CN115184529B - 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法 - Google Patents

一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115184529B
CN115184529B CN202210760956.6A CN202210760956A CN115184529B CN 115184529 B CN115184529 B CN 115184529B CN 202210760956 A CN202210760956 A CN 202210760956A CN 115184529 B CN115184529 B CN 115184529B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methylbenzylamine
related substances
solution
temperature
sample
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210760956.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115184529A (zh
Inventor
宗莹莹
毕贺
孙朝利
陈碧楚
王亚静
马宏思
相雅婷
杨俊免
马明卓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei Guangxiang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Hebei Guangxiang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei Guangxiang Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Hebei Guangxiang Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN202210760956.6A priority Critical patent/CN115184529B/zh
Publication of CN115184529A publication Critical patent/CN115184529A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115184529B publication Critical patent/CN115184529B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/60—Construction of the column
    • G01N30/6052—Construction of the column body
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明涉及分析化学技术领域，具体公开一种N‑甲基苄胺有关物质的检测方法。所述N‑甲基苄胺有关物质的检测方法包括以下步骤：取供试品N‑甲基苄胺，加甲醇溶解，制成供试品溶液；取N‑甲基苄胺有关物质的对照品，加甲醇溶解，制成对照品溶液；采用气相色谱法检测所述供试品溶液和对照品溶液。本发明提供的检测方法能满足同时对N‑甲基苄胺中的有关物质苯甲醛、甲基二苄胺、N‑苄烯甲胺和N，N‑二甲基苄的准确检测，且专属性强、检测限和定量限低、线性关系良好、回收率高、重复性好、稳定性强、耐用性好以及操作简单快捷。

Description

一种N-甲基苄胺有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，尤其涉及一种N-甲基苄胺有关物质的检测 方法。
背景技术
N-甲基苄胺为无色至浅黄色液体，有胺臭味，易溶于有机溶剂，可以用于 医药中间体及有机溶剂。在N-甲基苄胺的合成的过程中，不可避免的出现苯甲 醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲基苄胺有关物质。
N-甲基苄胺作为肾上腺素起始物料时，其质量直接影响肾上腺素成品的纯 度，因此，需严格控制N-甲基苄胺有关物质的含量。目前还没有能满足同时准 确检测N-甲基苄胺有关物质苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲基 苄的方法，要想实现对上述有关物质的准确检测，需进行多次检测过程，操作过程繁琐，费时费力。因此，开发一种能同时准确检测N-甲基苄胺上述有关物 质的检测方法是非常必要的。
发明内容
