CN108815159A - 一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物组合物及药物试剂盒 - Google Patents
一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物组合物及药物试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物组合物及药物试剂盒。本发明提供一种用于治疗由幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H.pylori）引起的疾病的药物组合物，其中所述药物组合物的活性成分由阿莫西林、鼠李糖脂以及质子泵抑制剂组成或由阿莫西林和鼠李糖脂组成。本发明的组合物能够有效地清除H.pylori的生物膜，从而能够用于治疗由于H.pylori引起的疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物组合物及药物试剂盒。
背景技术
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）是一种微需氧、螺旋形的革兰氏阴性菌，由Barry Marshall 和Robin Warren于1982年首次从胃炎患者胃窦中分离而发现。H. pylori定植于人消化道后易引起急慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡甚至胃癌等消化道疾病，并在1994年被世界卫生组织列为一类致癌物。自1996年起，治疗H. pylori感染的主要方法是以质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）为基础，两种抗生素联用的三联疗法（QAC），其中PPI包括奥美拉唑和兰索拉唑，而抗生素包括克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。一般三联疗法的用药时间是7-14天，可结合病情适当加入粘膜保护剂、抗胆碱药物等。然而，H. pylori对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐药率（包括多重耐药率）呈上升趋势，H. pylori对克拉霉素和甲硝唑的原发耐药率已分别达20 ~ 50 % 和40 ~ 70%，双重耐药率超过25 %。随着耐药问题日益严重，三联疗法对H. pylori 的根除率也从最初的大于90 %下降到80 %以下，部分地区的根除率下降到了65 %左右。因此，2017年《第5次全国H. pylori感染处理共识》推荐了质子泵抑制剂联合铋剂外加两种抗生素的四联疗法。铋剂的加入可以提高H. pylori感染的缓解率和提高耐药H. pylori菌株的根除率，但不良反应发生率也随之增加。铋剂被人体吸收后主要分布在肾、脑、肝、脾和骨骼，可引起肾毒性、神经病变和铋性脑病，因此其在长期治疗H. pylori感染时的安全性有待进一步评估。此外，据文献报道，尽管目前四联疗法根除率较三联疗法高，但其根除率随H. pylori耐药性增加也在逐年降低。因此，在缺乏新抗生素和高效抗菌策略的情况下，为达到治疗效果采取不断提高抗菌药物浓度或抗菌药物种类的方案，可能导致不良反应率升高，H. pylori耐药性增加等问题，使H. pylori的治疗面临严重挑战。
近年来的研究表明，H. pylori的耐药性与其产生细菌生物膜（biofilm）密切相关。内窥镜引导的活组织检查和扫描电子显微镜等实验研究证实了 H. pylori 形成的biofilm存在于人胃肠粘膜表面。Biofilm是微生物菌落为抵抗外界不利因素，附着于生物或非生物表面，并在周围分泌胞外多聚物(extracellular polymeric substance , EPS)，形成的细菌群体。其不同于单个分散的浮游状态的细菌（planktonic cell，游离菌），是细菌的另一种生存方式。其主要特点是，biofilm内细菌对抗菌药物和宿主免疫防御的抗性很强，与游离菌相比对抗生素的耐受性会提高10-1000倍，这是造成细菌耐药性的主要原因之一。美国国立卫生研究院研究表明，80 %以上的细菌感染与biofilm有关。目前，仍然缺乏一种有效的手段实质性清除或根除H. pylori biofilm，从而治疗由H. pylori引起的疾病。
发明内容
申请人意外发现了阿莫西林、鼠李糖脂以及质子泵抑制剂组合配伍或阿莫西林与鼠李糖脂的组合配伍能够有效地清除H. pylori biofilm，从而能够用于治疗由于H. pylori引起的疾病。
本发明一方面提供一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物组合物，其中所述药物组合物的活性成分由阿莫西林、鼠李糖脂以及质子泵抑制剂组成，或所述药物组合物的活性成分由阿莫西林和鼠李糖脂组成。在一些实施方式中，所述的药物组合物以纳米粒形式存在或以物理混合物形式存在。在一些实施方式中，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。在一些实施方式中，其中所述阿莫西林、所述鼠李糖脂及所述质子泵抑制剂的质量比为15~60:150~450:1~5。在一些实施方式中，其中所述阿莫西林和所述鼠李糖脂的质量比为15~60:150~450。在一些实施方式中，其中所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
