CN114805302A - 一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 - Google Patents
一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114805302A CN114805302A CN202210637584.8A CN202210637584A CN114805302A CN 114805302 A CN114805302 A CN 114805302A CN 202210637584 A CN202210637584 A CN 202210637584A CN 114805302 A CN114805302 A CN 114805302A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- pyridylmethoxy
- hours
- chlorphenyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- GFFNDDWCESUPBQ-UHFFFAOYSA-N OC(N(CC1)CCC1OC(C(C=C1)=CC=C1Cl)C1=NC=CC=C1)=O Chemical compound OC(N(CC1)CCC1OC(C(C=C1)=CC=C1Cl)C1=NC=CC=C1)=O GFFNDDWCESUPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NSNAKZYQYAUNRZ-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)pyridin-2-yl]methanol Chemical compound OCC1=NC=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NSNAKZYQYAUNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OHZUEFKOZYWUFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CCN(C(O)=O)CC1 OHZUEFKOZYWUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- -1 4-chlorphenyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- MEMUCXUKCBNISQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;trifluoroborane Chemical compound CC#N.FB(F)F MEMUCXUKCBNISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- KDGCAARQYCUECG-UHFFFAOYSA-N COCCOC.B(F)(F)F Chemical compound COCCOC.B(F)(F)F KDGCAARQYCUECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 abstract description 7
- UDGHXQPQKQPSBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;4-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1CN(CCCC(=O)O)CCC1OC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 UDGHXQPQKQPSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960001105 bepotastine besilate Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- JIWKFGRXVZVVOK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1h-pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CC=CNC1=O JIWKFGRXVZVVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IVUSTUUEKIYNMC-UHFFFAOYSA-N C(=O)OCC.OC1CCNCC1 Chemical compound C(=O)OCC.OC1CCNCC1 IVUSTUUEKIYNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)CC1 QABJNOSERNVHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- ZFUPOFQRQNJDNS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZFUPOFQRQNJDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUIJUARWDHLHB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1OC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PKUIJUARWDHLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- DHQCBCMZOJCNPU-UHFFFAOYSA-N [(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethyl] 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=CC=N1 DHQCBCMZOJCNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010435 allergic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UDGHXQPQKQPSBB-BOXHHOBZSA-N bepotastine besylate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 UDGHXQPQKQPSBB-BOXHHOBZSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZFWSKDPSRKGSHL-UHFFFAOYSA-N bis(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C=1N=CC=CC=1)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZFWSKDPSRKGSHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KQNQEBZTHHCXGX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1CCC(O)CC1 KQNQEBZTHHCXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEIRAKLLHYWTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 IGEIRAKLLHYWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUAKDVREOZEKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[(4-chlorophenyl)-pyridin-2-ylmethoxy]piperidin-1-yl]butanoate Chemical compound C1CN(CCCC(=O)OCC)CCC1OC(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PNUAKDVREOZEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种4‑[(4‑氯苯基)‑2‑吡啶基甲氧基]‑1‑哌啶羧酸酯的制备方法，该方法以(4‑氯苯基)‑2‑吡啶甲醇与4‑羟基哌啶‑1‑羧酸酯为起始物，经过三氟乙酸酐和三氟化硼络合物催化发生醚化反应得到4‑[(4‑氯苯基)‑2‑吡啶基甲氧基]‑1‑哌啶羧酸酯，该化合物可作为苯磺酸贝他斯汀的关键中间体，本发明方法操作简单，反应收率高，适宜于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体但不限于涉及苯磺酸贝他斯汀的关键中间体4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法。
背景技术
苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate)于1998年在日本上市，2000年和2001年先后被批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹、瘙痒，商品名为Talion。
4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯是合成苯磺酸贝他斯汀的关键中间体，结构如下：
目前文献报道的4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的合成方法主要有以下几种：
CN102675283B中公开了以(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇为起始原料，先与三氯乙腈反应生成中间体(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯，再在酸性催化剂下与4-羟基哌啶-1-丁酸乙酯缩合得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶丁酸乙酯，反应如下：
该缩合反应采用钠氢做碱，反应过程中有大量氢气生成，并且钠氢在空气中极易潮解产生氢气，在工业化生产过程中容易发生冲料或爆炸，导致该方法操作难度大，不利于工业化放大生产。
US20140046068公开了以2-(氯(4-氯苯基)-2-吡啶，N-乙酰基哌啶醇为起始原料，130℃反应，得到N-乙酰基-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶，反应如下：
但由于该反应的反应条件需要高温，对设备要求较为苛刻，而且2-(氯(4-氯苯基)-2-吡啶在空气中不稳定，长时间存放产品颜色变为深红色，产生杂质，含量下降，会增加反应的不确定性，不利于大规模工业化生产。
CN106083820中公开了以(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇和N-乙氧羰基-4-哌啶醇为起始原料，通过浓硫酸催化醚化反应得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶甲酸乙酯，反应如下：
该反应采用硫酸催化醚化反应，且用量较大，反应完成后需要加热浓缩反应液，未反应的硫酸会挥发导致刺鼻的气体产生，对生产环境以及操作人员的身心健康产生不利影响，且由于浓硫酸酸性强，在醚化反应过程中会使N-乙氧羰基-4-哌啶醇发生脱水产生环己烯杂质，并且该反应收率也不高，不利于大规模工业化生产。
鉴于现有技术中存在的问题，需要一种收率高、操作简单、杂质少、三废产量低、适用于工业化生产的4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法。
发明内容
为解决上述4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯在合成过程中的技术问题，旨在设计一个醚化反应收率高，操作简单，杂质少、三废产量低、适合工业化生产的方法。
本发明提供一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯的制备方法，包括：
溶剂中加入4-羟基哌啶-1-羧酸酯溶解，在15℃下滴加缚水试剂，升温，加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇、催化剂进行反应，反应完毕后调节pH，减压浓缩，加入萃取溶剂和水，分液，有机相浓缩得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与4-羟基哌啶-1-羧酸酯的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-1.3，更优选1∶1。
在本发明优选的实施方案中，所述溶剂为非质子溶剂，选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的任一种或其组合，优选乙腈。
在本发明优选的实施方案中，所述催化剂选自三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醚、三氟化硼乙二醇二甲醚中的任一种或其组合物，优选三氟化硼乙腈。
在本发明优选的实施方案中，所述萃取溶剂为甲苯或乙酸乙酯，优选甲苯。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与所述催化剂的摩尔比为1∶0.25-0.45，优选地1∶0.35-0.45，更优选1∶0.35。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与三氟乙酸酐的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-1.1，更优选1∶1.05。
在本发明优选的实施方案中，升温至20-25℃。
在本发明优选的实施方案中，在20-25℃保持0.5-10小时，优选地0.5-5小时，更优选地1小时。
在本发明优选的实施方案中，反应在20-30℃进行。
在本发明优选的实施方案中，反应在20-30℃进行1-20小时，优选地2-10小时，更优选地3小时。
本发明优选的实施方案中，在40℃下滴加40％的氢氧化钠水溶液来调节pH。
在本发明优选的实施方案中，在70-80℃下减压浓缩。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1∶2-3，优选地1∶2.3；(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与水质量比为1∶1-2，优选地1∶1.3。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠在甲醇中反应得到(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1.2-1.5，更优选地1∶1。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与甲醇的质量体积比为1∶1-10g/ml，优选地1∶2-6g/ml，更优选地1∶3g/ml。