针对现有N-甲基苄胺有关物质的检测方法存在的上述问题，本发明提供 一种N-甲基苄胺有关物质的检测方法，N-甲基苄胺有关物质的检测方法能满足同时对N-甲基苄胺中的有关物质苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N， N-二甲基苄的准确检测，为监控以N-甲基苄胺作为起始物料合成肾上腺素的 质量稳定性和临床用药安全性提供了保证。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种N-甲基苄胺有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
取供试品N-甲基苄胺，加甲醇溶解，制成供试品溶液；取N-甲基苄胺有 关物质的对照品，加甲醇溶解，制成对照品溶液；采用气相色谱法检测所述供 试品溶液和对照品溶液；
所述有关物质包括苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲基苄胺；
所述气相色谱法的色谱条件包括：
色谱柱为以5％的苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱；
气相色谱的升温程序为：起始温度38℃-42℃，以4℃/min-6℃/min的速率 升温至195℃-205℃，维持10min-20min；
进样口温度为115℃-125℃；
载气为氮气；
检测器为氢火焰离子化检测器。
相对于现有技术，本发明提供的N-甲基苄胺有关物质的检测方法，通过 选择以5％的苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱对N-甲基苄胺 进行气相色谱分析，实现了同时对N-甲基苄胺中存在的苯甲醛、甲基二苄胺、 N-苄烯甲胺和N，N-二甲基苄胺四种有关物质及其含量的准确检测。该检测方法的专属性强、检测限和定量限低、线性关系良好、回收率高、重复性好、 稳定性强、耐用性好，且操作简单快捷，检测成本低，检测结果准确可靠，能 够在生产N-甲基苄胺的过程中为其质量的有效控制提供数据支持，为监控以 N-甲基苄胺作为起始物料合成肾上腺素的质量稳定性和临床用药安全性提供了 保证。
优选的，所述供试品溶液的浓度为8mg/mL-10mg/mL。
优选的，所述对照品溶液中各有关物质的浓度为100μg-500μg。
优选的，所述对照品溶液中所述苯甲醛、甲基二苄胺和N-苄烯甲胺的浓 度为80μg-120μg，所述N，N-二甲基苄胺的浓度为450μg-550μg。
优选的，所述气相色谱的条件还包括分流比为5-15:1。
优选的，所述毛细管色谱柱的型号为HP-5。
优选的，所述毛细管色谱柱的规格为30m×0.32mm×0.25μm。
优选的，所述气相色谱的色谱条件还包括进样体积为0.9μL-1.1μL。
优选的，所述氢火焰离子化检测器的温度为245℃-255℃。
附图说明
图1是本发明实施例1中空白溶剂(甲醇)的气相色谱图；
图2是本发明实施例1中对照品溶液的气相色谱图；
图3是本发明实施例1中加标供试品溶液的气相色谱图；
图4是本发明实施例1中供试品溶液的气相色谱图；
上述附图中：色谱峰1为苯甲醛，色谱峰2为N,N-二甲基苄胺，色谱峰3 为N-苄烯甲胺，色谱峰4为甲基二苄胺，色谱峰5为N-甲基苄胺，色谱峰6 为甲醇。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例， 对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以 解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种N-甲基苄胺有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：
1)溶液配置
取甲醇作为空白溶剂；
取适量供试品N-甲基苄胺，加入甲醇溶解，制成10mg/mL的N-甲基苄胺 溶液，作为供试品溶液；
取适量苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲基苄胺，加入甲 醇溶解，制成每1mL中含苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺各1000μg，N， N-二甲基苄胺5000μg的混合溶液，作为对照品储备液；
取对照品贮备液适量，用甲醇稀释，制成每1mL中含苯甲醛、甲基二苄 胺、N-苄烯甲胺各100μg，N，N-二甲基苄胺500μg的混合溶液，作为对照 品溶液；
取供试品N-甲基苄胺100mg，精密称定，置10ml量瓶中，加入对照品贮 备液1mL，用甲醇溶解并定容至刻度，作为加标供试品溶液。
2)采用气相色谱法检测N-甲基苄胺有关物质
气相色谱法的色谱条件为：
色谱柱：以5％的苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管色谱柱；
色谱柱的型号：HP-5；
色谱柱的规格：30m×0.32mm×0.25μm；