本发明的另一方面提供一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物试剂盒，其中所述药物试剂盒由下述的药物制剂组成：（a）活性成分为阿莫西林的第一药物制剂，活性成分为鼠李糖脂的第二药物制剂，以及活性成分为质子泵抑制剂的第三药物制剂；或者（b）活性成分为阿莫西林的第一药物制剂以及活性成分为鼠李糖脂的第二药物制剂。在一些实施方式中，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。在一些实施方式中，所述阿莫西林、所述鼠李糖脂及所述质子泵抑制剂的质量比为15~60:150~450:1~5。在一些实施方式中，其中所述阿莫西林与所述鼠李糖脂的质量比为15~60:150~450。在一些实施方式中，其中所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
本发明的再一方面提供一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的治疗方法，所述方法包括向患者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物的活性成分由阿莫西林、鼠李糖脂以及质子泵抑制剂组成，或者所述药物组合物的活性成分由阿莫西林和鼠李糖脂组成。在一些实施方式中，所述的药物组合物以脂质囊泡、脂质聚合物纳米粒等纳米递药系统形式存在或以物理混合物形式存在。在一些实施方式中，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。在一些实施方式中，其中所述阿莫西林、所述鼠李糖脂及所述质子泵抑制剂的质量比为15~60:150~450:1~5。在一些实施方式中，其中所述阿莫西林和所述鼠李糖脂的质量比为15~60:150~450。在一些实施方式中，其中所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
附图说明
图1示出了CLR与AMX单独使用与联用对成熟H. pylori biofilm的清除作用。图1A. 单独使用CLR清除成熟H. pylori biofilm；图1B. 单独使用AMX清除成熟H. pylori biofilm；图1C. 联合使用CLR和AMX清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出CLR的给药浓度，CLR与AMX的质量比为1:2。与药物浓度为0的组比较，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图2示出了 RHL分别与AMX、CLR联合使用对成熟H. pylori biofilm的清除作用。图2A. 联合使用RHL和AMX清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出RHL的给药浓度，RHL与AMX的质量比为10:1；图2B. 联合使用RHL和CLR清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出RHL的给药浓度，RHL与CLR的质量比为20:1；图2C. 单独使用RHL清除成熟H. pylori biofilm。与药物浓度为0的组比较，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图3示出了RHL与CLR和AMX三药联合对成熟H. pylori biofilm的清除作用，图中仅示出RHL的给药浓度，RHL与CLR、AMX的质量比为20:1:2。与药物浓度为0的组比较，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图4 PPI与不同药物组合联合使用对成熟H. pylori biofilm的清除作用。图4A.联合使用CLR和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出CLR的给药浓度，CLR与PPI的质量比为15:1；图4B. 联合使用AMX和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出AMX的给药浓度，AMX与PPI的质量比为30:1；图4C. 联合使用RHL和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出RHL的给药浓度，RHL与PPI的质量比为300:1；图4D. 联合使用CLR、AMX和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出CLR的给药浓度，CLR、AMX与PPI的质量比为15:30:1；图4E. 联合使用CLR、RHL和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出RHL的给药浓度，CLR、RHL与PPI的质量比为15:300:1；图4F. 联合使用AMX、RHL和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出RHL的给药浓度，AMX、RHL与PPI的质量比为30:300:1；图4G.联合使用CLR、AMX、RHL和PPI清除成熟H. pylori biofilm，图中仅示出RHL的给药浓度，CLR、AMX、RHL与PPI的质量比为15:30:300:1。与药物浓度为0的组比较，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
