CN109010309A - 用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统，其包含：作为内核的壳聚糖纳米粒；包裹在壳聚糖纳米粒外层的脂质双分子层，所述脂质双分子层包含鼠李糖脂和胆固醇；幽门螺旋杆菌敏感性抗生素，其分布在所述脂质双分子层之中或被所述脂质双分子层包裹；以及修饰在脂质双分子层的表面的聚乙二醇。本发明所述的药物递送系统能够具有黏液穿透性，并且能够同时清除生物膜，提供了一种具有抗菌作用的新型载药系统。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统及其应用。
背景技术
幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）是一种微需氧、螺旋形的革兰氏阴性菌，是目前所知唯一能在人胃中生存的微生物种类。H. pylori定植于人消化道后易引起慢性胃炎、胃溃疡及十二指肠溃疡甚至胃癌等消化道疾病，并在1994年被世界卫生组织列为一类致癌物。自1996年起，治疗H. pylori感染的主要方法是以质子泵抑制剂为基础，两种抗生素联用的三联疗法（QAC），其中质子泵抑制剂包括奥美拉唑和兰索拉唑，而抗生素包括克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。2017年《第5次全国H. pylori感染处理共识》推荐了质子泵抑制剂联合铋剂加两种抗生素的四联疗法，铋剂的加入可以提高H. pylori感染的缓解率和提高耐药H. pylori菌株的根除率，但不良反应发生率也随之增加。此外，据文献报道，尽管目前四联疗法根除率较三联疗法高，但其根除率随H. pylori耐药性增加也在逐年降低。因此，在缺乏新抗生素和高效抗菌策略的情况下，为达到治疗效果采取不断提高抗菌药物浓度或抗菌药物种类的方案，可能导致不良反应率升高，H. pylori耐药性增加等问题，最终陷入恶性循环，使H. pylori的治疗面临严重挑战。
近期研究发现，H. pylori的耐药性与其在感染部位形成生物膜（biofilm）密切相关。在H. pylori形成生物膜之后，生物膜表面的胞外多聚物（EPS）可阻碍抗菌药物渗透，膜内细菌代谢减慢，表型改变进一步降低了细菌对抗菌药物的敏感性。另外，H. pylori及其生物膜通常定植于胃粘膜上皮细胞表面，覆盖于上皮细胞表面的黏液层具有截留并除去外源物质的作用，黏液层的存在阻碍了抗菌药物到达H. pylori 生物膜的定植部位。因此，克服黏液层和生物膜两道屏障，是抗生素发挥疗效治疗H. pylori相关疾病的前提。目前，仍然缺乏一种有效的手段实质性清除或根除幽门螺旋杆菌，从而治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病。
发明内容
本发明在一方面提供了一种用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统，其包含：作为内核的壳聚糖纳米粒；包裹在壳聚糖纳米粒外层的脂质双分子层，所述脂质双分子层包含鼠李糖脂和胆固醇；幽门螺旋杆菌敏感性抗生素，其分布在所述脂质双分子层之中或被所述脂质双分子层包裹；以及修饰在脂质双分子层的表面的聚乙二醇。
在一些实施方式中，所述脂质双分子层还包含磷脂。在一些实施方式中，所述磷脂为蛋黄卵磷脂。
在一些实施方式中，所述脂质双分子层由鼠李糖脂和胆固醇组成。
在一些实施方式中，所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
在一些实施方式中，所述幽门螺旋杆菌敏感性抗生素为克拉霉素、拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和左氧氟沙星中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述递送系统的粒径在150 ~ 200 nm之间，包封率大于85%，zeta电势为-8.70~ -14.6 mV。
在一些实施方式中，所述聚乙二醇占总脂质摩尔百分比的5%至10%。在一些实施方式中，所述聚乙二醇以二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG）的形式存在。在一些实施方式中，所述聚乙二醇占总脂质摩尔百分比的7%。