检测器：氢火焰离子化检测器；
检测器的温度：250℃；
进样口温度：120℃；
载气：氮气；
分流比：10:1；
进样体积：1μL；
升温程序：起始温度40℃，以5℃/min的速率升温至200℃，维持15min。
实施例2
实施例1中的N-甲基苄胺有关物质的检测方法的方法学考察：
1)专属性考察
取实施例1中配制的空白溶剂甲醇、供试品溶液、对照品溶液和加标供试 品溶液按照实施例1中的色谱条件进行气相色谱检测，检测结果见表1，色谱 图见附图1-4，空白溶剂色谱图见附图1，对照品溶液的色谱图见附图2，供 试品溶液的色谱图见附图3，加标供试品溶液的色谱图见附图4。
表1专属性测试结果
成分 保留时间(min) 分离度
甲醇 3.194 -
苯甲醛 10.640 42.14
N,N-二甲基苄胺 12.894 29.24
N-苄烯甲胺 13.042 1.98
甲基二苄胺 29.222 200.89
从上述测试结果和附图可知，空白溶剂及供试品溶液对各杂质检测无干扰， 表明本发明提供的气相色谱法专属性良好。
2)检测限和定量限考察
精密称取苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲基苄胺适量， 按照实施例1中的配制方法制备对照品溶液，并按照实施例1中的色谱条件进 行检测，记录色谱图，峰高为基线噪音的10倍时为定量限，峰高为基线噪音 的3倍时为检测限。定量限和检测限的测试结果如表2所示，定量限的重复性试验结果如表3所示。
表2定量限和检测限的测试结果
从表2中数据可知本发明提供的检测方法检测N-甲基苄胺中有关物质的 检测限和定量限低，对N-甲基苄胺中有关物质的检测具有高灵敏度的特点。
表3定量限重复性试验结果
成分 1 2 3 4 5 6 RSD％
苯甲醛 1.94 1.86 1.82 1.74 1.89 1.93 4.03
N,N-二甲基苄胺 1.26 1.42 1.12 1.19 1.17 1.36 9.30
N-苄烯甲胺 1.20 1.31 1.41 1.25 1.28 1.25 5.61
甲基二苄胺 1.93 2.12 1.90 1.97 1.87 2.14 5.77
N-甲基苄胺 2.94 3.04 3.27 3.08 3.16 3.05 3.66
从表3中数据可知，N-甲基苄胺有关物质各成分重复测定6次，峰面积的 RSD最大为9.30％，表明本发明提供的检测方法，定量限重复性良好。
3)线性考察
精密称取N-甲基苄胺、苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲 基苄胺适量，分别配制7个浓度级别的样品溶液，将上述样品溶液按照实施例 1中的色谱条件进样，测定峰面积，以样品溶液中的组分浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准工作曲线并建立线性方程，最终试验结果如表4-8所示。
表4苯甲醛的线性试验结果
表5N,N-二甲基苄胺的线性试验结果
表6N-苄烯甲胺的线性试验结果
表7甲基二苄胺的线性试验结果
表8N-甲基苄胺线性试验结果
从表4-8中的数据可知，本发明提供的检测方法中，N-甲基苄胺及其有关 物质的浓度与气相色谱所测出的峰面积具有良好的线性关系。
4)回收率考察
取苯甲醛、N,N-二甲基苄胺、N-苄烯甲胺、甲基二苄胺适量，精密称定， 用甲醇定量稀释制成每1mL中分别含苯甲醛10mg、N,N-二甲基苄胺50mg、 N-苄烯甲胺10mg、甲基二苄胺10mg的对照品贮备液。取供试品N-甲基苄胺 100mg，精密称定，置于10mL量瓶中，平行制备9份，分别用适量甲醇溶解， 再分别加入对照品贮备液使有关物质的浓度呈低、中、高三个水平，平行3份， 用甲醇定容至刻度，摇匀，作为回收率供试品溶液。按照实施例1中的检测方法及色谱条件，进行检测。最终测得N-甲基苄胺有关物质的回收率如表9-12 所示。
表9苯甲醛回收率检测结果
表10 N，N-二甲基苄胺回收率检测结果
表11 N-苄烯甲胺回收率检测结果
表12甲基二苄胺回收率检测结果
从表9-12中的数据可知，本发明提供的检测方法检测N-甲基苄胺有关物 质在3种不同的加入量下，加标回收率在90％-120％之间，RSD最大为3.10％， 表明本发明提供的检测方法准确度良好。
5)重复性考察
取6组同批次的N-甲基苄胺待测样品，按实施例1中的方法制成供试品 溶液，并下实施例1中的色谱条件下进样，分别检测不同组别的N-甲基苄胺 待测样品中各有关物质含量，检测结果如表13所示。
表13重复性结果
从表13中的数据可知，本发明提供的检测方法重复检测同批次N-甲基苄 胺中有关物质的检测结果基本一致，具有良好的重复性。
6)溶液稳定性考察
精密称取N-甲基苄胺各有关物质，按照实施例1中的制备方法制备对照 品溶液，分别在室温条件下放置0h、4h、8h、12h、15h后，在实施例1中的 色谱条件下进行气相色谱检测，溶液的稳定性检测结果如表14所示。
表14溶液稳定性结果
成分 0h 4h 8h 12h 15h RSD％
