설페이트, 세륨(III) 설페이트 하이드레이트, 세륨(IV) 설페이트 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 다관능성 분산 안정제는 전술한 다관능성 유기 화합물과 동일한 것일 수 있다.
상기 혼합 용액의 가열은 80℃ 내지 95℃에서 0.5분 내지 8시간 동안 진행될 수 있다.
상기 단계(S10) 및 상기 단계(S20)는 세륨 전구체 및 제1 용매를 포함하는 세륨 전구체 용액을 제조하고, 다관능성 분산 안정제 및 제1 용매를 포함하는 분산 안정제 용액을 제조하고, 상기 분산 안정제 용액을 80℃ 내지 95℃로 가열하고, 상기 세륨 전구체 용액을 상기 가열된 분산 안정제 용액에 첨가한 후 1분 내지 8시간 동안 유지함으로써 수행될 수 있다.
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 전술한 폴리에틸렌글리콜 유도체와 동일한 것일 수 있다.
상기 제1 용매 및 상기 제2 용매는 각각 수계 용매일 수 있다. 상기 제1 용매 및 상기 제2 용매가 각각 수계 용매일 경우, 상기 제조된 세리아 나노복합체는 독성이 거의 없거나 낮아 인체에 주입될 경우 부작용의 발생이 최소화될 수 있다.
상기 수계 용매는 물, 알코올(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 프로판올 등) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하지만, 본 발명이 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 세리아 나노복합체의 제조
(세리아 나노입자의 제조)
6-아미노헥산산(1.3117 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)을 탈이온수(60 mL)에 용해시킨 후 교반하면서 공기 중에서 95℃로 가열하여 제1 용액을 제조하였다. 상기 제1 용액에 37중량%의 HCl(70㎕, Duksan Pure Chemicals, South Korea)을 첨가하여 상기 제1 용액의 pH를 5.5로 조절하였다. 한편, 세륨(Ⅲ) 나이트레이트 헥사하이드레이트(Ce(NO3)3·6H2O, 1.08557 g, Alfa Aeser, Ward Hill, USA)를 실온(약 20℃)의 탈이온수(50 mL)에 용해시켜 제2 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제2 용액을 상기 제1 용액에 첨가하여 제3 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제3 용액의 온도를 95℃로 1분간 유지한 다음, 실온(약 20℃)으로 냉각하였다. 결과로서, 6-아미노헥산산이 표면에 결합된 세리아 나노입자를 얻었다. 이후, 상기 세리아 나노입자를 아세톤으로 3회 세척하여 미반응 물질들을 제거하였다.
(상기 세리아 나노입자의 페길레이션)
상기에서 제조된 세리아 나노입자 20mg을 탈이온수 2mL에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액을 에탄올 40mL에 용해된 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙시니미딜 글루타레이트(중량평균분자량: 5,000달톤) 500mg과 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온(약 20℃)에서 12시간 교반하여 상기 세리아 나노입자의 표면에 결합된 6-아미노헥산산의 아미노기와 상기 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙시니미딜 글루타레이트의 숙시니미딜기를 공유결합시켰다. 결과로서, Ce3 +의 함량이 Ce4 +의 함량보다 많은 세리아 나노복합체를 얻었다.
비교예 1: 세리아 나노복합체의 제조
(세리아 나노입자의 제조)
6-아미노헥산산(1.3117 g, Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)을 탈이온수(60 mL)에 용해시킨 후 교반하면서 공기 중에서 95℃로 가열하여 제1 용액을 제조하였다. 상기 제1 용액에 37중량%의 HCl(7㎕, Duksan Pure Chemicals, South Korea)을 첨가하여 상기 제1 용액의 pH를 6.5로 조절하였다. 한편, 세륨(Ⅲ) 나이트레이트 헥사하이드레이트(Ce(NO3)3·6H2O, 1.08557 g, Alfa Aeser, Ward Hill, USA)를 실온(약 20℃)의 탈이온수(50 mL)에 용해시켜 제2 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제2 용액을 상기 제1 용액에 첨가하여 제3 용액을 제조하였다. 이후, 상기 제3 용액의 온도를 95℃로 8시간 동안 유지한 다음, 실온(약 20℃)으로 냉각하였다. 결과로서, 6-아미노헥산산이 표면에 결합된 세리아 나노입자를 얻었다. 이후, 상기 세리아 나노입자를 아세톤으로 3회 세척하여 미반응 물질들을 제거하였다.