本发明在另一方面提供一种药物组合物，其包括上述的药物递送系统，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明在另一方面还提供上述的药物递送系统在制备用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物中的应用。
本发明提供了多种用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统。最典型的是以壳聚糖纳米粒为内核，鼠李糖脂、胆固醇为脂质外层，包载H. pylori敏感药物克拉霉素，构建脂质聚合物纳米粒（LPNs）。由于纳米粒表面修饰了DSPE-PEG，亲水性外壳减少了纳米粒与黏蛋白相互作用，因此提高纳米粒的黏液穿透性。当LPNs穿透黏液层与定植在黏液层的H. pylori 生物膜接触时，LPNs脂质外层与生物膜 EPS中的脂质融合，导致LPNs和生物膜结构破坏。生物膜结构破坏后暴露出游离H. pylori，LNPs脂质外层破坏后释放CLR并暴露出壳聚糖内核，CLR和壳聚糖对生物膜内及从生物膜分散出来的游离H. pylori发挥抗菌作用。由于壳聚糖还皆有抑制细菌黏附的作用，故其在杀灭H. pylori的同时，还能抑制H. pylori再黏附，从而抑制生物膜的再生。最终，LPNs经同时克服黏液层和细菌生物膜双重屏障达到清除生物膜和抑生物膜再生的目的，为H. pylori相关疾病的临床治疗提供新的手段。
附图说明
图1示出用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统的粒径及形态，aCS NPs；b 50 %-RHL LVs；c 50 %-RHL LPNs。
图2示出了LPNs对游离H. pylori的最低抑菌浓度。
图3示出了结晶紫染色法评价载药LPNs对生物膜的清除作用。
图4示出了载药LPNs处理后的 H. pylori 生物膜的三维激光共聚焦图及定量分析。（bar = 15 μm，CLSM图的最下及最右代表生物膜在X-Z和Y-Z上的横截面）*** p <0.001 vs. Control; # p < 0.05, ### p < 0.001 vs. CLR; && p < 0.01, &&& p <0.001 vs. CLR-25 %-RHL LPNs; △△ p < 0.01 vs. CLR-50 %-RHL LPNs。
图5示出了与空白LPNs孵育48 h后，H. pylori生物膜的三维激光共聚焦图及定量分析（bar = 15 μm，图中最下及最右代表生物膜在X-Z和Y-Z上的横截面）。*** p < 0.001vs. Control; ## p < 0.01 vs. CS NPs; &&& p < 0.001 vs. 0 %-RHL LPNs; △ p <0.05, △△ p < 0.01 vs. CLR-25 %-RHL LPNs。
图6示出了LPNs在黏蛋白溶液中的粒径分布。
图7示出了LPNs在黏蛋白溶液中的聚集率。
具体实施方式
实施例1. 本发明的药物递送系统的制备
首先，精密称取壳聚糖溶于1 %的醋酸溶液中，过0.45 μm滤膜以除去不溶性杂质，用2M氢氧化钠调pH值后置于磁力搅拌器上，一边搅拌一边滴加三聚磷酸钠（TPP）溶液，滴毕继续搅拌30 min。随后将制得的壳聚糖纳米粒(CS NPs)置于加有甘油床的离心管中离心（11000 g, 45 min）以除去未形成纳米粒的壳聚糖和TPP，吸弃上清，洗涤沉淀后将沉淀重悬于蒸馏水中，即得CS NPs。
将蛋黄卵磷脂（EPC）和RHL的氯仿溶液以表1所示的不同比例混合。然后根据表1所示分别加入相应量的胆固醇、DSPE-PEG以及胆固醇琥珀酸单酯（CHEMS）。各组分混合均匀后置于旋蒸仪下挥干有机溶剂，脂质薄膜用上述CS NPs溶液水化，控制溶液的加入量，使脂质与壳聚糖的质量比为2:1。将水化后的溶液依次涡旋3 min，超声10 s，再放入高压均质机（500 bar）均质2 min，均质液再经0.22 μm聚碳酸酯膜反复挤压15次即得LPNs。将制得的药物递送系统置于马尔文粒径仪中测定粒径及zeta电势，并且采用微孔过滤法测定载药的药物递送系统的包封率。将过滤前后的药物递送系统用10倍体积甲醇破乳进样测定，计算包封率。
