CN114720584B - 一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法 - Google Patents

一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学分析技术领域，具体公开一种2‑溴甲基‑1,3‑二氧戊烷有关物质的检测方法。本发明采用以DB‑624UI(30m×0.32mm×1.8μm)作为检测色谱柱，并设置柱温：38‑42℃维持2min‑5min，然后以9‑11℃/min的速率升温至110‑130℃，再以49‑51℃/min的速率升温至245‑255℃，维持2‑5min，进样口温度为255‑265℃，检测器温度为245‑255℃，分流比3‑10:1，实现了对2‑溴甲基‑1,3‑二氧戊烷中多种已知杂质和未知杂质的同时定量检测，更有利于真实反映2‑溴甲基‑1,3‑二氧戊烷的质量，进而有利于实现对多索茶碱产品的质量控制。

Description

一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及化学分析技术领域，尤其涉及一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法。
背景技术
2-溴甲基-1,3-二氧戊烷是多索茶碱合成中的重要起始物料，其含有遗传毒性致癌性杂质的警示结构，ICH M7分类为3类基因毒性杂质，可能成为引发癌症的诱因。
目前合成2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的主要工艺路线如下，以乙酸乙烯酯、甲醇和溴水为原料制备得到2-溴-1,1-二甲氧基乙烷，然后2-溴-1,1-二甲氧基乙烷和乙二醇在对甲苯磺酸催化作用下反应生成2-溴甲基-1,3-二氧戊烷。在反应过程中不可避免的会出现多种杂质，如乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯。这些杂质的存在会直接影响影响后续反应，进而导致产品纯度低，且增加多索茶碱产品的安全风险。因此，研发一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中有关物质的检测方法，以充分检测2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中的杂质情况，对有效控制多索茶碱产品的纯度和质量安全具有十分重要的意义。
Figure BDA0003521821210000011
发明内容
针对现有技术中缺乏有效的检测2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中有关物质的技术问题，本发明提供一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，所述检测方法为气相色谱法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液和混合对照品溶液的配制：
混合对照品溶液的配制：取乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯对照品，用溶剂配制成混合对照品溶液；
供试品溶液配制：取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷样品，用溶剂配制成供试品溶液；
(2)取混合对照品溶液和供试品溶液，按照下述气相色谱条件进行检测：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-624UI，30m×0.32mm×1.8μm；
柱温：38℃-42℃维持2min-5min，然后以9℃/min-11℃/min的速率升温至110℃-130℃，再以49℃/min-51℃/min的速率升温至245℃-255℃，维持2min-5min；
进样口温度：255℃-265℃；
检测器温度：245℃-255℃；
分流比：3-10:1。
本发明中所述2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质指的是乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯。
相对于现有技术，本发明提供的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，采用气相色谱法，以DB-624UI(30m×0.32mm×1.8μm)作为检测色谱柱，配合特定的程序升温方式以及特定的进样口温度、检测器温度和分流比等气相色谱条件，实现了对2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中多种已知杂质和未知杂质的同时定量检测，更有利于真实反映2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的质量。且经方法学验证表明，本发明提供的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法的专属性高，准确度、灵敏度、重复性和稳定性好，且操作简便，可通过一次检测实现对2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中多种杂质的定性、定量分析，进而有利于实现对多索茶碱产品的质量控制，降低多索茶碱产品的用药安全风险。
优选的，所述柱温为：40℃维持2min，然后以10℃/min的速率升温至120℃，再以50℃/min的速率升温至250℃，维持3min。
优选的程序升温方式配合特定的色谱柱，可使主成分及杂质的峰形良好，且有利于提高主成分和各杂质间的分离度，实现对2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中多种杂质的定性、定量分析。