(상기 세리아 나노입자의 페길레이션)
상기에서 제조된 세리아 나노입자 20mg을 탈이온수 2mL에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액을 에탄올 40mL에 용해된 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙시니미딜 글루타레이트(중량평균분자량: 5,000달톤) 500mg과 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온(약 20℃)에서 12시간 교반하여 상기 세리아 나노입자의 표면에 결합된 6-아미노헥산산의 아미노기와 상기 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙시니미딜 글루타레이트의 숙시니미딜기를 공유결합시켰다. 결과로서, Ce3 +의 함량이 Ce4 +의 함량보다 적은 세리아 나노복합체를 얻었다.
비교예 2: 세리아 나노복합체의 제조
(세리아 나노입자의 제조)
세륨(Ⅲ) 나이트레이트 헥사하이드레이트(Ce(NO3)3·6H2O, 0.5 g, Alfa Aeser, Ward Hill, USA)를 실온(약 20℃)의 탈이온수(50 mL)에 용해시켜 세륨 용액을 제조하였다. 이후, 상기 세륨 용액에 29중량%의 암모늄 하이드록사이드(NH4OH, 50㎕, Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)를 첨가하였다. 결과로서, 미정제 세리아 나노입자를 얻었다. 이후, 상기 미정제 세리아 나노입자에 과량의 NaCl(10g, Samchun, Pyeong-Taek, KOREA)를 첨가하여 미반응 물질들을 제거하였다. 결과로서, 정제된 세리아 나노입자(이하, 간단히 "세리아 나노입자"라고 함)를 얻었다.
(상기 세리아 나노입자의 페길레이션)
상기에서 제조된 세리아 나노입자 20mg을 탈이온수 2mL에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 상기 현탁액을 에탄올 40mL에 용해된 메톡시 폴리에틸렌글리콜 숙시니미딜 글루타레이트(중량평균분자량: 5,000달톤) 500mg과 혼합하였다. 상기 혼합물을 실온(약 20℃)에서 12시간 교반하여 상기 세리아 나노입자의 페길레이션을 진행시켰다.
평가예
평가예 1: 표면 이미지 분석
상기 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체의 TEM 사진을 촬영하여 도 2 내지 도 4에 각각 나타내었다. 도 2는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 TEM 사진이고, 도 3은 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 TEM 사진이고, 도 4는 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체의 TEM 사진이다. 여기에서 사용된 TEM 장치는 JEOL사의 JEM-3010모델이었다.
도 2를 참조하면, 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체는 입자크기가 작고 각 입자가 서로 분리되어 있어서 분산성이 우수한 것으로 나타났다.
도 3을 참조하면, 상기 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체는 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 보다 입자크기가 큰 것으로 나타났으며, 이로 인해 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 보다 낮은 항산화 효과 및 낮은 생체 적합성을 나타낼 것으로 예상된다.
도 4를 참조하면, 상기 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체는 페길레이션되기 전의 세리아 나노입자들이 서로 뭉쳐서 세리아 나노입자 하나 하나가 페길레이션되지 않고, 서로 뭉쳐진 세리아 나노입자들의 덩어리 전체가 페길레이션되는 것으로 나타났으며, 이로 인해 상기 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 보다 더 낮은 항산화 효과 및 낮은 생체 적합성을 나타낼 것으로 예상된다.
평가예 2: 입자크기 분포 분석
상기 실시예 1 및 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체의 DLS(Dynamic light scattering) 스펙트럼을 분석하여 도 5 및 도 6에 각각 나타내었다. 도 5는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 DLS 스펙트럼이고, 도 6은 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체의 DLS 스펙트럼이다. 여기에서 사용된 DLS 장치는 Malvern사의 Zetasizer Nano ZS 모델이었다.
도 5를 참조하면, 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체는 평균 입자크기가 약 10nm인 것으로 나타났다.