表1 - 不同药物递送系统实施例的成分组成及表征数据
马尔文粒径仪测定了5种空白的LPNs及CS NPs的粒径、zeta电势，结果见表1。所有LPNs的粒径在148.5 ~ 165.2 nm之间，且PDI较小，粒径均一，与TEM结果相近。CS NPs表面呈22.7 mV的正电性，但加入脂质后正电荷被屏蔽，LPNs呈现负电性，随脂质中 RHL含量增多，电势越负，各LPNs的zeta电势范围在-8.70~ -14.6 mV之间。电势由正变负可以说明脂质成功包覆在壳聚糖纳米粒表面。
LPNs对CLR的包封率均较高，0 %-RHL LPNs为86.2 %，随脂质层中RHL的加入，包封率增加，含RHL的LPNs的包封率均大于88 %。通过TEM 可观察到LPNs的核壳结构。此外该系统也能成功包载阿莫西林（表1）。通过以上一系列表征，证实成功制备了粒径均匀，包封率高的LPNs药物递送系统。
实施例2. 药物递送系统的外观形态
根据上述实施例中的方法制备CS NPs、含50 % RHL的脂质囊泡（50 %-RHL LVs）以及50%-RHL LPNs，并置于透射电镜观察外观形态。在TEM下观察CS NPs的粒径及形态，同时以50%-RHL LVs和50 %-RHL LPNs为例，比较脂质囊泡和药物递送系统的外观差异。结果如图1所示，CS NPs呈黑色球形，粒径略小于100 nm。 50 %-RHL LVs呈灰白色，能见多层双分子层结构，粒径在150 ~ 200 nm之间。而50 %-RHL LPNs可见明显壳核结构，即内部黑色的CS NPs以及外层灰白色脂质双分子层，粒径较LVs有所减少。以上结果说明成功制备了粒径在100~200 nm之间，具有核壳结构的LPNs。
实施例3. 药物递送系统（LPNs）对游离H. pylori最低抑菌浓度的测定
采用微量肉汤稀释法测定载药LPNs 、CLR溶液和CS NPs与CLR混合物对游离H. pylori的最低抑菌浓度（MIC），具体步骤如下：
1）样品溶液的配制：将5种载药LPNs （CLR-0 %-RHL LPNs、CLR-25 %-RHL LPNs、CLR-50%-RHL LPNs、CLR-75 %-RHL LPNs和CLR-100 %-RHL LPNs）和CLR溶液经无菌滤头过滤后，用无菌水稀释至CLR浓度为64 μg/ml， CS NPs与CLR混合组（CS NPs + CLR）则是将LPNs中相应浓度的CS NPs与CLR溶液混合而得。随后取500 μl稀释后的递送系统及药物溶液加到48孔板中，然后加入500 μl BHI，将CLR浓度依次稀释为0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32 μg/ml。2）MIC板的制备：用含10 % FBS的BHI收集哥伦比亚血平板上的H. pylori，调OD（600 nm）为0.1，再稀释10倍后按180 μl/孔加至96孔板中。然后每孔加入20 μl不同浓度的样品溶液，使各组CLR的终浓度分别为0.0125、0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2、6.4 μg/ml。加有未处理的菌悬液的孔作为空白对照孔，加有空白BHI的孔作为调零孔。3）MIC板的培养：将已加好菌悬液和样品溶液的96孔板放入微需氧袋内，置于恒温振荡摇床中，37 °C，100 rpm条件下振荡培养48 h。4）MIC值的测定：48 h后将MIC板取出，肉眼观察没有细菌生长的最低浓度即为MIC值。观察后将96孔板置于酶标仪上测定OD (600 nm) 的值。
通过肉眼观察发现，5种载药LPNs、CLR、以及CS NP+CLR混合物在CLR的浓度大于0.2 μg/ml后，均未见细菌生长。与对照相比，各组OD（600 nm）的相对值见图2。结果显示，CLR浓度为0.2 μg/ml，各组菌悬液OD（600 nm）值均显著下降， H. pylori的生长受到明显抑制。5种LPNs、CLR以及CS NP + CLR对H. pylori的最低抑菌浓度均为0.2 μg/ml。结果说明CLR对游离H. pylori的抑菌作用较强，将CLR包封于LPNs中不会影响其抗菌能力。各载药LPNs与CLR溶液抗菌能力相同，这可能是因为CLR对游离H. pylori抗菌活性强，在较低浓度下就有较强的抑制H. pylori的作用，此时RHL与CS的浓度也较低，可能不足以发挥抗菌作用或其他可能影响CLR抗菌能力的作用。