苯甲醛 143.89 144.92 144.75 145.79 144.79 0.47
N,N-二甲基苄 774.65 777.44 778.60 784.26 781.48 0.48
N-苄烯甲胺 127.29 128.03 128.37 129.14 128.58 0.53
甲基二苄胺 184.29 185.50 185.91 187.31 186.85 0.64
从表14中的数据可知，采用本发明的检测方法检测的N-甲基苄胺有关物 质的溶液，在室温下放置0h、4h、8h、12h、15h后采用相同的方法进行检测， 得到的结果基本一致，相对标准偏差(RSD)均小于1％，表明本方法制得的溶 液稳定性良好。
7)耐用性考察
精密称取N-甲基苄胺各有关物质适量，按照实施例1中的配制方法制备 对照品溶液，分别改变起始温度、升温速率、进样口温度和检测器温度，其他 检测条件同实施例1，进行检测，最终测得各有关物质的分离度结果如表 15 18所示。
表15不同初始温度分离度
初始温度40℃ 初始温度42℃ 初始温度38℃
甲醇 -- -- --
苯甲醛 42.29 40.02 43.48
N,N-二甲基苄胺 29.42 28.41 30.29
N-苄烯甲胺 1.99 1.99 2.01
甲基二苄胺 206.36 205.44 203.99
表16不同升温速率分离度
表17不同进样口温度分离度
进样口温度120℃ 进样口温度125℃ 进样口温度115℃
甲醇 -- -- --
苯甲醛 42.29 43.42 40.08
N,N-二甲基苄胺 29.42 30.02 28.99
N-苄烯甲胺 1.99 2.00 1.98
甲基二苄胺 206.36 203.96 203.70
表18不同检测器温度分离度
检测器温度250℃ 检测器温度255℃ 检测器温度245℃
甲醇 -- -- --
苯甲醛 42.29 42.13 41.90
N,N-二甲基苄胺 29.42 29.54 29.28
N-苄烯甲胺 1.99 2.01 2.00
甲基二苄胺 206.36 204.20 203.74
从表15-18中的数据可知，改变色谱柱起始温度、升温速率、进样口温度 和检测器温度检测N-甲基苄胺有关物质的分离度均符合有关物质研究杂质分 离度的要求，表明本发明提供的检测方法的耐用性良好。
从图1-3及上述7个方面的方法学考察可见，本发明提供的检测方法能快 速有效地测定N-甲基苄胺的有关物质，从而达到对N-甲基苄胺纯度和有关物 质含量的有效检测。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发 明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明 的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种N-甲基苄胺有关物质的检测方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
取供试品N-甲基苄胺，加甲醇溶解，制成供试品溶液；取N-甲基苄胺有关物质的对照品，加甲醇溶解，制成对照品溶液；采用气相色谱法检测所述供试品溶液和对照品溶液；
所述有关物质包括苯甲醛、甲基二苄胺、N-苄烯甲胺和N，N-二甲基苄胺；
所述气相色谱法的色谱条件包括：
色谱柱为HP-5，规格为30m×0.32mm×0.25μm；
气相色谱的升温程序为：起始温度38℃-42℃，以4℃/min-6℃/min的速率升温至195℃-205℃，维持10min-20min；
进样口温度为115℃-125℃；
载气为氮气；分流比为5-15:1；
检测器为氢火焰离子化检测器，温度为245℃-255℃。
2.如权利要求1所述的N-甲基苄胺有关物质的检测方法，其特征在于：所述供试品溶液的浓度为8mg/mL-10mg/mL。
3.如权利要求1所述的N-甲基苄胺有关物质的检测方法，其特征在于：所述对照品溶液中所述苯甲醛、甲基二苄胺和N-苄烯甲胺的浓度为80μg/mL-120μg/mL，所述N，N-二甲基苄胺的浓度为450μg/mL-550μg/mL。
4.如权利要求1所述的N-甲基苄胺有关物质的检测方法，其特征在于：所述气相色谱的色谱条件还包括进样体积为0.9μL-1.1μL。
CN202210760956.6A 2022-06-29 2022-06-29 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法 Active CN115184529B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210760956.6A CN115184529B (zh) 2022-06-29 2022-06-29 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210760956.6A CN115184529B (zh) 2022-06-29 2022-06-29 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115184529A CN115184529A (zh) 2022-10-14