도 6을 참조하면, 상기 비교예 2에서 제조된 세리아 나노복합체는 평균 입자크기가 약 800nm인 것으로 나타났다.
평가예 3: 세륨의 산화상태 분석
상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 및 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 XPS 스펙트럼을 X선 광전자 분광법(XPS)으로 획득하여 도 7 및 도 8에 각각 나타내었다. 도 7는 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 XPS 스펙트럼이고, 도 8는 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 XPS 스펙트럼이다. 여기에서 사용된 XPS 장치는 ThermoScientific사의 ESCALAB250모델이었다.
도 7를 참조하면, 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체에서 Ce3 +(57중량%)의 함량이 Ce4 +(43중량%)의 함량보다 많은 것으로 나타났다.
도 8를 참조하면, 상기 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체에서 Ce3 +(25중량%)의 함량이 Ce4 +(75중량%)의 함량보다 적은 것으로 나타났다.
평가예 4: 항산화 효과 분석
상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 및 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체의 항산화 효과를 Amplex® Red Hydrogen Peroxide/Peroxidase Assay Kit (A22188) (Invitrogen detection technologies, USA)를 사용하여 분석하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 및 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 각각에 대하여, 입자의 농도가 0μM, 50μM, 100μM 또는 250μM이고 과산화수소의 농도가 20μM인 4개의 용액을 제조하였다. 이후, 상기 각 용액을 교반하면서 1시간 동안 유지시켰다. 이후, 상기 각 용액 중의 과산화수소의 농도를 측정하여, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 과산화수소의 농도는 형광분석 장비(ThermoScientific, Varioskan lux)를 이용하여 측정하였다.
도 9을 참조하면, 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체가 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체에 비해 항산화 효과(즉, H2O2 제거 효과)가 우수한 것으로 나타났다.
평가예 5: 패혈증 치료 효과로서 활성산소종 ( ROS ) 제거 효과
배양한 RAW 264.7 세포를 인산완충용액(PBS: Phosphate Buffered Saline, 염화나트륨 137 mM, 인산 완충액 10 mM, 염화칼륨 2.7 mM, Amresco, USA)으로 1회 세척하고 흡인(suction)하여, 배지(fresh media) (DMEM, 10중량%의 FBS(Fetal Bovine Serum) 첨가, 1중량% 페니실린 + 스트렙토마이신 첨가)에 분주하고, 스크래퍼(scrapper)를 사용하여 수확하였다. 이후, 6-웰(well) 플레이트에 각 웰 당 2x106 개의 세포를 식종(seeding)하였다. 세포를 자극하기 위해 모든 웰에 지질다당류(lipopolysaccharide) (Sigma-Aldrich, USA) 1㎍/ml를 주입하였다. 동시에, 하기 표 1에 기재된 물질을 PBS에 0.1mM의 농도로 희석하여 얻은 희석액을 웰에 분주한 후 또는 아무런 물질도 분주하지 않은 상태에서 6시간 동안 37℃ 및 CO2 배양 조건하에서 반응시켰다. 6시간 후, 배지를 제거하고 4℃의 차가운 PBS 용액(2mL)로 세척한 다음, 다시 4℃의 차가운 PBS 용액(2mL)을 분주하여 피펫팅으로 세포를 떼어낸 뒤, 튜브에 모은 후 1200 rpm으로 3분 동안 원심분리하여 펠렛 형태의 세포 덩어리를 얻었다. 이후, 2',7'-디클로로플로리세린 디아세테이트(DCF-DA)를 37℃의 따뜻한 PBS에 최종 농도(2uM)로 묽혀 튜브 당 1mL씩 분주하여 상기 얻어진 펠렛 형태의 세포 덩어리를 분산시켜서 20분 동안 빛을 차단하여 37℃ 및 CO2 배양조건하에서 반응시켰다. 이후, 원심분리하여 펠렛 형태의 세포 덩어리를 얻은 후 이를 4℃의 차가운 PBS 용액(2mL)으로 분산시켜 1회 세척후 다시 원심분리하여 펠렛 형태의 세포 덩어리를 얻었다. 마지막으로, 요오드화프로피디움(PI, Life technologies)을 3uM 농도로 4℃의 차가운 PBS 용액에 묽힌 후 튜브 당 1.5mL씩 분주하여 상기 얻어진 펠렛 형태의 세포 덩어리를 분산시켰다. 그 후, ROS(reactive oxygen species)의 함량을 측정하기 위해 형광표지세포분류기(Fluorescence-activated cell sorting) (BD-FACSCalibur, BD Biosciences, New Jersey, US)를 이용하여 30,000개의 요오드화프로피디움(PI) 음성 세포(즉, 살아있는 세포)의 평균형광강도(mean fluoresence intensity)를 측정하여, 그 결과를 도 10에 나타내었다. 평가 결과의 신뢰성을 높이기 위하여 각 군당 4회 반복하여 실험을 진행하여, 그 평균값을 평균형광강도로 기록하였다.