实施例4. 结晶紫染色法测LPNs对H. pylori生物膜的清除作用
结晶紫染色法测LPNs对H. pylori 生物膜的清除作用的方法如下：1）生物膜的培养：用含2 % FBS的BHI收集H. pylori，将菌悬液OD（600 nm）调至0.1，随后按500 μl/孔加入到48孔板中。将48孔板放入密封培养罐内，向罐中加入少量无菌水并放入微需氧产气包。最后将密封罐置于37 °C培养箱中培养3 d，即得H. pylori 生物膜。2）样品溶液的配制：将载药LPNs、CS NPs + CLR混合溶液及CLR溶液稀释，使各组CLR浓度为32 μg/ml，随后加到含BHI的24孔板中，浓度依次稀释为2、4、8、16 μg/ml。3）加药：向培养3 d的生物膜中加入500 μl不同浓度的递送系统或CLR溶液，继续培养12 h, 未加药的生物膜作为对照。4）结晶紫染色：加药12 h后取出孔板，PBS洗涤后加入甲醇固定15 min并干燥，随后用1 %结晶紫染色15min，吸弃结晶紫，PBS洗涤后再次干燥，最后加入95 %乙醇，570nm处测吸光度。以生物膜量（biofilm biomass）为指标，考察载药LPNs清除生物膜的能力。
结晶紫染色后以未经处理的H. pylori生物膜量为对照，计算CLR及LPNs处理后生物膜量的相对量，见图3。结果显示，CLR和LPNs对生物膜的清除是浓度依赖式的，随CLR浓度增加，对生物膜的清除率增加。CLR在最高浓度（32 μg/ml）能清除约一半的生物膜量（48.2%）。将CLR与CS NPs联用，或者包载在不含RHL的LPNs中时，对生物膜的清除率没有提高，CSNPs+CLR以及CLR-0 %-RHL LPNs组在32 μg/ml时分别清除了53.9 %和54.2 %的生物膜量。而用含RHL的LPNS包载CLR后，对H. pylori 生物膜的清除作用随RHL含量的增加而增强，CLR-100 %-RHL LPNs、CLR-75%-RHL LPNs、CLR-50%-RHL LPNs和CLR-25%-RHL LPNs在32 μg/ml浓度下时能分别清除89.0%、83.2%、71.3%和59.9% 的生物膜量。 其中CLR-100%-RHLLPNs即使浓度降低4倍（8 μg/ml），也比CLR（32 μg/ml）的清除率高（65.0 % vs.48.2 %）。
实施例5. SYTO 9/PI荧光标记法测LPNs对H. pylori生物膜的清除作用
SYTO 9/PI是LIVE/DEAD BacLight Bacterial Viability Kits中的死活菌染料，能分别标记生物膜内活菌和死菌。实验步骤与结晶紫染色法相似，仅有以下区别：1）将生物膜培养在激光共聚焦皿中以利于CLSM的观察拍摄。2）各递送系统及药物组仅选择32 μg/ml这一浓度加入到生物膜中。3）加药孵育12 h后，吸弃药物及培养基，PBS洗涤后，直接加SYTO 9/PI混合溶液37 °C避光孵育15-30 min，用CLSM观察拍照（SYTO 9激发波长/发射波长为488nm/530 nm；PI激发波长/发射波长为561 nm/630 nm）。以生物膜中活菌量（绿色荧光）为指标，考察载药LPNs清除生物膜的能力。使用IMAGE J进行图片的定量处理，以定量计算药物递送系统对生物膜内细菌的清除率。
当用SYTO 9/PI荧光染料标记生物膜后，可以观察CLR和载药LPNs处理后生物膜三维结构的变化和生物膜内细菌存活情况，并定量计算活菌残余量。如图4所示，对照组的H. pylori 生物膜分布密集，未见明显死菌，细菌生长状态良好。CLR处理后生物膜分布稍变稀疏，中间出现一些孔洞，但生物膜厚度没有明显变化，黄色/红色荧光显示有少量细菌死亡，与对照相比，生物膜内活菌量为58.5 %。与结晶紫染色结果相近，将CLR与CS NPs联用，或者包载在不含RHL的LPNs中时，对生物膜的清除率没有提高。CS NPs + CLR以及CLR-0 %-RHLLPNs处理后生物膜内活菌量仍分别有46.1 %和45.8 %。而随LPNs中RHL含量的增加，对生物膜的清除明显增加，当RHL含量大于75 %时， 生物膜内细菌大量死亡。CLR-25 %-RHL LPNs、CLR-50 %-RHL LPNs 、CLR-75 %-RHL LPNs、和CLR-100 %-RHL LPNs处理后生物膜内活菌量分别为31.6 %、11.8 %、6.69 % 和2.28 %。CLR-100 %-RHL LPNs对生物膜内H. pylori的清除率为97.7 %，能几乎完全清除H. pylori 生物膜。