图5示出了 AMX、RHL和PPI不同比例联用对成熟H. pylori biofilm的清除作用以及H. pylori biofilm内部细菌的存活率。图5A. 棋盘稀释法检测AMX、RHL和PPI不同比例联用对成熟H. pylori biofilm的清除效果；图5B. 刃天青显色法测定联合使用CLR、AMX、RHL和PPI清除成熟H. pylori biofilm后biofilm内部细菌的存活率，图中仅示出RHL的给药浓度，CLR、AMX、RHL与PPI的质量比为15:30:300:1；图5C. 刃天青显色法测定联合使用AMX、RHL和PPI清除成熟H. pylori biofilm后biofilm内部细菌的存活率，图中仅示出RHL的给药浓度，AMX、RHL与PPI的质量比为30:300:1。与药物浓度为0的组比较，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001。
具体实施方式
在本文中，术语“有效量”表示所述物质和物质的量对于预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状，和/或延长接受治疗的对象的存活是有效的。
本文使用的“治疗”包括给予本申请的化合物或其药学上可接受的盐，以减轻疾病或病症的症状或并发症，或消除疾病或病症。
实施例
实施例1. CLR与AMX联用不能显著提高对成熟biofilm的清除
将幽门螺杆菌标准菌株SS1与胎牛血清（Fetal Bovine Serum, FBS）以1:1的体积比接种至哥伦比亚血平板上，37℃微需氧环境（5 %O2，85 %N2，10 %CO2）中培养72小时。用无菌脑心浸液肉汤（Brain Heart Infusion Broth, BHI）收集血平板上的细菌，稀释至OD600nm为0.1，加入FBS制成含2 %FBS的菌悬液。将上述菌悬液以500μl/孔接种至48孔板内，37℃微需氧环境下培养72小时，直至形成成熟的幽门螺杆菌biofilm。
用灭菌注射用水配制约2 mg/ml的克拉霉素溶液（clarithromycin, CLR）、以及相当于2倍和20倍克拉霉素溶液浓度的阿莫西林溶液（amoxicillin, AMX）、和鼠李糖脂溶液（rhamnolipid, RHL），在超净台用0.22 μm聚醚砜针式过滤器（水系）过滤除菌。按图1中所示药物浓度，用无菌BHI对药物母液进行梯度稀释。从微需氧环境中取出有成熟biofilm的48孔板，吸弃上层培养基，加入无菌磷酸盐缓冲液（Phosphate Buffered Saline, PBS）洗涤1次除去游离细菌。以500 μl/孔加入梯度稀释后的药物溶液，37℃微需氧环境下培养20-24小时。
取出加药处理20-24小时后的bioiflm样品，吸弃上层含药培养基，加入无菌PBS洗涤3次除去游离细菌，置于37℃培养箱内直至干燥。以500 μl/孔加入甲醇固定15分钟，吸弃甲醇，置于37℃培养箱内直至干燥。以500 μl/孔加入双蒸水配制的1%结晶紫溶液，染色15分钟，吸弃结晶紫溶液，加入双蒸水洗涤3次除去多余染液，置于37℃培养箱内直至干燥。以500 μl/孔加入95%乙醇溶液溶解染液15-20分钟，置于酶标仪下测定OD570nm，计算生物膜量（biomass）。
如图1所示，当单独使用克拉霉素（clarithromycin, CLR）或阿莫西林（amoxicillin, AMX）时，高浓度抗生素（CLR 浓度为61.44 μg/ml或AMX 浓度为122.88 μg/ml）仅能清除50-60%的biofilm。二者联用时对成熟biofilm的清除率没有明显增强。
实施例2. RHL与AMX联用清除成熟幽门螺杆菌biofilm的效果优于RHL与CLR的联用
根据实施例1所述的方法加入图2中示出的药物分组。如图2所示，可见鼠李糖脂（rhamnolipid, RHL）浓度达到300μg/ml后，具有较强的清除biofilm的能力。当CLR和AMX分别与RHL联用时，能增强清除成熟biofilm的能力，达到约80-90%的清除率。总体上AMX与RHL的联用时效果要优于CLR与RHL的联用，在较低浓度时（对应RHL 浓度为19.2μg/ml时）已经达到了80%的清除率，而CLR与RHL联用时，需要较高浓度（对应 RHL 浓度为1228.8 μg/ml时）的处理下，才达到80%的清除率。
实施例3. CLR、AMX与RHL联用对于成熟biofilm的清除作用
根据实施例1中所述的结晶紫法加入图3中示出的药物分组。如图3所示，CLR、AMX与RHL三者联用时，高浓度组（对应RHL 浓度为1228.8 μg/ml时）的biofilm清除率仅有80%，当这种方案的浓度整体提升（对应RHL 浓度为4915.2 μg/ml时），可达到95%的清除率。因此，相比较之下，AMX与RHL联用时清除成熟biofilm的效果要优于CLR与RHL联用时，甚至优于CLR、AMX与RHL三者联用。
实施例4. PPI（兰索拉唑）对不同用药方案中的成熟biofilm的清除作用的增强效果
用甲醇避光配制4.096 mg/ml的质子泵抑制剂溶液（Proton Pump Inhibitor, PPI），在超净台用0.22 μm尼龙针式过滤器（有机系）过滤除菌，使用的PPI为兰索拉唑。采用图4中示出的药物方案根据实施例1中所述的结晶紫检测法进行检测，结果显示，加入PPI的不同药物组合在清除biofilm的效果上都有不同程度的增强。综上，清除成熟biofilm的最优组别是AMX、RHL与PPI三者联用，和AMX与RHL二者联用相似，高浓度（对应 RHL 浓度为1228.8μg/ml 时）均能清除95%的成熟biofilm；然而，在低浓度时（对应RHL浓度为 1.2 μg/ml时），AMX与RHL二者联用仅能清除约25%的成熟biofilm，而AMX、RHL与PPI三者联用时已经具有较强的清除能力，能清除约70%的成熟biofilm。另外，CLR、AMX、RHL与PPI的四药联用在实验所选最高浓度时（对应RHL 浓度为1228.8 μg/ml）也仅能清除约85%的biofilm，效果不及AMX、RHL与PPI三药联用。因此，清除成熟biofilm的最优组别是AMX+RHL+PPI。
实施例5. AMX+RHL+PPI不同比例的清除效果
棋盘稀释法：以一块48孔板为一个棋盘，RHL的最高浓度为2457.6 μg/ml（此处为最终浓度，下同），以2倍为梯度在48孔板的行向内稀释，共有7个稀释浓度，最低浓度为38.4 μg/ml；AMX和PPI的比例一致（AMX:PPI=30:1），AMX的最高浓度为122.88 μg/ml，PPI的最高浓度是4.096 μg/ml，两者共同以4倍为梯度在48孔板的列向内稀释，共有5个稀释浓度，AMX的最低浓度为0.48 μg/ml，PPI的最低浓度为0.016 μg/ml。各取等量药物混匀。结晶紫法检测使用药物处理培养后的成熟biofilm样本，方法同实施例1。
刃天青显色法测定细菌biofilm的细菌代谢活性：取出加药处理20-24小时后的biofilm样品，吸弃上层含药培养基，加入无菌PBS洗涤3次除去游离细菌。新鲜配制50 μg/ml的刃天青PBS溶液，以500 μl/孔于上述48孔板内以加入。封口膜密封48孔板，锡纸包裹置于37℃培养箱中持续避光孵育，直至未加药物处理的对照组（药物浓度为0）呈现粉红色。将48孔板内的溶液转移至黑色酶标板，置于荧光酶标仪下测定刃天青的荧光值，激发波长为544 nm，发射波长为590 nm。
固定AMX与PPI浓度比例不变，使用结晶紫法考察这二者与RHL之间的不同质量比对清除biofilm的效果影响，结果如图5。保持AMX和PPI浓度不变，RHL浓度越大，清除效果越好；保持RHL浓度不变，AMX和PPI浓度越大，清除效果越好。
使用刃天青检测biofilm内部细菌的存活情况，结果如图5所示，AMX、RHL与PPI三药联用，以及CLR、AMX、RHL与PPI四药联用时，当使用高浓度处理（对应RHL 浓度为307.2 μg/ml和1228.8 μg/ml）时，biofilm内几乎细菌的存活率低于3%。
Claims (9)
1.一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物组合物，其中所述药物组合物的活性成分由阿莫西林、鼠李糖脂以及质子泵抑制剂组成或由阿莫西林和鼠李糖脂组成。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物以纳米粒形式存在或以物理混合物形式存在。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述阿莫西林、所述鼠李糖脂及所述质子泵抑制剂的质量比为15~60:150~450:1~5，或所述阿莫西林与所述鼠李糖脂的质量比为15~60:150~450。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
6.一种用于治疗由幽门螺杆菌引起的疾病的药物试剂盒，其中所述药物试剂盒由下述的药物制剂组成：
（a）活性成分为阿莫西林的第一药物制剂，活性成分为鼠李糖脂的第二药物制剂，以及活性成分为质子泵抑制剂的第三药物制剂；或
（b）活性成分为阿莫西林的第一药物制剂以及活性成分为鼠李糖脂的第二药物制剂。
7.根据权利要求6所述的药物试剂盒，其中所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
8.根据权利要求6或7所述的药物试剂盒，其中所述阿莫西林、所述鼠李糖脂及所述质子泵抑制剂的质量比为15~60:150~450:1~5，或所述阿莫西林与所述鼠李糖脂的质量比为15~60:150~450。
9.根据权利要求8所述的试剂盒，其中所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
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| JIE CAI等: "Preparation and evaluation of lipid polymer nanoparticles for eradicating H. pylori biofilm and impairing antibacterial resistance in vitro", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
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| CN111973571B (zh) * | 2019-05-23 | 2022-05-27 | 中山大学 | 基于小檗碱衍生物及鼠李糖脂的抗菌纳米粒 |
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