도 10을 참조하면, 실시예 1이 비교예 1~2에 비해 활성산소종 제거 효과가 우수한 것으로 나타났다.
사용된 물질의 종류
실시예 1 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체
비교예 1 비교예 1에서 제조된 세리아 나노복합체
비교예 2 어떠한 물질도 첨가하지 않음
평가예 6: 세리아 나노 복합체의 패혈증 치료 효과로서 조직 손상 및 염증 감소 효과
<CLP(Cecal ligation and puncture)법>
모든 실험 절차는 서울대학교 실험동물운영위원회(Seoul National University Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 생후 6주된 수컷 C57BL/6 마우스(코아텍 주식회사)에 패혈증을 일으키기 위하여 CLP법을 사용하였다. 구체적으로, C57BL/6 마우스를 이소플루란으로 마취시킨 후, 베타인 용액(10중량% 포비돈-아이오딘)으로 소독한 다음, 피부 절개를 실시하여 맹장을 노출시켰다. 이후, 6-0 실크를 사용하여 회맹판(ileocecal valve) 원위부에서 상기 맹장의 결찰(ligation)을 실시하였으며, 상기 결찰된 맹장을 26-게이지 바늘을 사용하여 천공하였다. 상기 천공은 복막으로의 배설물의 누출을 일으켰으며, 이어서 다균성의 균혈증 및 패혈증을 일으켰다.
<약물 투여>
패혈증-유발 조직 손상 및 염증 발생 정도를 하기 2개의 케이스에서 평가하였다: 비교예 2의 PBS로 처리한 C57BL/6 마우스 및 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체로 처리한 C57BL/6 마우스. 비교예 2의 PBS 케이스에서, CLP법 이후 PBS 300㎕를 복강내에 투여하였다. 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 케이스에서, CLP법 이후 세리아 나노복합체 (2 mg/kg)를 복강내에 투여하였다.
<병리조직학적 분석>
CLP법을 실시한 후 8시간 경과 후에, 각각의 C57BL/6 마우스의 맹장, 위 및 간을 적출하였다. 동결 조직 절편들을 인산완충용액(PBS: Phosphate Buffered Saline)(Amresco사 제품, pH 7.1~7.3) 중의 4중량% 포르말린내에 고정시킨 후, 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 광학 현미경을 사용하여 상기 각 조직 절편의 사진을 촬영하여, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11을 참조하면, 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체가 비교예 2의 PBS에 비해 맹장, 위 및 간 모두에서 조직 손상과 염증을 줄여주는 효과가 우수한 것으로 나타났다.
평가예 7: 세리아 나노 복합체의 패혈증 치료 효과로서 생존율 증가 효과
<CLP(Cecal ligation and puncture)법>
모든 실험 절차는 서울대학교 실험동물운영위원회(Seoul National University Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 생후 6주된 수컷 C57BL/6 마우스에 패혈증을 일으키기 위하여 CLP법을 사용하였다. 구체적으로, C57BL/6 마우스를 이소플루란으로 마취시킨 후, 베타인 용액(10중량% 포비돈-아이오딘)으로 소독한 다음, 피부 절개를 실시하여 맹장을 노출시켰다. 이후, 6-0 실크를 사용하여 회맹판(ileocecal valve) 원위부에서 상기 맹장의 결찰(ligation)을 실시하였으며, 상기 결찰된 맹장을 26-게이지 바늘을 사용하여 천공하였다. 상기 천공은 복막으로의 배설물의 누출을 일으켰으며, 이어서 다균성의 균혈증 및 패혈증을 일으켰다.
<사망률의 평가>
패혈증-유발 사망률을 하기 3개의 그룹에서 평가하였다: 비교예 2의 PBS로 처리한 C57BL/6 마우스 18마리, 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체로 처리한 C57BL/6 마우스 15마리 및 비교예 3의 이미페넴으로 처리한 C57BL/6 마우스 15마리. 비교예 2의 PBS 그룹에서, CLP법 이후 PBS 300㎕를 복강내에 투여하였다. 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체 그룹에서, CLP법 이후 세리아 나노복합체 (2 mg/kg)를 복강내에 투여하였다. 비교예 4의 이미페넴 그룹에서, CLP법 이후, 이미페넴(Prepenem®, 530/532 mg imipenem/cilastatin per vial, JW Pharmaceutical, Seoul, Korea) 500㎍을 C57BL/6 마우스가 죽지 않을 때까지 12시간마다 복강내 투여하였다. 상기 C57BL/6 마우스들을 14일 동안 관찰하였으며 24시간 마다 생존여부를 측정하여, 그 생존율 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12를 참조하면, 상기 실시예 1에서 제조된 세리아 나노복합체를 C57BL/6 마우스에 주입한 경우의 생존율이, 상기 비교예 2의 PBS를 C57BL/6 마우스에 주입한 경우의 생존율 및 상기 비교예 4의 이미페넴을 C57BL/6 마우스에 주입한 경우의 생존율에 비해 증가한 것으로 나타났다. 상기 실시예 1, 비교예 2 및 비교예 4에서는 상술한 바와 같이 다수개의 C57BL/6 마우스를 대상으로 실험하여, 그 평균값을 생존율로 표시하였다.
본 발명은 도면 및 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 구현예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.
10: 세리아 나노복합체 11: 세리아 나노입자
12: 표면개질층 12a: 내층
12b: 외층 fg1, fg2, fg3: 말단 잔기

Claims (7)

  1. 세리아 나노입자 및 상기 세리아 나노입자의 표면에 배치된 표면개질층을 포함하고,
    상기 표면 개질층은 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함하고,
    상기 세리아 나노입자에서 Ce3+의 함량이 Ce4+의 함량보다 많고,
    상기 표면개질층은, 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기를 포함하는 외층 및 일단부가 상기 세리아 나노입자에 결합되고 타단부가 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기와 결합된 내층을 포함하고,
    상기 내층은 상기 세리아 나노입자에 화학적으로 결합된 제1 말단 잔기 및 상기 외층에 화학적으로 결합된 제2 말단 잔기를 가지며,
    상기 내층은 다관능성 유기 화합물의 잔기를 포함하고, 상기 다관능성 유기 화합물은 상기 세리아 나노입자에 결합 가능한 제1 말단기 및 상기 폴리에틸렌글리콜 잔기의 근원인 폴리에틸렌글리콜 유도체에 결합 가능한 제2 말단기를 가지며,
    상기 폴리에틸렌글리콜 잔기는 상기 내층에 포함된 상기 다관능성 유기 화합물 잔기의 상기 제2 말단 잔기와 화학적으로 결합된 제3 말단 잔기를 가지며,
    상기 다관능성 유기 화합물은 지방족 아미노 카르복실산을 포함하고,
    상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 메톡시 PEG 숙시니미딜 글루타레이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 바레이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 카보네이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 숙시네이트, 메톡시 PEG 숙시니미딜 프로피오네이트 또는 이들의 조합을 포함하는 염증성 질환 치료용 세리아 나노복합체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 세리아 나노복합체의 입자크기는 1nm 내지 100nm인 염증성 질환 치료용 세리아 나노복합체.
  7. 제1항 또는 제6항에 따른 염증성 질환 치료용 세리아 나노복합체를 포함하는 약학적 조성물.
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