优选的，进样口温度260℃。
优选的，检测器温度250℃。
优选的，分流比为5:1。
优选的，载气为氮气，流速为2.5mL/min-3.5mL/min。
更优选的，载气流速为3.0mL/min。
优选的，进样体积为1.0μL。
优选的，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述混合对照品溶液中乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯的浓度均为500μg/mL。
优选的，供试品溶液的浓度为100mg/mL。
优选的气相色谱条件，有利于使2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中的多种杂质被有效检出，提高检测的准确度和灵敏度。
本发明提供的气相色谱检测方法，可实现对2-溴甲基-1,3-二氧戊烷中多种杂质的有效检测，且经准确度、重复性、灵敏度等方法学研究及验证，证明本发明的方法灵敏度、准确度、重现性较好，为多索茶碱产品的质量可控性提供数据支持和参考，有利于降低多索茶碱的用药安全风险，具有较高的实用价值。
附图说明
图1为本发明实施例2中专属性项下空白溶剂的气相色谱图；
图2为本发明实施例2中专属性项下混合对照品溶液的气相色谱图；其中，峰1为乙酸乙烯酯，峰2为2-甲基-1,3-二氧戊烷，峰3为N,N-二甲基甲酰胺，峰4为2-溴-1,1-二甲氧基乙烷，峰5为2-溴乙基乙酸酯；
图3为本发明实施例2中专属性项下加标供试品溶液的气相色谱图，峰1为乙酸乙烯酯，峰2为2-甲基-1,3-二氧戊烷，峰3为N,N-二甲基甲酰胺，峰4为2-溴-1,1-二甲氧基乙烷，峰5为2-溴乙基乙酸酯，峰6为2-溴甲基-1,3-二氧戊烷；
图4为本发明对比例1中混合对照品溶液的气相色谱图，峰1为乙酸乙烯酯、峰2为2-甲基-1，3-二氧戊烷、峰3为N,N-二甲基甲酰胺、峰4为2-溴-1，1-二甲氧基乙烷、峰5为2-溴乙基乙酸酯；
图5为本发明对比例1中加标供试品溶液的气相色谱图，峰1为乙酸乙烯酯、峰2为2-甲基-1，3-二氧戊烷、峰3为N,N-二甲基甲酰胺、峰4为2-溴-1，1-二甲氧基乙烷、峰5为2-溴乙基乙酸酯、峰6为2-溴甲基-1，3-二氧戊烷。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1.1溶液的配制：
空白溶剂：N,N-二甲基甲酰胺。
混合对照品溶液的配制：取乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯对照品适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1mL中约含乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯各500μg的溶液，作为混合对照品溶液。
供试品溶液的配制：取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷样品1.0g，精密称定，置于10mL容量瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺配制成浓度为100mg/mL的供试品溶液。
加标供试品溶液的配制：取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷样品1.0g，精密称定，置于10mL容量瓶中，精密加入含乙酸乙烯酯5000μg、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷5000μg、2-甲基-1,3-二氧戊烷5000μg和2-溴乙基乙酸酯5000μg的混合溶液1mL，加N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，得加标供试品溶液。
1.2气相色谱条件：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-624UI，30m×0.32mm×1.8μm；
柱温：40℃维持2min，然后以10℃/min的速率升温至120℃，再以50℃/min的速率升温至250℃，维持3min；
进样口温度：260℃；
检测器温度：250℃；
载气：高纯氮气(纯度99.99％)，流速3mL/min；
分流比：5:1；
进样体积：1.0μL。
实施例2
方法学验证：
2.1专属性
取空白溶剂、上述混合对照品溶液和加标供试品溶液按照上述气相色谱条件进行检测，记录色谱图，结果如图1-图3所示，其中，图1为空白溶剂的色谱图，图2为混合对照品溶液的色谱图，图3为加标供试品溶液的色谱图。各成分的分离度检测结果如表1-表2所示。
表1混合对照溶液中各成分分离度检测结果
成分 保留时间(min) 分离度
乙酸乙烯酯 3.571 --
2-甲基-1,3-二氧戊烷 4.785 15.328
2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 9.771 59.042
2-溴乙基乙酸酯 10.320 7.396
表2加标供试品溶液中各成分分离度
成分 保留时间(min) 分离度
乙酸乙烯酯 3.567 --
未知杂质1 4.162 6.824
2-甲基-1,3-二氧戊烷 4.785 6.534
2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 9.791 54.377
未知杂质2 9.956 2.035
未知杂质3 10.157 2.704
2-溴乙基乙酸酯 10.324 2.505
未知杂质4 10.806 6.725
2-溴甲基-1,3-二氧戊烷 11.146 3.479
未知杂质5 11.276 1.634
未知杂质6 11.338 1.382
未知杂质7 11.552 2.559
未知杂质8 11.604 0.618
未知杂质9 11.848 5.112
未知杂质10 11.913 1.568
未知杂质11 12.196 5.616
未知杂质12 12.336 2.562
未知杂质13 12.498 3.609
由上表可以看出，本方案提供的检测方法中空白溶剂不干扰各成分的检测，各成分间分离度符合要求，说明本方法专属性良好。
2.2检测限和定量限
分别取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷对照品以及各杂质对照品适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺分别制成对应的各对照品溶液，精密量取各对照品溶液，进行系列稀释，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。当色谱峰高约为基线噪声的3倍时，为检测限；当色谱峰高约为基线噪声的10倍时，为定量限，结果见表3。并按照定量限浓度配制对照品溶液6份，按照上述气相色谱条件进行检测，记录各色谱峰的峰面积，结果见表4。
表3检测限和定量限试验结果
Figure BDA0003521821210000071
表4定量限重复性试验结果
成分 1 2 3 4 5 6 RSD％
乙酸乙烯酯 3163 3038 3134 3066 3100 3228 2.21
2-甲基-1，3-二氧戊烷 3448 3356 3457 3352 3444 3484 1.62
2-溴-1，1-二甲氧基乙烷 1498 1556 1501 1537 1643 1589 3.57
2-溴乙基乙酸酯 1532 1496 1542 1582 1587 1520 2.30
2-溴甲基-1，3-二氧戊烷 1415 1513 1482 1432 1500 1425 2.89
试验结果表明，各成分重复测定6次，峰面积的RSD最大为3.57％，表明本方法灵敏度高，定量限重复性良好。
2.3线性范围
精密称取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷对照品以及各杂质对照品适量，用N,N-二甲基甲酰胺分别配制一系列浓度的线性溶液。分别精密量取1.0μL，按照上述气相色谱条件进样检测，记录色谱图，测定峰面积，以浓度(μg/mL)为横坐标，以峰面积为纵坐标做线性回归曲线，结果见表5-表9。
表5乙酸乙烯酯线性试验结果
Figure BDA0003521821210000081
表6 2-甲基-1，3-二氧戊烷线性试验结果
Figure BDA0003521821210000082
表7 2-溴-1，1-二甲氧基乙烷线性试验结果
Figure BDA0003521821210000083
表8 2-溴乙基乙酸酯线性试验结果
Figure BDA0003521821210000084
Figure BDA0003521821210000091
表9 2-溴甲基-1，3-二氧戊烷线性试验结果
Figure BDA0003521821210000092
以上结果表明，2-溴甲基-1,3-二氧戊烷线性范围很宽，在0.002μg/mL-199.72μg/mL范围内均呈现良好的线性关系，各杂质成分的线性关系良好，r均大于0.9998，表明本方案提供的方法线性关系良好。
2.4回收率
取乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯对照品各适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺制成各成分10倍限度浓度的混合溶液，作为混合对照品储备溶液(限度浓度为专属性项下各对照品的杂质浓度)；取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷样品1.0g，精密称定，置于10mL容量瓶中，平行配制9份，再分别精密加入0.1mL、0.4mL和1.0mL的混合对照品储备溶液适量，N,N-二甲基甲酰胺定容，每个浓度平行配制3份，作为回收率供试品溶液。
取上述9份回收率溶液按照上述气相色谱的条件分别进行检测，记录色谱图，计算回收率，结果如表10-表13所示。
表10乙酸乙烯酯回收率检测结果
Figure BDA0003521821210000093
Figure BDA0003521821210000101
表11 2-甲基-1,3-二氧戊烷回收率检测结果
Figure BDA0003521821210000102
表12 2-溴-1,1-二甲氧基乙烷回收率检测结果
Figure BDA0003521821210000103
Figure BDA0003521821210000111
表13 2-溴乙基乙酸酯回收率检测结果
Figure BDA0003521821210000112
试验结果表明，各成分回收率均在97％-106％之间，RSD最大为2.52％，说明本法回收率良好。
2.5重复性
取6份2-溴甲基-1,3-二氧戊烷样品，用N,N-二甲基甲酰胺分别配制成浓度为100mg/mL的供试品溶液，按照上述气相色谱条件进行检测，结果如表14所示。
表14重复性试验结果
Figure BDA0003521821210000113
Figure BDA0003521821210000121
试验结果表明，6份供试品溶液结果基本一致，说明本方法重复性良好。
2.6溶液稳定性
取实施例1制备的混合对照品溶液，按照上述气相色谱条件分别于0h、2h、4h、8h、12h、24h进样检测，记录色谱图，并以各色谱峰峰面积计算RSD，结果如表15所示。
表15溶液稳定性试验结果
Figure BDA0003521821210000122
试验结果表明，室温放置24h，各成分均稳定，表明本方案提供的方法溶液稳定性良好。
2.7耐用性
取实施例1项下的混合对照品溶液，分别改变柱温的初始温度、升温速率、进样口温度，按照本发明的气相色谱检测条件进行检测，结果如表16-表19所示。
表16不同初始温度各成分分离度
成分 初始温度40℃ 初始温度38℃ 初始温度42℃
乙酸乙烯酯 -- -- --
2-甲基-1,3-二氧戊烷 14.401 13.809 13.805
2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 57.118 55.759 57.411
2-溴乙基乙酸酯 7.45 7.467 7.599
表17不同进样口温度各成分分离度
成分 进样口温度260℃ 进样口温度265℃ 进样口温度255℃
乙酸乙烯酯 -- -- --
2-甲基-1,3-二氧戊烷 14.401 13.442 13.639
2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 57.118 56.933 56.213
2-溴乙基乙酸酯 7.45 7.704 7.563
表17第一次升温不同升温速率各成分分离度
成分 升温速率10℃/min 升温速率9℃/min 升温速率11℃/min
乙酸乙烯酯 -- -- --
2-甲基-1,3-二氧戊烷 14.401 14.632 14.543
2-溴-1,1-二甲氧基乙烷 57.118 60.212 59.942
2-溴乙基乙酸酯 7.45 8.202 6.821
表18第二次升温不同升温速率各成分分离度
Figure BDA0003521821210000131
Figure BDA0003521821210000141
表19不同检测器温度各成分分离度
检测器温度245℃ 检测器温度250℃ 检测器温度255℃
乙酸乙烯酯 -- -- --
2-甲基-1，3-二氧戊烷 14.78 14.98 14.29
2-溴-1，1-二甲氧基乙烷 63.31 62.42 60.20
2-溴乙基乙酸酯 8.47 8.13 8.06
从上表可以看出，改变各条件，各成分的分离度均符合要求，表明本方案提供的方法的耐用性良好。
对比例1
本对比例提供一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其检测方法与实施例1中1.2项下的气相色谱条件完全相同，不同的仅是色谱条件中程序升温的方式为：40℃维持2min，然后以50℃/min的速率升温至250℃，维持10min。
取实施例1项下混合对照品溶液和加标供试品溶液进样检测，记录色谱图，结果如图4和图5所示。
从图中可以看出，2-溴-1,1-二甲氧基乙烷与N,N-二甲基甲酰胺峰未达到基线分离。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述检测方法为气相色谱法，包括如下步骤：
（1）供试品溶液和混合对照品溶液的配制：
混合对照品溶液的配制：取乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯对照品，用N,N-二甲基甲酰胺配制成混合对照品溶液；
供试品溶液配制：取2-溴甲基-1,3-二氧戊烷样品，用N,N-二甲基甲酰胺配制成供试品溶液；
（2）取混合对照品溶液和供试品溶液，按照下述气相色谱条件进行检测：
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-624UI，30m×0.32mm×1.8μm；
柱温：38℃-42℃维持2min-5min，然后以9℃/min-11℃/min的速率升温至110℃-130℃，再以49℃/min-51℃/min的速率升温至245℃-255℃，维持2min-5min；
进样口温度：255℃-265℃；
检测器温度：245℃-255℃；
分流比：3-10:1。
2.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述柱温为：40℃维持2min，然后以10℃/min的速率升温至120℃，再以50℃/min的速率升温至250℃，维持3min。
3.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，进样口温度260℃。
4.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，检测器温度250℃。
5.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，分流比为5:1。
6.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，载气为氮气，流速为2.5mL/min-3.5mL/min。
7.如权利要求6所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，载气流速为3.0mL/min。
8.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，进样体积为1.0μL。
9.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述混合对照品溶液中乙酸乙烯酯、2-溴-1,1-二甲氧基乙烷、2-甲基-1,3-二氧戊烷和2-溴乙基乙酸酯的浓度均为500μg/mL。
10.如权利要求1所述的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷有关物质的检测方法，其特征在于，所述供试品溶液的浓度为100mg/mL。
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