结合结晶紫染色和SYTO 9/PI荧光标记，可以发现即使CLR对游离H. pylori有很强的抗菌活性，但对H. pylori 生物膜的清除作用较弱。CLR处理后红色荧光较弱，说明生物膜内H. pylori存活率高，与对照相比，生物膜量和活菌量仅分别下降了48.2 %和41.5%。从结晶紫和荧光结果可以看出， CS NPs对成熟H. pylori 生物膜没有明显作用。LPNs处理后，生物膜量和活菌数随LPNs中RHL含量增加明显减少，死菌数也逐渐增多，这说明RHL在LPNs抗生物膜上发挥着重要作用，RHL的含量对LPNs清除生物膜的作用影响显著。
实施例6. 药物递送系统抑制H. pylori生物膜形成
考察空白LPNs及CS NPs是否具有抑制游离H. pylori再形成生物膜的能力。具体步骤如下：1）菌悬液的制备及种板：用含2 % FBS的BHI收集H. pylori，将菌悬液以600 μl/孔加至激光共聚焦皿中。2）样品溶液的配制及加药：向菌悬液中加入纳米粒溶液，纳米粒的终浓度应与载药纳米粒的CLR浓度为32 μg/ml时的载体浓度相同，即LPNs的脂质浓度应为640 μg/ml，壳聚糖纳米粒浓度为320 μg/ml。3）将加完药的激光共聚焦皿放入微需氧培养袋中，37°C微需氧条件下孵育48 h。4) 取出皿，吸弃上层培养基，PBS洗涤后加SYTO 9荧光染料标记，置于激光共聚焦显微镜下观察拍摄，用IMAGE J进行图片定量，计算纳米粒组和对照组的绿色荧光比值，得到药物递送系统对H. pylori 生物膜的抑制百分率。
如图5所示，CS NPs可以有效抑制生物膜的形成，抑制率为53.0 %，这可能是因为壳聚糖的抗黏附作用。5种LPNs的抑制作用随RHL含量增加逐渐增强，0 %-RHL LPNs的抑制率为65.5 %。而当RHL含量大于75 %时，LPNs能完全抑制H. pylori 生物膜的形成，75 %-RHL LPNs及 100 %-RHL LPNs对生物膜的抑制率分别为98.7 %和99.1 %。LPNs抑制生物膜形成的能力也能作为清除生物膜机制的一部分，即当脂质外层破坏生物膜结构，分散出游离菌后，一方面CS NPs与CLR能有效清除H. pylori，另一方面壳聚糖和RHL抑制游离H. pylori继续形成生物膜，双管齐下，从清除与预防两方面入手，有效治疗H. pylori 生物膜感染。
实施例7. 药物递送系统在黏蛋白溶液中粒径的变化
壳聚糖包衣LPNs的制备：精确称取300 mg的壳聚糖溶于100 ml 1 %的醋酸溶液中,使壳聚糖溶液浓度为3 mg/ml，加氢氧化钠调pH值为4.5。将制备的未修饰PEG的LPNs溶液置于磁力搅拌器上，以1:1的体积逐滴加入壳聚糖溶液，滴毕继续在磁力搅拌器下搅拌2 h，即得壳聚糖包衣的LPNs（chitosan coated LPNs）。该纳米粒粒径为160.4 ± 2.1 nm，zeta电势为15.0 ± 0.9 mV。粒径变化考察方法如下：1）精密称取800 mg的黏蛋白于100 ml容量瓶中，加入一定量蒸馏水并置于磁力搅拌器上搅拌过夜，随后加水至刻度，既得8 mg/ml 的黏蛋白溶液。将黏蛋白溶液离心（1500 rpm，3 min）除去沉淀后置于4 °C冰箱储存备用；2）将0%-RHL LPNs、100 %-RHL LPNs、未修饰PEG的 LPNs（unmodified LPNs）以及壳聚糖包衣的LPNs溶液与8 mg/ml的黏蛋白溶液混合，置于磁力搅拌器下使药物递送系统与黏蛋白混合均匀，孵育20、60、120、180 min后取样，稀释一定倍数后测粒径，观察粒径变化。
4种LPNs与黏蛋白溶液孵育不同时间后的粒径分布见图6，0 %-RHL LPNs和100 %-RHL LPNs在与黏蛋白溶液孵育的过程中粒径没有明显变化，说明这两
种制剂没有出现明显聚集。未修饰PEG的LPNs在与黏蛋白溶液孵育的60 min内粒径没有明显变化，但当孵育时间超过120 min，在4000-5000 nm处出现小峰，说明随孵育时间延长，少量未修饰LPNs可能与黏蛋白发生了聚集，导致粒径变大。而壳聚糖包衣LPNs与黏蛋白孵育20 min内粒径就明显增加，且在4000-5000 nm处出现小峰，当孵育时间达180 min，粒径峰变宽，说明LPNs可能不同程度地与黏蛋白聚集，产生了一系列大小不一的粒子。综上所述，药物递送系统表面修饰一定量PEG可减少与黏蛋白的相互作用，避免与黏蛋白发生聚集。壳聚糖与黏蛋白相互作用强，其修饰的纳米粒易与黏蛋白发生聚集。但将CS NPs包封于脂质层中可避免这一聚集现象，有利于CS NPs到达黏液深层的细菌感染部位，发挥抗菌抗黏附作用。
实施例8. 药物递送系统在黏蛋白溶液中荧光强度的变化
若药物递送系统与黏蛋白发生聚集，则离心后聚集体会沉淀，上清中药物递送系统的荧光强度会减弱。因此用离心后荧光强度的变化来反映药物递送系统与黏蛋白相互作用的情况。荧光标记药物递送系统与黏蛋白溶液孵育120 min后取样，1500 rpm离心3 min，吸取上清，用甲醇破乳后加至96孔黑标板中，置于酶标仪下检测荧光强度（Ex：550 nm，Em：640nm），同时测定孵育前药物递送系统溶液荧光强度，计算药物递送系统聚集率，计算公式为：聚集率（%）=（孵育前荧光强度- 孵育后荧光强度）/ 孵育前荧光强度×100%。
荧光标记药物递送系统与黏蛋白溶液孵育120 min后的聚集率见图7。由图可知，壳聚糖包衣LPNs在黏蛋白溶液中的聚集现象最明显，聚集率为46.5 %，未修饰PEG的 LPNs的聚集程度明显下降，这可能是因为LPNs表面带负电，与黏蛋白有静电斥力，不易聚集。然而在LPNs表面修饰亲水性PEG后能进一步减少药物递送系统的聚集，0 %-RHL LPNs和100%-RHL LPNs的聚集率没有明显差异。这4种LPNs的荧光强度变化差异与粒径变化相符，即与黏蛋白孵育后粒径变化越大，则孵育前后荧光强度变化越明显，计算得到的聚集率越大。
综上所述，PEG修饰后的LPNs与黏蛋白的相互作用较弱，不易聚集，因而可以克服黏液层屏障，到达黏液深处的感染部位。
Claims (10)
1.一种用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物递送系统，其包含：
作为内核的壳聚糖纳米粒；
包裹在壳聚糖纳米粒外层的脂质双分子层，所述脂质双分子层包含鼠李糖脂和胆固醇；
幽门螺旋杆菌敏感性抗生素，其分布在所述脂质双分子层之中或被所述脂质双分子层包裹；以及
修饰在脂质双分子层的表面的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述脂质双分子层还包含磷脂。
3.根据权利要求2所述的药物递送系统，其中所述磷脂为蛋黄卵磷脂。
4.根据权利要求1所述的载药系统，其中所述脂质双分子层由鼠李糖脂和胆固醇组成。
5.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述疾病选自慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃癌。
6.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中所述幽门螺旋杆菌敏感性抗生素为克拉霉素、拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和左氧氟沙星中的一种或多种。
7. 根据权利要求1所述的药物递送系统，所述递送系统的粒径为150-200 nm，包封率至少为85%，zeta电势为-8.7 mV至-14.6 mV。
8.根据权利要求1所述的药物递送系统，所述聚乙二醇占总脂质摩尔百分比的5%至10%。
9.一种药物组合物，其包括权利要求1-8的任一项所述的药物递送系统，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
10.权利要求1-8的任一项所述的药物递送系统在制备用于治疗由幽门螺旋杆菌引起的疾病的药物中的应用。
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