CN112730642B - 一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法 - Google Patents

一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药中基因毒性杂质三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法，所述原料药为(3Z,6Z)‑3‑[((E)‑3‑(5‑叔丁基)‑1H‑咪唑基‑4‑基)亚甲基]‑6‑((E)‑3‑(3‑氟苯基)‑2‑丙烯亚基)哌嗪‑2,5‑二酮，包括如下步骤：(1)取该原料药供试品，加入异丙醇，摇匀后超声，过滤后取续滤液进样测定三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯；其中，三氟甲磺酸甲酯在异丙醇中反应生成甲基异丙醚，三氟甲磺酸乙酯在异丙醇中反应生成乙基异丙醚。(2)检测条件：以硝基对苯二酸改性的聚乙二醇为固定相的毛细管柱，采用气相色谱‑质谱联用仪进行测定。本发明的方法能够简单、快捷、高效的对所述微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯同时进行定性和定量的检测。

Description

一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯、三 氟甲磺酸乙酯的方法
技术领域
本发明属于分析测试领域，具体涉及气相色谱-质谱联用法同时检测微管蛋白抑制剂原料药中基因毒性杂质三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法。
背景技术
甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸类物质作为药物的酸根，可以增加溶解性或调节药物的酸碱度。但在药物合成过程中，它们易与微量的低级醇在合成反应中生成烷基磺酸酯如甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)、以及苯磺酸甲酯(MBS)、苯磺酸乙酯(EBS)，这些物质可与DNA发生烷基化反应，从而可能成为引发癌症的诱因。三氟甲磺酸为原料药生产中常用到的酸根试剂，三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯是三氟甲磺酸的衍生物，属于三氟甲磺酸酯类化合物，是基因毒性杂质。近几年这类基因毒性杂质成为人们关注的焦点，因此检测并控制该类物质在药物的限度非常重要。
作为肿瘤治疗的主要手段，抗肿瘤药物为延长患者的生存时间以及改善其生命质量做出了相当重要的贡献。微管蛋白抑制剂，化学名称为(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(见式(I))，下文将用代号HW130表示该化合物，在合成过程中使用到了三氟甲磺酸作为酸根试剂，所以，很有必要对HW130原料药中同时定量检测潜在基因毒性杂质三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的方法进行研究。
Figure BDA0002816494570000011
目前，各种技术手段用于磺酸酯类物质的检测分析，如GC-MS、HPLC-MS、NMR和手性色谱法等，以及各种新型检测器类型如MS、CAD、ELSD得到应用，提高了检测效率和灵敏度。总的来说，GC-MS和HPLC-MS因其载样量大，灵敏度高，专属性强，重现性好被广泛用于难挥发磺酸酯类杂质的检测，如苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯等。但是其在应用于分子量小且难挥发的磺酸酯类杂质时存在基质干扰大，检测限高等缺陷。而衍生化顶空气相色谱法和衍生化顶空气相色谱-质谱法是目前使用最广泛的磺酸酯类杂质的检测方法。该方法准确度高，重现性好，可有效避免样品中难挥发物质对检测的影响。目前，尚缺乏一种检测灵敏度高，方法简单易于操作的气相色谱-质谱联用同时检测原料药中三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种可同步检测微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯两种基因毒性杂质的气相色谱-质谱联用分析方法，本发明前处理简单，直接进样，灵敏度高和专属性强。
本发明的目的是提供一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮(HW130)中三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯的方法，包括如下步骤：
(1)精密称取约5～500mg三氟甲磺酸甲酯对照品到容量瓶中，用溶剂定容到10～100ml并混匀。精密称取约5～500mg三氟甲磺酸乙酯对照品到容量瓶中，用溶剂定容到10～100ml并混匀。超声提取5～10min，作为对照品溶液。
(2)精密称取HW130样品50mg到10mL容量瓶中，加入溶剂至刻度，摇匀后超声5min，经滤膜过滤后作为供试品溶液；
(3)选用硝基对苯二酸改性的聚乙二醇为固定相的毛细管柱，采用气相色谱-质谱联用仪作为检测仪器，采用SIM扫描模式选择质荷比m/z＝59.0，m/z＝73.0进行同时测定。
其中，三氟甲磺酸甲酯在异丙醇中反应生成甲基异丙醚；三氟甲磺酸乙酯在异丙醇中反应生成乙基异丙醚。
在其中的一个优选实施方式中，气相-质谱联用仪的色谱柱是以硝基对苯二酸改性的聚乙二醇为固定相的毛细管柱DB-FFAP(60m×0.32mm×1.0μm)；色谱条件为
Figure BDA0002816494570000031
Figure BDA0002816494570000041
(4)样品检测
精密量取对照品溶液1μl注入气质联用仪，连续进样6针，记录离子流图，峰面积的相对标准偏差不得大于10.0％。再精密量取供试品溶液1μl注入气质联用仪，记录离子流图。
(5)结果计算
按照下列公式计算响应因子：
Figure BDA0002816494570000042
式中：
AS：指初始6针对照品溶液中三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯的平均峰面积
CS：指对照品溶液中三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯的浓度(ng/mL)
f：指三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯的响应因子
按下列公式计算供试品中三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯的残留量：
Figure BDA0002816494570000043
式中：
A：指供试品溶液色谱图中三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯的峰面积
W：指供试品的称样量(mg)
V：指供试品溶液(mL)的稀释体积(mL)
f：指三氟甲磺酸甲酯或三氟甲磺酸乙酯的响应因子
本发明提供的同时测定HW130原料药中基因毒性杂质三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的测定方法操作快速简单，能够准确定性、定量，灵敏度高、重复性好。本发明为控制HW130原料药中基因毒性杂质三氟甲磺酸甲酯和/或三氟甲磺酸乙酯残留提供了较好的参考，保证原料药质量可控，提高临床用药的安全性。
附图说明
图1空白溶剂总离子流色谱图。
图2三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯混合对照品溶液总离子流色谱图。
图3三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯加标供试品溶液总离子流色谱图。
图4 HW130原料药供试品溶液总离子流色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
以下实施例中使用的仪器与试剂：
三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯标准品购于SIGMA-ALDRICH公司，异丙醇为进口色谱纯。检测仪器为气相色谱仪—质谱联用仪(GC-MC)：安捷伦7890A气相色谱配5975C质谱检测器；
HW130原料药：根据中国专利201610890235.1中实施例3的方法自制，批号：20170801；其他试剂均为市售产品。
实施例1气相-质谱联用仪同时检测三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的检测方法
(1)供试品溶液的制备
精密称取HW130原料药50mg作为供试品置于10mL容量瓶中，加入溶剂异丙醇至刻度，摇匀后超声5min，经滤膜过滤后作为供试品溶液。
(2)对照品储备溶液的制备
精密称取约50mg三氟甲磺酸甲酯对照品到50mL容量瓶中，用溶剂定容到刻度并混匀。精密称取约50mg三氟甲磺酸乙酯对照品到50mL容量瓶中，用溶剂定容到刻度并混匀。精密移取上述两个溶液各500μL到10mL容量瓶中，用溶剂定容到刻度并混匀。精密移取1.0mL该溶液，置10mL容量瓶中，用溶剂定容到刻度并混匀，作为对照品储备溶液。上述溶剂均为异丙醇。
(3)气相-质谱联用仪(GC-MS/MS)检测条件
Figure BDA0002816494570000051
Figure BDA0002816494570000061
(4)对上述气相-质谱联用仪检测方法，进行专属性实验，溶剂为异丙醇，具体如下：
a)空白溶剂：取色谱纯异丙醇进样1.0μL检测，其特征离子流图如附图1所示。
b)对照品溶液：精密移取1mL对照品储备溶液到10mL容量瓶中，用溶剂定容到刻度并混匀，作为对照品溶液。取对照品溶液1.0μL检测，其特征离子流图如附图2所示。
c)加标供试品溶液：精密称取50mg HW130样品到10mL容量瓶中，再分别精密移取1mL三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯对照品储备溶液到同一容量瓶中，加入溶剂至刻度，摇匀后超声5min，经滤膜过滤后取续滤液1.0μL检测，其特征离子流图如附图3所示。
d)供试品溶液：精密称取50mg HW130样品到10mL容量瓶中，加入溶剂至刻度，摇匀后超声5min，经滤膜过滤后取续滤液1.0μL检测，其特征离子流图如附图4所示。
从上述实验结果可知，所述气相-质谱联用仪检测方法的专属性良好。
实施例2气相-质谱联用仪检测方法的检测限和定量限
按照实施例1的方法，准备对照品溶液，并进行气相-质谱联用仪检测。根据对照品的检测数据，按照方法检测限的计算公式：LOD＝3C/(S/N)，对气相-质谱联用仪检测方法的检测限进行计算。按照方法定量限的计算公式LOQ＝10C/(S/N)，对气相-质谱联用仪检测方法的定量限进行计算。结果如表1所示：
表1气相-质谱联用仪检测方法的检测限
Figure BDA0002816494570000071
表2气相-质谱联用仪检测方法的定量限
Figure BDA0002816494570000081
实施例3气相-质谱联用仪检测方法的线性范围
按照实施例1的方法，准备对照品溶液，取对照品储备溶液配制从LOQ到200％浓度配制一系列线性测试溶液(50％，75％，100％，150％，200％)，每份溶液进样分析一次，计算方程和回归系数(r)。结果如表3所示。
表3气相-质谱联用仪检测方法的线性范围
Figure BDA0002816494570000082
从上述实验结果可知，所述气相-质谱联用仪检测方法在检测范围内线性关系良好，可以对三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯杂质的含量进行精确定量。
实施例4气相-质谱联用仪检测方法的准确度和重复性实验
1)配制HW130的供试品溶液，加入三个不同浓度水平的三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯对照品溶液各配制三份加标供试品溶液，配制浓度如表4所示。每份加标供试品溶液按照实施例1的方法进样分析一次，计算每份溶液的回收率和每个浓度水平的平均回收率。结果如表4所示。
表4气相-质谱联用仪检测方法的准确度
Figure BDA0002816494570000091
2)重复性实验
按照上述方法，配制6份中浓度水平的加标供试品溶液，每份溶液按照实施例1的方法进样分析一次，计算6份加标溶液回收率的RSD。试验结果如表5所示。
表5气相-质谱联用仪检测方法的重复性
Figure BDA0002816494570000092
Figure BDA0002816494570000101
上述实施例1-4的所有验证参数均符合《中国药典》2020版四部9101分析方法验证指导原则要求，因此该方法适用于HW130中三氟磺酸甲酯和三氟磺酸乙酯的残留检测。
实施例5药物样品中三氟磺酸甲酯和三氟磺酸乙酯的同时检测
精密称取HW130原料药50mg，置于10ml容量瓶中，加入异丙醇定容到刻度，摇匀后超声5min，经0.22μm滤膜过滤后，取1μL液体按实施例1验证的方法进行气相-串联质谱检测，试验结果如表6所示。
表6样品检测
样品编号 三氟甲磺酸甲酯 三氟甲磺酸乙酯
1 <50ppm <50ppm
2 <50ppm <50ppm
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种同时检测微管蛋白抑制剂原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的方法，所述的微管蛋白抑制剂为(3Z,6Z)-3-[((E)-3-(5-叔丁基)-1H-咪唑基-4-基)亚甲基]-6-((E)-3-(3-氟苯基)-2-丙烯亚基)哌嗪-2,5-二酮，具有式(I)所示的结构：
Figure FDA0003952210460000011
其特征在于包括如下步骤：
(1)精密称取适量供试品至容量瓶，加异丙醇至刻度，溶解，过滤；所述的供试品为含所述微管蛋白抑制剂原料药的样品；
(2)检测条件：选用硝基对苯二酸改性的聚乙二醇为固定相的毛细管柱，采用气相色谱-质谱联用仪作为检测仪器，采用SIM扫描模式选择质荷比m/z＝59.0，m/z＝73.0同时检测；其中，气相色谱-质谱联用仪的升温程序为初始温度40℃，维持时间为6min，以40℃/min的速率升温至230℃，维持2min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(1)中，取供试品5～500mg，置于容量瓶中，加入异丙醇定容到10～100ml，超声提取5～10min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(1)中，供试品中的三氟甲磺酸甲酯在异丙醇中反应生成甲基异丙醚，三氟甲磺酸乙酯在异丙醇中反应生成乙基异丙醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(2)中，气相色谱-质谱联用仪的数据采集方式为选择性离子检测SIM模式，在0.00～6.00min，选择质荷比m/z＝59.0，m/z＝73.0同时检测，在6.00～12.75min，检测器关闭。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(2)中，气相-质谱联用仪的色谱柱是以硝基对苯二酸改性的聚乙二醇为固定相的毛细管柱DB-FFAP，尺寸为60m×0.32mm×1.0μm。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(2)中，进样口温度为180～250℃，分流比10:1，载气为氦气，柱流速为1.2～1.8mL/min。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：在步骤(2)中，气相色谱-质谱联用仪的质谱条件为EI离子源，离子源温度为230℃，四极杆温度为150℃，传输线温度为240℃。
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