CN115184529B true CN115184529B (zh) 2023-05-02

Family

ID=83515341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210760956.6A Active CN115184529B (zh) 2022-06-29 2022-06-29 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115184529B (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163025A (en) * 1975-01-16 1979-07-31 Miles Laboratories, Inc. Process for the production of benzylamine and dibenzylamine
JPH06253876A (ja) * 1993-03-09 1994-09-13 Bio-Le Kk α−メチルベンジルアミンの製造法
JP3544701B2 (ja) * 1994-04-26 2004-07-21 広栄化学工業株式会社 Ｎ，ｎ−ジ置換ベンジルアミンの製造方法
JPH09208546A (ja) * 1995-11-29 1997-08-12 Ajinomoto Co Inc 新規置換ベンジルアミンの付加塩及びその光学分割法

Also Published As

Publication number Publication date
CN115184529A (zh) 2022-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111579689A (zh) 一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法
CN114720584B (zh) 一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法
CN113466353A (zh) 一种6-氯-2-己酮有关物质的检测方法
CN115184529B (zh) 一种n-甲基苄胺有关物质的检测方法
CN111272900B (zh) 检测3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇含量的气相色谱分析方法
CN110895264A (zh) 一种替诺福韦艾拉酚胺中溴乙烷的测定方法
CN113514565A (zh) 一种高哌嗪中残留物乙二胺和哌嗪的检测方法
CN113030328B (zh) 一种检测盐酸伊伐布雷定中基因毒性杂质的方法
CN108445106A (zh) 一种药物中消泡剂聚丙二醇残留的检测方法
CN114839287A (zh) 一种米铂中十四烷酸钠的检测方法
CN108572223B (zh) 一种测定多肽中活性诱导物质的方法
CN112730642B (zh) 一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法
CN112034058B (zh) 一种长春胺中异构体杂质的检测方法
CN112526038B (zh) 一种卡洛芬及其有关物质的检测方法
CN115128184B (zh) 一种利用hplc外标法测定盐酸普拉克索原料中硫脲含量的方法
CN113777204B (zh) 一种对羟基苯乙酮有关物质的检测方法
CN114705790B (zh) 一种(2r,4r)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯异构体的检测方法
CN113252809B (zh) 一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法
CN116381075B (zh) 一种基于gc-ms检测d5中c0的方法
CN109374808B (zh) 测定琥珀酸索利钠新原料药中苯胺类基因毒性杂质的方法
CN117741025A (zh) 一种2,3-二溴丙酸乙酯中杂质的检测方法
CN115754086A (zh) 一种羟乙基淀粉中残留溶剂的检测方法
CN115856120A (zh) 拉洛他赛有关物质的检测方法和应用
CN117890490A (zh) 双十八烷基二甲基溴化铵中的有关物质测定方法
CN117630220A (zh) 一种非洛地平中双乙烯酮的气相色谱-质谱联用检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant