CN114989134A - 一种噻吩类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻吩类化合物及其制备方法与应用。噻吩类化合物具有式M所示结构。该制备方法包括：结构式Ⅺ的化合物经缩合反应得到结构式Ⅹ的化合物；结构式Ⅹ的化合物与氰基化合物和单质硫在碱存在的条件下反应得到结构式IX的化合物；结构式IX的化合物与氯甲酸酯反应得到结构式M的噻吩化合物。其中，R1为OH、NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1‑C6烷基或苄基。本发明有效地避免了现有技术中大量酸及恶臭试剂的使用，生产成本低、生产时间大幅度缩短，有利于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种噻吩类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
瑞卢戈利(CAS：737789-87-6)，化学名：N-[4-[1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧噻吩并[2,3-D]嘧啶-6-基]苯基]-N'-甲氧基脲，由武田制药和ASKA Pharmaceutical开发，是一种小分子GnRH受体拮抗剂，通过结合并阻断脑垂体前叶中的GnRH受体(GnRHR)，来减少 GnRH(黄体生成素和促卵泡激素)的释放，从而减少女性卵巢中雌激素和孕酮的分泌，最终达到有效缩小子宫肌瘤的的作用。除用于治疗子宫肌瘤外，瑞卢戈利还被获批用于晚期前列腺癌的治疗。
瑞卢戈利的分子结构如式I所示：
武田制药公布的合成方法如下所示(CN104703992)：第一步，对硝基苯乙酸(化合物A)与二氯亚砜反应制备酰氯B，不分离直接用于下一步反应；第二步，化合物B与丙二酸酯缩合后再水解脱羧，得到化合物C，不分离直接用于下一步反应；第三步，化合物C与单质硫、氰基乙酸乙酯缩合、成环制备化合物D，三步产率共 80％；第四步，化合物D与氯甲酸乙酯反应，以96％的产率得到化合物F；第五步，化合物E在碱的存在下与2,3-二氟苄溴发生取代反应，生成化合物F，产率95％；第六步，化合物F用NBS通过自由基反应上溴，以92％的产率得到化合物G，纯度93％；第七步，化合物G与二甲胺盐酸盐经过取代反应制备化合物H，产率89％；第八步，化合物F水解后得到化合物J，产率90％；第九步，化合物J的羧基先活化，再与3-氨基-6-甲氧基哒嗪经酰胺缩合制备出化合物K，产率97％；第十步，化合物K用碱环合，以98％的产率得到化合物L；第十一步，结构式L的化合物经还原，以84％的产率得到结构式M的化合物；第十二步，化合物M用CDI(N,N'-羰基二咪唑)活化后与甲氧基胺反应，制备出最终的化合物I，即瑞卢戈利。
以上路线存在一定的问题，首先，制备化合物B时用到氯化亚砜，臭味大且有毒，不利于环保；其次，制备化合物C时用到大量的酸，废液量很大；最后，化合物F合成化合物G的过程中用到自由基反应，不好控制，会生成难以分离的杂质(化合物G的纯度为 93％)。因此，开发一种容易控制、成本适中、环境友好的合成瑞卢戈利的方法，对于确保安全生产、降低民众用药成本十分必要。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了结构式M的噻吩类化合物及其制备方法以及在制备瑞卢戈利及其中间体VII中的应用。
现有技术中有关瑞卢戈利的合成需要使用大量酸，且合成时臭味大，不环保，并且存在自由基反应，导致杂质含量高且难以除去。本发明中，将合成结构式M的噻吩类化合物的起始原料替换为对硝基甲苯，合成路线从4步缩减为3步，不仅大幅降低了原料成本价格，还避免了使用有毒且恶臭的SOCl2以及大量的酸，有利于降低生产成本以及有利于安全、环保生产。现有技术中，中间体E噻吩环上的甲基在后续过程中通过自由基反应转化成溴甲基，再与二甲胺经取代反应生成-CH2NMe2，路线用到自由基反应导致反应不易控制，会生成难以分离的杂质，整个过程有两步；本发明的中间体M在后续过程中通过曼尼希反应在噻吩环上引入-CH2NMe2，不使用自由基反应，且只有一步；并且，本发明中合成瑞卢戈利的整个路线从原来的12步缩减为10步，极大地降低了生产成本及时间。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种如下结构式M的噻吩类化合物：
其中，R1为OH、NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基。
上述结构式M的化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤A：以结构式XI的对硝基甲苯为起始物料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式X的化合物；
步骤B：结构式X的化合物与硫单质及氰基化合物NCCH2COR1，在碱的存在下反应，得到结构式IX的化合物；
步骤C：结构式IX的化合物与氯甲酸酯反应得到结构式M的化合物。
优选的，所述步骤A中结构式XI的对硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1-1:10，更优选为1:1-1:3。
优选的，所述步骤A的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯中的一种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述步骤A的反应温度为50-200℃，更优选为80- 160℃。
优选的，所述步骤B中结构式X的化合物与硫单质的摩尔比为 1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.2。
优选的，所述步骤B中结构式X的化合物与氰基化合物 NCCH2COR1的摩尔比为1:1-1:2，更优选为1:1-1:1.2。
优选的，所述步骤B中的碱为吗啉、哌啶、吡咯烷中的一种，更优选为吗啉。
优选的，所述步骤B中结构式X的化合物与碱的摩尔比为 1:0.5-1:5，更优选为1:0.5-1:3。
优选的，所述步骤B的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种，更优选为甲醇或乙醇。
优选的，所述步骤B中的氰基化合物NCCH2COR1选自氰基乙酸、氰基乙酰胺、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正己酯、氰基乙酸苄酯中的一种。更优选为氰基乙酸、氰基乙酰胺、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯中的一种。
优选的，所述步骤B的反应温度为30-100℃，更优选为50- 80℃。
优选的，所述步骤C中结构式IX的化合物与氯甲酸酯的摩尔比为1:1-1:10，更优选为1:1-1:3。
优选的，所述步骤C的反应溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种，更优选为甲苯。
优选的，所述步骤C的反应温度为50-150℃，更优选为100- 130℃。
本发明还提供了一种结构式VII的瑞卢戈利中间体：
其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基。
结构式VII的瑞卢戈利中间体的制备方法如下所述：
其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基。
步骤A，结构式VIII的化合物与2,6-二氟苄氯在碱存在下经过取代反应生成结构式VII的化合物。
优选的，所述步骤A中结构式VIII的化合物与2,6-二氟苄氯的摩尔比为1:1-1.5:1，更优选为1:1-1.2:1。
优选的，所述步骤A中的碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种，更优选为碳酸钾或碳酸钠。
优选的，所述步骤A中结构式VIII的化合物与碱的摩尔比为 1:0.5-1:2，更优选为1:0.8-1:1.5。
优选的，所述步骤A的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃中的一种，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述步骤A的反应温度为30-120℃，更优选为50-100℃。
本发明的另一个目的在于提供一种结构式VII的瑞卢戈利中间体制备瑞卢戈利的方法，包括如下步骤：
其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基。
步骤1，结构式VII的化合物经过催化剂还原得到结构式VI的化合物；
步骤2，结构式VI的化合物和缩合剂在碱的存在下与甲氧基胺盐酸盐反应，制备出结构式V的化合物；
步骤3，结构式V的化合物经过碱性水解得到结构式IV的化合物；
步骤4，结构式IV的化合物与二甲胺和甲醛在酸性溶剂中经过曼尼希反应生成结构式III的化合物；
步骤5，结构式III的化合物在活化试剂和碱存在下与3-氨基-6- 甲氧基哒嗪反应生成结构式II的化合物；
步骤6，结构式II的化合物在碱性条件下环合，得到结构式I的化合物。
优选的，所述步骤1的催化剂为钯碳、铂炭、雷尼镍中的一种，更优选为钯碳。
优选的，所述步骤1中的催化剂与结构式VII化合物的质量比为 0.05:1-0.5:1，更优选为0.1:1-0.3:1。
优选的，所述步骤1的还原剂为甲酸铵、甲酸、氢气中的一种，更优选为甲酸铵。
优选的，所述步骤1的反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的组合。
优选的，步骤1的反应温度为20-100℃，更优选为40-80℃。
优选的，所述步骤2的缩合剂与结构式VI化合物的摩尔比为1:1- 4:1，更优选为1.1:1-2.5:1。所述缩合剂为N,N'-羰基二咪唑或N,N'-二环己基碳酰亚胺。
优选的，所述步骤2的甲氧基胺盐酸盐与结构式VI化合物的摩尔比为1:1-4:1，更优选为1.1:1-2.5:1。
优选的，所述步骤2的碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶、三亚乙基二胺中的一种，更优选为三乙胺。
优选的，所述步骤2中的碱与结构式VI化合物的摩尔比为1:1- 4:1，更优选为1.1:1-2.5:1。
优选的，所述步骤2的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯中的一种，更优选为二氯甲烷。
优选的，所述步骤2的反应温度为10-80℃，更优选为20-50℃。
优选的，所述步骤3的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，所述步骤3中结构式V的化合物与碱的摩尔比为1:1- 3:1，更优选为1.1:1-2:1。
优选的，所述步骤3的反应温度为20-100℃，更优选为40-70℃。
优选的，所述步骤4中结构式IV的化合物与甲醛的摩尔比为1:1- 1:100，更优选为1:2-1:30。
优选的，所述步骤4中结构式IV的化合物与二甲胺的摩尔比为 1:1-1:100，更优选为1:2-1:30。
优选的，所述步骤4的酸性溶剂为乙酸、甲酸、盐酸、硫酸中的一种，更优选为乙酸。
优选的，所述步骤4中的反应温度为20-80℃，更优选为30-60℃。
优选的，所述步骤5的活化剂为1-丙基磷酸环酐、三光气、N,N'- 羰基二咪唑中的一种，更优选为1-丙基磷酸环酐。
优选的，所述步骤5的活化剂与结构式III化合物的摩尔比为 0.4:1-5:1，更优选为0.4:1-3:1。
优选的，所述步骤5的碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶、三亚乙基二胺中的一种，更优选为三乙胺。
优选的，所述步骤5的碱与化合物III的摩尔比为1:1-3:1，更优选为1:1-2:1。
优选的，所述步骤5的3-氨基-6-甲氧基哒嗪与结构式III化合物的摩尔比为1:1-3:1，更优选为1:1-2:1。
优选的，所述步骤5的反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种，更优选为四氢呋喃。
优选的，所述步骤5的反应温度为20-100℃，更优选为40-80℃。
优选的，所述步骤6中的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠中的一种，更优选为甲醇钠。
优选的，所述步骤6中的碱与结构式II化合物的摩尔比为0.1:1- 1.2:1，更优选为0.2:1-0.8:1。
优选的，所述步骤6的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，更优选为甲醇。
优选的，所述步骤6的反应温度为30-100℃，更优选为40-80℃。
本发明还提供了一种用所述VII-2化合物制备背景技术中瑞卢戈利中间体J的新合成方法，包括如下步骤：
步骤S1，结构式VII-2的化合物经过碱性水解得到结构式VII-a 的化合物；
步骤S2，结构式VII-a的化合物经N,N'-羰基二咪唑活化，再与硝基甲烷在碱存在下反应，生成结构式VII-b的化合物；
步骤S3，结构式VII-b的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，制备出结构式VII-c的化合物；
步骤S4，结构式VII-c的化合物在水存在下经还原剂还原得到结构式J的瑞卢戈利中间体。
优选的，所述步骤S1的碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的，所述步骤S1的碱与结构式VII-2化合物的摩尔比为1:1- 3:1，更优选为1.1:1-2:1。
优选的，所述步骤S1的反应温度为10-100℃，更优选为40-80℃。
优选的，所述步骤S2的N,N'-羰基二咪唑与结构式VII-a化合物的摩尔比为1:1-3:1，更优选为1.1:1-2:1。
优选的，所述步骤S2的碱选自叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳 -7-烯。
优选的，所述步骤S2的碱与结构式VII-a化合物的摩尔比为1:1- 10:1，更优选为1.1:1-5:1。
优选的，所述步骤S2的硝基甲烷与结构式VII-a化合物的摩尔比为1:1-10:1，更优选为1.1:1-5:1。
优选的，所述步骤S2的反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈。
优选的，所述步骤S2的反应温度为0-80℃，更优选为10-40℃。
优选的，所述步骤S3中结构式VII-b的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1-1:5，更优选为1:1-1:2。
优选的，所述步骤S3的反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈。
优选的，所述步骤S3的反应温度为20-80℃，更优选为30-60℃。
优选的，所述步骤S4的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
优选的，所述步骤S4中结构式VII-c的化合物与还原剂的摩尔比为1:0.3-1:3，更优选为1:0.3-1:1.5。
优选的，所述步骤S4的反应溶剂为乙醇。
优选为，所述步骤S4的反应温度为0-80℃，更优选为0-50℃。
与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：
1、起始原料对硝基甲苯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，非常便宜且易得，合成路线从4步缩减为3步，不仅大幅降低了原料成本价格，还避免了使用有毒且恶臭的SOCl2以及大量的酸，有利于降低生产成本以及有利于安全、环保生产；
2、本路线中避免了经结构式E的化合物到结构式G的化合物的自由基反应，因此不会生成难以分离的杂质，本发明的中间体 VIII在后续过程中通过曼尼希反应在噻吩环上引入-CH2NMe2，不使用自由基反应，且只有一步；
3、本发明中合成瑞卢戈利的路线只有十步，与现有技术的十二步相比极大地减少了生产时间及成本。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1
结构式X化合物的制备方法，包括如下步骤：
向瓶中加入30.0g(0.21mol)结构式XI的对硝基甲苯、28.7g (0.24mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛以及100mL的N,N-二甲基甲酰胺，升温至120℃反应9h；补加5.2g(43.6mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，120℃继续反应5h；之后再次补加5.2g(43.6mmol)N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛，保持120℃反应5h；冷却至室温，将反应液倒入600mL冰水中，搅拌30min，过滤；依次用200mL水和200mL 正己烷洗涤，烘干，得到36.1g结构式X的棕红色固体，产率86％，纯度98％，1H-NMR(400M，DMSO-d6)：7.95(2H，d)，7.50(1H，d)， 7.27(2H，d)，5.19(1H，d)，2.92(6H，s)。
实施例2
结构式X化合物的制备方法，包括如下步骤：
制备方法与实施例1一致，区别在于将实施例1中所使用的N,N- 二甲基甲酰胺替换成二甲基亚砜，得到37.0g结构式X的棕红色固体，产率88％，纯度98％，核磁数据与实施例1一致。
实施例3
结构式X化合物的制备方法，包括如下步骤：
向瓶中加入30.0g(0.22mol)结构式XI的对硝基甲苯、28.7g (0.24mol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛以及100mL的N,N-二甲基甲酰胺，升温至140℃反应7h；补加7.2g(60.0mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，140℃继续反应3h；之后再次补加7.2g(60.0mmol)N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛，保持140℃反应3h；冷却至室温，将反应液倒入600mL冰水中，搅拌30min，过滤；依次用200mL水和200mL 正己烷洗涤，烘干，得到39.1g结构式X的棕红色固体，产率93％，纯度98％，核磁数据与实施例1一致。
实施例4
结构式M-1化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式IX-1化合物的制备：
向瓶中加入14.3g(74.4mmol)结构式X的化合物、7.45g (75.2mmol)氰基乙酸甲酯、2.4g(74.8mmol)单质硫、150mL甲醇以及15.0mL(173mmol)吗啉，升温至80℃反应3h；减压蒸馏至约剩余70ml甲醇，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌30min，析出大量红棕色固体；过滤，50mL水洗涤一次，烘干，得到19.7g红色固体IX-1，产率95％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：8.16(2H， d)，7.51(2H，d)，7.49(1H，s)，6.27(2H，s)，3.86(3H，s)。
步骤2，结构式M-1化合物的制备：
向瓶中加入10.0g(35.9mmol)结构式IX-1的化合物并压碎成粉末，再加入35mL甲苯以及4.1g(43.1mmol)氯甲酸甲酯，升温至120℃反应3h；补加1.4g(14.7mmol)氯甲酸甲酯，120℃反应2h；最后再加入1.4g(14.7mmol)氯甲酸甲酯，120℃反应2h；冷却至55℃，滴加100mL甲醇；加完后冷却至5℃，搅拌60min；过滤，20mL甲醇洗涤，烘干，得到11.7g黄色固体化合物M-1，产率97％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：10.26(1H，s)，8.21(2H，d)，7.66(2H，d)，7.55(1H，s)，3.91(6H，s)。
实施例5
结构式M-2化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式IX-2化合物的制备：
向瓶中加入14.3g(74.4mmol)结构式X的化合物、9.1g(80mmol) 氰基乙酸乙酯、2.6g(80mmol)单质硫、150mL乙醇以及17.3mL (200mmol)吗啉，升温至70℃反应5h；减压蒸馏至约剩余70ml乙醇，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌30min，析出大量棕红色固体；过滤，50mL水洗涤一次，烘干，得到20.4g红色固体IX-2，产率94％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：8.18(2H，d)，7.52(2H， d)，7.49(1H，s)，6.28(2H，s)，4.32(2H，q)，1.38(3H，t)。
步骤2，结构式M-2化合物的制备：
向瓶中加入10.5g(35.9mmol)结构式IX-2的化合物并压碎成粉末，再加入35mL甲苯以及4.7g(43.1mmol)氯甲酸乙酯，升温至110℃反应4h；补加2.2g(20.0mmol)氯甲酸乙酯，110℃反应2h；最后再加入2.2g(20.0mmol)氯甲酸乙酯，110℃反应2h；冷却至55℃，滴加100mL乙醇；加完后冷却至5℃，搅拌60min；过滤，20mL乙醇洗涤，烘干，得到12.6g黄色固体化合物M-2，产率96％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：10.29(1H，s)，8.21(2H，d)，7.66(2H，d)，7.56(1H，s)，4.33-4.38(4H，m)，1.37-1.40(6H，m)。
实施例6
结构式M-3化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式IX-3化合物的制备：
向瓶中加入14.3g(74.4mmol)结构式X的化合物、13.2g(75mmol) 氰基乙酸苄酯、2.4g(75mmol)单质硫、150mL叔丁醇以及15.0mL (173mmol)吗啉，升温至75℃反应4h；减压蒸馏至约剩余70mL的叔丁醇，将反应液倒入500mL冰水中，搅拌30min，析出大量红色固体；过滤，50mL水洗涤一次，烘干，得到23.5g红色固体IX-3，产率89％，纯度97％，1H-NMR(400M,CDCl3)：8.19(2H，d)，7.53- 7.55(4H，m)，7.52(1H，s)，7.48(2H，dd)，7.41(1H，t)，6.30(2H，s)，5.41(2H，s)；
步骤2，结构式M-3化合物的制备：
向瓶中加入12.7g(35.9mmol)结构式IX-3的化合物并压碎成粉末，再加入35mL甲苯以及7.4g(43.1mmol)氯甲酸苄酯，升温至115℃反应3h；补加2.7g(16.0mmol)氯甲酸苄酯，115℃反应2h；最后再加入2.7g(16.0mmol)氯甲酸苄酯，115℃反应2h；冷却至5℃，滴加100mL甲醇；加完后保持5℃搅拌3h；过滤，20mL甲醇洗涤，烘干，得到15.9g黄色固体化合物M-3，产率91％，纯度97％，1H-NMR (400M,CDCl3)：10.35(1H，s)，8.29(2H，d)，7.69(2H，d)，7.60 (1H，s)，7.55-7.40(10H，m)，5.41(4H，s)。
实施例7
结构式VIII-4化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式IX-4化合物的制备：
向瓶中加入14.3g(74.4mmol)结构式X的化合物、6.8g(80mmol) 氰基乙酸、2.6g(80mmol)单质硫、150mL乙醇以及15.0mL(173mmol) 吗啉，升温至80℃反应8h；旋干，所得固体异丙醚重结晶，得到16.5g 红色固体IX-4，产率84％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：11.45 (1H，br)，8.11(2H，d)，7.49(2H，d)，7.40(1H，s)，6.18(2H， s)；
步骤2，结构式M-4化合物的制备：
向瓶中加入9.5g(35.9mmol)结构式IX-4的化合物并压碎成粉末，再加入35mL甲苯以及4.1g(43.1mmol)氯甲酸甲酯，升温至90℃反应3h；补加1.4g(14.7mmol)氯甲酸甲酯，90℃反应2h；最后再加入1.4g(14.7mmol)氯甲酸甲酯，90℃反应2h；冷却至55℃，滴加100mL甲醇；加完后冷却至5℃，搅拌60min；过滤，20mL甲醇洗涤，烘干，得到9.8g黄色固体化合物M-4，产率85％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：12.25(1H，br)，10.20(1H，s)，8.20(2H， d)，7.64(2H，d)，7.53(1H，s)，3.87(3H，s)。
实施例8
结构式M-5化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式IX-5化合物的制备：
向瓶中加入14.3g(74.4mmol)结构式X的化合物、6.8g(80.4 mmol)氰基乙酰胺、2.6g(80mmol)单质硫、150mL甲醇以及15.0mL (173mmol)吗啉，升温至70℃反应6h；旋干，所得固体用异丙醚重结晶，得到16.8g红色固体IX-5，产率86％，纯度99％。1H-NMR (400M,CDCl3)：10.05(2H，br)，8.13(2H，d)，7.50(2H，d)，7.41 (1H，s)，6.20(2H，s)；
步骤2，结构式M-5化合物的制备：
向瓶中加入9.45g(35.9mmol)结构式IX-5的化合物并压碎成粉末，再加入35mL甲苯以及4.1g(43.1mmol)氯甲酸甲酯，升温至110℃反应3h；补加1.4g(14.7mmol)氯甲酸甲酯，110℃反应2h；最后再加入1.4g(14.7mmol)氯甲酸甲酯，110℃反应2h；冷却至55℃，滴加100mL甲醇；加完后冷却至5℃，搅拌60min；过滤，20mL甲醇洗涤，烘干，得到9.6g黄色固体化合物M-5，产率83％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：10.22-10.15(3H，br)，8.23(2H，d)，7.65 (2H，d)，7.54(1H，s)，3.89(3H，s)。
实施例9
结构式VII-1化合物的制备方法，包括如下步骤：
向瓶中加入11.5g(34.25mmol)结构式VIII-1的化合物、5.20g (37.7mmol)碳酸钾粉末、50mL的N,N-二甲基甲酰胺以及6.1g (37.7mmol)2,6-二氟苄氯，升温至85℃反应4h；将反应液倒入150mL 冰水中，用乙酸乙酯萃取(每次80mL，三次)；合并有机相，旋蒸至体积约为40mL；冷却至5℃，逐渐加入160mL庚烷，加完后搅拌 60min；过滤，烘干，得到15.4g黄色固体化合物VII-1，产率96％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)：8.22(2H，d)，7.68(1H，s)，7.63(2H，d)，7.25(1H，dd)，6.84(2H，t)，5.04(2H，s)，3.83 (3H，s)，3.73(3H，s)。
实施例10
结构式VII-2化合物的制备方法，包括如下步骤：
向瓶中加入12.5g(34.25mmol)结构式VIII-2的化合物、5.8g (42.0mmol)碳酸钾粉末、50mL的N,N-二甲基甲酰胺以及6.8g (42.0mmol)2,6-二氟苄氯，升温至85℃反应4h；将反应液倒入150mL 冰水中，用乙酸乙酯萃取(每次80mL，三次)；合并有机相，旋蒸至体积约为40mL；冷却至5℃，逐渐加入160mL庚烷，加完后搅拌60min；过滤，烘干，得到16.3g黄色固体化合物VII-2，产率97％，纯度99％，1H-NMR(400M，CDCl3)：8.22(2H，d)，7.68(1H，s)，7.63(2H，d)，7.25(1H，dd)，6.84(2H，t)，5.04(2H，s)，4.30- 4.35(4H，m)，1.35-1.39(6H，m)。
实施例11
结构式VII-3化合物的制备方法，包括如下步骤：
向瓶中加入16.7g(34.25mmol)结构式VIII-3的化合物、5.8g (42.0mmol)碳酸钾粉末、50mL的N,N-二甲基甲酰胺以及6.7g (41.2mmol)2,6-二氟苄氯，升温至75℃反应6h；将反应液倒入150mL 冰水中，用乙酸乙酯萃取(每次80mL，三次)；合并有机相，旋蒸至体积约为40mL；冷却至5℃，逐渐加入160mL庚烷，加完后搅拌60min；过滤，烘干，得到20.0g黄色固体化合物VII-3，产率95％，纯度99％，1H-NMR(400M，CDCl3)：8.30(2H，d)，7.70(1H，s)，7.65(2H，d)，7.55-7.41(10H，m)，7.25(2H，dd)，6.86(1H，m)， 5.41(2H，s)，5.37(2H，s)，5.04(2H，s)。
实施例12
结构式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1-3，结构式IV-1化合物的制备：
向瓶中加入10.0g(21.63mmol)结构式VII-1的化合物、50mL二氯甲烷、50mL甲醇以及1.5g钯碳(10％含量，含水50％)，升温至 30℃，分批加入5.45g(86.52mmol)甲酸铵，加完后保持30℃反应 5h；降温至10℃，加入50mL二氯甲烷，搅拌30min，过滤，旋干，得到结构式VI-1的化合物，无需分离直接用于下一步；往另一反应瓶中加入100mL二氯甲烷以及7.0g(43.26mmol)N,N'-羰基二咪唑和 2.63g(26.0mmol)三乙胺，降温至10℃，分批加入4.0g(47.6mmol) 甲氧基胺盐酸盐，加完后升温至30℃反应30min，再加入上述结构式 VI-1化合物，加完后保持40℃反应6h，旋干，得到结构式V-1的化合物，无需分离直接用于下一步；往得到的化合物V-1中加入70mL 甲醇、30mL水、1.8g(32.45mmol)氢氧化钾，升温至60℃反应5h，停止加热，加入70mL冰水，用盐酸调pH至2，减压蒸馏除去甲醇后水相用乙酸乙酯萃取(三次，每次70mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至约剩余40mL乙酸乙酯，降温至5℃，滴加60mL 庚烷，加完后搅拌2h，过滤，烘干，得到9.0g结构式IV-1的白色固体化合物，产率85％，纯度99％，1H-NMR(400M，CDCl3)：8.53(1H， br)，7.59(1H，br)，7.52-7.41(5H，m)，7.22(1H，m)，6.82(2H， t)，6.77(1H，br)，5.05(2H，br)，3.84(3H，s)，3.74(3H，s)；
步骤4，结构式III-1化合物的制备：
向瓶中加入8.0g(16.28mmol)结构式IV-1的化合物、80mL冰乙酸、6.6g福尔马林(甲醛81.4mmol，37％含量)、7.3g二甲胺水溶液(81.4mmol，50％含量)，升温至50℃反应4h；将反应液倒入120mL 水中，乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)，合并有机相，用水洗涤 (两次，每次50mL)，有机相旋干，所得固体用甲苯重结晶，得到 7.86g结构式III-1的白色固体化合物，产率88％，纯度99％，1H-NMR (400M，CDCl3)：8.05(1H，br)，7.58(1H，br)，7.46-7.40(4H，m)， 7.22(1H，m)，6.82(2H，t)，6.75(1H，br)，5.03(2H，br)，3.83 (3H，s)，3.72(3H，s)，3.65(2H，s)，2.09(6H，s)；
步骤5-6，结构式I化合物的制备：
向瓶中加入6.0g(10.94mmol)结构式III-1化合物、2.05g (16.41mmol)的3-氨基-6-甲氧基哒嗪、1.66g(16.41mmol)三乙胺、 30mL四氢呋喃，氮气保护下，升温至55℃，滴加10.4g(16.41mmol， 50％含量)1-丙基磷酸环酐的乙酸乙酯溶液，约60min滴加完毕后，保持55℃反应3h，加入100mL冰水，用碳酸钾调pH至9，保持5℃搅拌2h，过滤，烘干得到白色固体化合物II-1，可直接用于下一步；往化合物II-1中加入50mL甲醇以及0.3g(5.5mmol)甲醇钠，升温至55℃反应6h，停止加热，加入100mL冰水，用盐酸调pH至8，保持5℃搅拌2h，过滤，烘干，得到6.4g类白色固体化合物I，即瑞卢戈利，产率94％，纯度99％，1H-NMR(400M，CDCl3)：7.64-7.12 (8H，m)，6.91(2H，t)，6.80(1H，br)，5.33(2H，br)，4.17(3H， s)，3.81(3H，s)，3.69(2H，s)，2.13(6H，s)。
实施例13
结构式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1-3，结构式IV-2化合物的制备：
向瓶中加入10.6g(21.63mmol)结构式VII-2的化合物、50mL二氯甲烷、50mL甲醇以及2.0g钯碳(10％含量，含水50％)，升温至 30℃，分批加入6.3g(100mmol)甲酸铵，加完后保持40℃反应3h；降温至10℃，加入50mL二氯甲烷，搅拌30min，过滤，旋干，得到结构式VI-2的化合物，无需分离直接用于下一步；往另一反应瓶中加入100mL二氯甲烷以及8.1g(50mmol)N,N'-羰基二咪唑和3.0g (30mmol)三乙胺，降温至10℃，分批加入4.2g(50mmol)甲氧基胺盐酸盐，加完后升温至30℃反应30min，再加入上述结构式VI-2 化合物，加完后保持50℃反应4h，旋干，得到结构式V-2的化合物，无需分离直接用于下一步；往得到的化合物V-2中加入70mL甲醇、 30mL水、1.94g(35mmol)氢氧化钾，升温至50℃反应7h，停止加热，加入70mL冰水，用盐酸调pH至2，减压蒸馏除去甲醇后水相用乙酸乙酯萃取(三次，每次70mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至约剩余40mL乙酸乙酯，降温至5℃，滴加60mL庚烷，加完后搅拌2h，过滤，烘干，得到9.2g结构式IV-2的白色固体化合物，产率84％，纯度99％，1H-NMR(400M，CDCl3)：8.52(1H，br)， 7.58(1H，br)，7.52-7.41(5H，m)，7.21(1H，m)，6.82(2H，t)， 6.76(1H，br)，5.04(2H，br)，3.84(3H，s)，4.15(2H，q)，1.36 (3H，t)；
步骤4，结构式III-2化合物的制备：
向瓶中加入8.23g(16.28mmol)结构式IV-2的化合物、80mL冰乙酸、8.1g福尔马林(甲醛100mmol，37％含量)、9.0g二甲胺水溶液(100mmol，50％含量)，升温至40℃反应6h；将反应液倒入120mL 水中，乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)，合并有机相，用水洗涤 (两次，每次50mL)，有机相旋干，所得固体用甲苯重结晶，得到 8.15g结构式III-2的白色固体化合物，产率89％，纯度99％，1H-NMR (400M，CDCl3)：8.01(1H，br)，7.57(1H，br)，7.46-7.40(4H，m)， 7.21(1H，m)，6.81(2H，t)，6.75(1H，br)，5.01(2H，br)，4.15 (2H，q)，3.83(3H，s)，3.65(2H，s)，2.09(6H，s)，1.36(3H，t)；
步骤5-6，结构式I化合物的制备：
向瓶中加入6.15g(10.94mmol)结构式III-2化合物、2.5g(20mmol) 的3-氨基-6-甲氧基哒嗪、2.02g(20mmol)三乙胺、30mL四氢呋喃，氮气保护下，升温至55℃，滴加12.7g(20mmol，50％含量)1-丙基磷酸环酐的乙酸乙酯溶液，约60min滴加完毕后，保持55℃反应3h，加入100mL冰水，用碳酸钾调pH至9，保持5℃搅拌2h，过滤，烘干得到白色固体化合物II-2，可直接用于下一步；往化合物II-2中加入50mL乙醇以及0.41g(6.0mmol)乙醇钠，升温至55℃反应6h，停止加热，加入100mL冰水，用盐酸调pH至8，保持5℃搅拌2h，过滤，烘干，得到6.48g类白色固体化合物I，即瑞卢戈利，产率95％，纯度99％。核磁数据与实施例12一致。
实施例14
结构式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1-3，结构式IV-3化合物的制备：
向瓶中加入13.3g(21.63mmol)结构式VII-3的化合物、50mL二氯甲烷、50mL甲醇以及1.8g钯碳(10％含量，含水50％)，升温至 30℃，分批加入5.45g(86.52mmol)甲酸铵，加完后保持35℃反应4h；降温至10℃，加入50mL二氯甲烷，搅拌30min，过滤，旋干，得到结构式VI-3的化合物，无需分离直接用于下一步；往另一反应瓶中加入100mL二氯甲烷以及7.0g(43.26mmol)N,N'-羰基二咪唑和 2.63g(26.0mmol)三乙胺，降温至10℃，分批加入4.2g(50mmol) 甲氧基胺盐酸盐，加完后升温至30℃反应30min，再加入上述结构式 VI-3化合物，加完后保持35℃反应8h，旋干，得到结构式V-3的化合物，无需分离直接用于下一步；往得到的化合物V-3中加入70mL 甲醇、30mL水、1.46g(26mmol)氢氧化钾，升温至55℃反应2h，停止加热，加入70mL冰水，用盐酸调pH至2，减压蒸馏除去甲醇后水相用乙酸乙酯萃取(三次，每次70mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸至约剩余30mL乙酸乙酯，降温至5℃，滴加60mL 庚烷，加完后搅拌2h，过滤，烘干，得到10.6g结构式IV-3的白色固体化合物，产率86％，纯度99％，1H-NMR(400M，CDCl3)：8.67 (1H，br)，7.60(1H，br)，7.55-7.41(10H，m)，7.25(1H，m)， 6.83(2H，t)，6.75(1H，br)，5.41(2H，s)，5.09(2H，br)，3.85 (3H，s)；
步骤4，结构式III-3化合物的制备：
向瓶中加入9.24g(16.28mmol)结构式IV-3的化合物、80mL冰乙酸、6.6g福尔马林(甲醛81.4mmol，37％含量)、9.0g二甲胺水溶液(100mmol，50％含量)，升温至45℃反应5h；将反应液倒入120mL 水中，乙酸乙酯萃取(三次，每次100mL)，合并有机相，用水洗涤 (两次，每次50mL)，有机相旋干，所得固体用甲苯重结晶，得到8.44g结构式III-3的白色固体化合物，产率83％，纯度98％，1H-NMR (400M，CDCl3)：8.19(1H，br)，7.59(1H，br)，7.56-7.41(9H，m)， 7.27(1H，m)，6.86(2H，t)，6.79(1H，br)，5.41(2H，s)，5.11 (2H，br)，3.83(3H，s)，3.69(2H，s)，2.12(6H，s)；
步骤5-6，结构式I化合物的制备：
向瓶中加入6.83g(10.94mmol)结构式III-3化合物、2.25g (18.0mmol)的3-氨基-6-甲氧基哒嗪、1.66g(16.41mmol)三乙胺、 30mL四氢呋喃，氮气保护下，升温至55℃，滴加10.4g(16.41mmol， 50％含量)1-丙基磷酸环酐的乙酸乙酯溶液，约60min滴加完毕后，保持55℃反应3h，加入100mL冰水，用碳酸钾调pH至10，保持5℃搅拌2h，过滤，烘干得到白色固体化合物II-3，可直接用于下一步；往化合物II-3中加入50mL甲醇以及0.3g(5.5mmol)甲醇钠，升温至55℃反应3h，停止加热，加入100mL冰水，用盐酸调pH至9，保持5℃搅拌2h，过滤，烘干，得到6.34g类白色固体化合物I，即瑞卢戈利，产率93％，纯度99％，核磁数据与实施例12一致。
实施例15
结构式J化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式VII-a化合物的制备：
向瓶中加入31.0g(63.0mmol)结构式VII-2的化合物、140mL乙醇、60mL水以及5.3g(94.5mmol)氢氧化钾；升温至60℃反应4h，减压蒸馏除去乙醇，加入40mL冰水，用盐酸调pH至5；保持15℃搅拌60min，过滤，烘干；所得固体用异丙醚重结晶，得到24.2g黄色固体化合物VII-a，产率83％，纯度99％，1H-NMR(400M,CDCl3)： 9.64(1H，br)，8.22(2H，d)，7.68(1H，s)，7.63(2H，d)，7.25 (1H，dd)，6.84(2H，t)，5.04(2H，s)，4.29(2H，q)，3.83(3H， s)，1.39(3H，t)：
步骤2-4，结构式J化合物的制备：
向瓶中加入10.0g(21.63mmol)结构式VII-a的化合物、100mL 四氢呋喃、5.2g(32.0mmol)N,N-羰基二咪唑，室温搅拌反应2h；加入4.0g(64.86mmol)硝基甲烷以及4.85g(43.24mmol)叔丁醇钾，室温下继续反应3h；加入5.15g(43.24mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，升温至40℃反应10h；随后加入5mL水，保持40℃反应4h；旋干，加入100mL乙醇，降温至5℃，分批加入0.82g(21.63mmol) 硼氢化钠，加完后升温至30℃反应1h；减压蒸馏除去乙醇，加入100mL冰水，用盐酸调pH至6，乙酸乙酯萃取(三次，每次70mL)；合并有机相，旋蒸至约剩余30mL溶剂，再降温到5℃，滴加70mL 庚烷，加完后保持5℃搅拌2h；过滤，20mL异丙醚洗涤，烘干，得到10.34g结构式J的黄色固体，产率92％，纯度99％，1H-NMR(400M， CDCl3)：8.85(1H，br)，8.30(2H，d)，7.45(2H，d)，7.24(1H， dd)，6.85(2H，t)，5.09(2H，s)，4.12(2H，br)，3.80(2H，s)， 2.41(6H，s)，1.32(3H，t)。
实施例16
结构式J化合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，结构式VIII-a化合物的制备：与实施例15中的制备方法完全相同；
步骤2-4，结构式J化合物的制备：
向瓶中加入10.0g(21.63mmol)结构式VIII-a的化合物、100mL 乙腈以及7.0g的(43.26mmol)N,N'-羰基二咪唑，室温搅拌反应2h；加入6.6g(108.2mmol)硝基甲烷以及7.28g(64.86mmol)叔丁醇钾，室温下继续反应5h；加入7.73g(64.86mmol)N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，升温至50℃反应70h；随后加入5mL水，保持50℃反应2h；旋干，加入100mL乙醇，降温至5℃，分批加入1.75g(32.45mmol) 硼氢化钾，加完后升温至30℃反应1h；减压蒸馏除去乙醇，加入 100mL冰水，用盐酸调pH至6，乙酸乙酯萃取(三次，每次70mL)；合并有机相，旋蒸至约剩余30mL溶剂，再降温到5℃，滴加70mL 庚烷，加完后保持5℃搅拌2h；过滤，20mL异丙醚洗涤，烘干，得到9.77g结构式J的黄色固体，产率87％，纯度98％，核磁数据与实施例15中的一致。
Claims (10)
1.一种结构式M的噻吩化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
式M中，R1为OH、NH2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基；
步骤A，以结构式XI的对硝基甲苯为起始物料，与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛经过缩合反应，得到结构式X的化合物；
步骤B，结构式X的化合物与硫单质、氰基化合物NCCH2COR1，在碱的存在下反应，得到结构式IX的化合物；
步骤C，结构式IX的化合物与氯甲酸酯反应得到结构式M的化合物。
2.如权利要求1所述的噻吩化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤A中结构式XI的对硝基甲苯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1-1:10；所述步骤A的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、甲苯中的一种；所述步骤A的反应温度为50-200℃。
3.如权利要求1所述的噻吩化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤B中结构式X的化合物与硫单质的摩尔比为1:1-1:2；所述步骤B中结构式X的化合物与氰基化合物NCCH2COR1的摩尔比为1:1-1:2；所述步骤B中的碱为吗啉、哌啶、吡咯烷中的一种；所述步骤B中结构式X的化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1:5；所述步骤B的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种；所述步骤B中氰基化合物NCCH2COR1选自氰基乙酸、氰基乙酰胺、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸正戊酯、氰基乙酸正己酯、氰基乙酸苄酯、中的一种。
4.如权利要求1所述的噻吩化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤C中结构式IX的化合物与氯甲酸酯的摩尔比为1:1-1:10；所述步骤C的反应溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述步骤C的反应温度为50-150℃。
5.一种结构式VII的瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基；
结构式VIII的化合物与2,6-二氟苄氯在碱存在下经过取代反应生成结构式VII的化合物。
6.如权利要求5所述的瑞卢戈利中间体的制备方法，其特征在于：所述结构式VIII的化合物与2,6-二氟苄氯的摩尔比为1:1-1.5:1；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种；所述结构式VIII的化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1:2；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃中的一种；反应温度为30-120℃。
7.一种结构式VII的瑞卢戈利中间体制备瑞卢戈利的方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，R3为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基或苄氧基，R2为C1-C6烷基或苄基；
步骤1，结构式VII的化合物经过催化剂还原得到结构式VI的化合物；步骤2，结构式VI的化合物和缩合剂在碱的存在下与甲氧基胺盐酸盐反应，制备出结构式V的化合物；步骤3，结构式V的化合物经过碱性水解得到结构式IV的化合物；步骤4，结构式IV的化合物与二甲胺和甲醛在酸性溶剂中经过曼尼希反应生成结构式III的化合物；步骤5，结构式III的化合物在活化试剂和碱存在下与3-氨基-6-甲氧基哒嗪反应生成结构式II的化合物；步骤6，结构式II的化合物在碱性条件下环合，得到结构式I的化合物。
8.如权利要求7所述的瑞卢戈利中间体制备瑞卢戈利的方法，其特征在于：所述步骤1的催化剂为钯碳、铂炭、雷尼镍中的一种，催化剂与结构式VII化合物的质量比为0.05:1-0.5:1；所述步骤1的还原剂为甲酸铵、甲酸、氢气中的一种；所述步骤1的反应溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种的组合；所述步骤1的反应温度为20-100℃；所述步骤2的缩合剂与结构式VI化合物的摩尔比为1:1-4:1；所述步骤2的甲氧基胺盐酸盐与结构式VI化合物的摩尔比为1:1-4:1；所述步骤2的缩合剂为N,N'-羰基二咪唑或N,N'-二环己基碳酰亚胺；所述步骤2的碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶、三亚乙基二胺中的一种；所述步骤2中的碱与结构式VI化合物的摩尔比为1:1-4:1；所述步骤2的反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、甲苯中的一种；所述步骤2的反应温度为10-80℃；所述步骤3的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述步骤3中结构式V的化合物与碱的摩尔比为1:1-3:1；所述步骤3的反应温度为20-100℃；所述步骤4中结构式IV的化合物与甲醛的摩尔比为1:1-1:100；所述步骤4中结构式IV的化合物与二甲胺的摩尔比为1:1-1:100；所述步骤4的溶剂为乙酸、甲酸、盐酸、硫酸中的一种；所述步骤4中的反应温度为20-80℃；所述步骤5的活化剂为1-丙基磷酸环酐、三光气、N,N'-羰基二咪唑中的一种；所述步骤5的活化剂与结构式III化合物的摩尔比为0.4:1-5:1；所述步骤5的碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、吡啶、三亚乙基二胺中的一种；所述步骤5的碱与化合物III的摩尔比为1:1-3:1；所述步骤5的3-氨基-6-甲氧基哒嗪与结构式III化合物的摩尔比为1:1-3:1；所述步骤5的反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种；所述步骤5的反应温度为20-100℃；所述步骤6中的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种；所述步骤6中的碱与结构式II化合物的摩尔比为0.1:1-1.2:1；所述步骤6的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；所述步骤6的反应温度为30-100℃。
9.一种瑞卢戈利中间体J的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，结构式VII-2的化合物经过碱性水解得到结构式VII-a的化合物；步骤S2，结构式VII-a的化合物经N,N'-羰基二咪唑活化，再与硝基甲烷在碱存在下反应，生成结构式VII-b的化合物；步骤S3，结构式VII-b的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，制备出结构式VII-c的化合物；步骤S4，结构式VII-c的化合物在水存在下经还原剂还原得到结构式J的瑞卢戈利中间体。
10.如权利要求9所述的瑞卢戈利中间体J的制备方法，其特征在于：所述步骤S1的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；所述步骤S1的碱与结构式VII-2化合物的摩尔比为1:1-3:1；所述步骤S1的反应温度为10-100℃；所述步骤S2的N,N'-羰基二咪唑与结构式VIII-a化合物的摩尔比为1:1-3:1；所述步骤S2的碱选自叔丁醇钾或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；所述步骤S2的碱与结构式VII-a化合物的摩尔比为1:1-10:1；所述步骤S2的硝基甲烷与结构式VII-a化合物的摩尔比为1:1-10:1；所述步骤S2的反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈；所述步骤2的反应温度为0-80℃；所述步骤3中结构式VII-b的化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:1-1:5；所述步骤3的反应溶剂选自四氢呋喃或乙腈；所述步骤3的反应温度为20-80℃；所述步骤4的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾；所述步骤4中结构式VII-c的化合物与还原剂的摩尔比为1:0.3-1:3；所述步骤4的反应溶剂为乙醇；所述步骤4的反应温度为0-80℃。
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