在本发明优选的实施方案中，硼氢化钠在15℃以下分批加入。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠反应温度为15-30℃，优选地15-25℃，更优选地20℃。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠反应1-10小时，优选地1-5小时，更优选地2小时。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮与硼氢化钠反应完成后加水，降温至5-10℃，优选地0℃析晶，得到(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇。
在本发明优选的实施方案中，甲醇与水的质量比为1∶1-10，优选地1∶1-5，更优选地1∶2。
在本发明优选的实施方案中，降温至5-10℃保持1-10小时，优选地1-5小时，更优选地2小时。
在本发明优选的实施方案中，氯苯和三氯化铝在20℃以下加入2-吡啶甲酰氯，升温，倒入冰水中搅拌，分液，浓缩得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮。
在本发明优选的实施方案中，2-吡啶甲酰氯与三氯化铝的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-2，更优选为1∶1-1.5。
在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与氯苯的摩尔比为1∶2-10，优选地1∶4～1∶6，更优选为1∶5。
在本发明优选的实施方案中，2-吡啶甲酰氯与三氯化铝在30-50℃，更优选地40℃反应。
在本发明优选的实施方案中，2-吡啶甲酰氯与三氯化铝反应2-20小时，优选地3-10小时，更优选地4小时。
在本发明优选的实施方案中，反应完全后倒入冰水中搅拌，分液，有机相加入水和碳酸氢钠搅拌，再次分液，有机相干燥，浓缩得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮粗品。
在本发明优选的实施方案中，在冰水中搅拌1-20分钟，优选地5-15分钟，更优选地10分钟。
在本发明优选的实施方案中，分液进行1-3次。
在本发明优选的实施方案中，有机相用无水硫酸钠干燥。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮粗品加入乙醇回流，降温，过滤得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮纯化产物。
在本发明优选的实施方案中，(4-氯苯基)-2-吡啶酮粗品与乙醇用量比为1∶1-10g/ml，优选地1∶2-6g/ml，更优选地1∶3g/ml。
在本发明优选的实施方案中，回流后降温至-10-10℃，优选-5-5℃，更优选地0℃。
在本发明优选的实施方案中，降温至-10-10℃保持1-10小时，优选地1-5小时，更优选地2小时。
在本发明优选的实施方案中，以2-甲酸吡啶为原料，加入二氯甲烷，乙腈或丙酮等溶剂，优选二氯甲烷，和二甲基甲酰胺(DMF)，加入氯化亚砜并搅拌，回流反应，减压浓缩得到2-吡啶甲酰氯。
在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与氯化亚砜的摩尔比为1∶1-10，优选地1∶1～1∶1.4，更优选为1∶1.2。
在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与DMF的摩尔比为1∶0.025～1∶0.03，优选为1∶0.027。
在本发明优选的实施方案中，2-甲酸吡啶与二氯甲烷的质量体积比为1∶1-10g/ml，优选地1∶2-6g/ml，更优选地1∶3g/ml。
在本发明优选的实施方案中，在20℃以下，优选地15-20℃滴加氯化亚砜。
在本发明优选的实施方案中，滴加完毕后搅拌0.5-10小时，优选地0.5-5小时，更优选地1小时。
在本发明优选的实施方案中，回流反应2-20小时，优选地4-10小时，更优选地6小时，得到2-吡啶甲酰氯。
本发明的优点在于：
1、通过全新的催化条件一步法合成盐酸贝他斯汀的关键中间体4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯，该方法条件温和，规避了醚化反应常用的硫酸催化剂，减少了废酸的排放。
2、本发明中采用三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醚、三氟化硼乙二醇二甲醚等催化剂，科学筛选了各原料的配比，4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯的收率可以达到80％以上，相比硫酸催化剂，极大提高了醚化反应的收率。
3、本发明反应后的副产物少，从产物的液相谱图可以看到，产物的纯度可以达到99％以上，最大单杂控制在0.2％以下。
4、操作简单，规避了苛刻的反应条件，易于大规模工业化生产。
附图说明
图1为实施例五中合成的4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯的HPLC谱图
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，结合本发明的具体实施例做进一步说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此作为限制。
实施例一 (4-氯苯基)-2-吡啶酮的制备
在1升四口瓶中加入二氯甲烷370ml，2-甲酸吡啶(123g，1.0mol)g，二甲基甲酰胺(2g)，控温20℃以下滴加氯化亚砜(142.8g，1.0mol)，加完后15-20℃搅拌1小时，升温回流6小时，反应完毕。减压浓缩二氯甲烷及过量氯化亚砜，浓缩得到2-吡啶甲酰氯，按理论量进行下一步投料。
在2升四口瓶中加入氯苯(566g，5.0mol)，三氯化铝(153g，1.15mol)，控温20℃以下滴加2-吡啶甲酰氯，加完后升温40℃反应4小时。TLC反应完毕，降温10℃。倒入冰水中，控温10℃以下，搅拌10分钟，分液；有机相用300g水搅拌10分钟，分液；再用200g水20g碳酸氢钠水搅拌10分钟，分液；有机相加25g无水硫酸钠干燥过滤，浓缩得到(4-氯苯基)-2-吡啶酮(理论量)，加无水乙醇800ml加热回流10分钟，降温0℃，保温2小时，过滤，烘干得(4-氯苯基)-2-吡啶酮161g，收率74％。1H-NMR(CDCl3)δppm 7.38-7.40(2H，d)，7.70-7.73(1H，t)，8.00-8.01(1H，d)，8.06-8.08(2H，t)，8.30-8.32(1H，t)，8.87-8.89(1H，d)。
实施例二 (4-氯苯基)-2-吡啶甲醇(式I)的制备
在2升四口瓶中加入甲醇650ml，(4-氯苯基)-2-吡啶酮(217g，1.0mol)，控温15℃以下，分批加硼氢化钠(38g，1mol)，加完后缓慢升温20℃，保温2小时，反应完毕后，降温10℃以下加1300g水，降温0℃，保温2小时，过滤，得固体湿重235g，烘干得到(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇197g，收率90.1％。1H-NMR(CDCl3)δppm 5.79(1H，s)，7.13-7.14(2H，d)，7.18-7.21(1H，t)，7.25-7.27(2H，d)，7.50-7.57(1H，d)，7.67-7.70(1H，t)，8.61-8.62(1H，d)
实施例三至七 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备
在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂三氟化硼乙腈，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。1H-NMR(CDCl3)δppm 1.30-1.32(3H，t)，1.63-1.65(4H，t)，3.34-3.36(4H，t)，4.12-4.13(2H，m)，5.41(1H，s)，7.13-7.16(2H，d)，7.20-7.24(1H，t)，7.23-7.25(2H，d)，7.55-7.56(1H，d)，7.67-7.70(1H，t)，8.60-8.64(1H，d)。
表1 实施例三至七反应投料量及收率
由表1可见催化剂三氟化硼乙腈的用量在达到38g后再增加对产品的收率没有影响。
实施例八 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备
在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。
对比例一至四 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备
在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。
表2 实施例八、对比例一至四反应催化剂及收率
由表2可见催化剂在使用硫酸时的收率较之三氟化硼乙腈有明显的下降。
实施例九至十三 4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯(式III，R＝Et)的制备
在2升四口瓶中加入乙腈，4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯，控温15℃以下滴加三氟乙酸酐，加完后升温20-25℃，保温1小时，TLC监控4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯无剩余。加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇，再加入催化剂三氟化硼乙腈，升温20-30℃，保温3小时，TLC反应完毕。控温40℃以下滴加氢氧化钠水溶液调PH值到9，控温70-80℃减压浓缩乙腈。浓缩后加300克水500克甲苯搅拌均匀，分液，甲苯相浓缩干得4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸乙酯油状物后称重并计算收率。
表3 实施例九至十三反应投料比及收率
由表3可见催化剂在催化剂的量确定之后关于投料比的研究如上表，在两种原料投料比为1∶1.1时继续增加4-羟基哌啶-1-甲酸乙酯对反应收率的影响不大。
尽管通过本发明实施例对本发明进行了描述，本领域技术人员能想到的其他实施方案涉及到本发明的变通方案也包含在本发明的预期范围内，由本发明的权利要求来解释与定义。
Claims (10)
1.一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，包括如下合成路线：
所用的催化剂为三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醚、三氟化硼乙二醇二甲醚的一种或者多种的混合。
2.根据权利要求1所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：溶剂中加入4-羟基哌啶-1-羧酸酯溶解，在15℃下滴加缚水试剂，升温，加入(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇、催化剂进行反应，反应完毕后调节pH，减压浓缩，加入萃取溶剂和水，分液，有机相浓缩得到4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-羧酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，所述溶剂为非质子溶剂，选自乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的任一种或其组合，优选乙腈；所述萃取溶剂为甲苯或乙酸乙酯，优选甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，所述(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与4-羟基哌啶-1-羧酸酯的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-1.3，更优选1∶1。
5.根据权利要求3所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与所述催化剂的摩尔比为1∶0.25-0.45，优选地1∶0.35-0.45，更优选1∶0.35。
6.根据权利要求2所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，所述(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与三氟乙酸酐的摩尔比为1∶0.8-2，优选地1∶1-1.1，更优选1∶1.05。
7.根据权利要求2所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，所述升温过程中升温至20-25℃，在20-25℃保持0.5-10小时，优选地0.5-5小时，更优选地1小时。
8.根据权利要求2所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，所述反应在20-30℃进行1-20小时，优选地2-10小时，更优选地3小时。
9.根据权利要求2所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，40℃下滴加40％的氢氧化钠水溶液来调节pH，在70-80℃下减压浓缩。
10.根据权利要求3所述的一种4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法，所述(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与甲苯的质量比为1∶2-3，优选地1∶2.3；(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇与水质量比为1∶1-2，优选地1∶1.3。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210637584.8A CN114805302B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210637584.8A CN114805302B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114805302A true CN114805302A (zh) | 2022-07-29 |
| CN114805302B CN114805302B (zh) | 2024-04-12 |
Family
ID=82521665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210637584.8A Active CN114805302B (zh) | 2022-06-08 | 2022-06-08 | 一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114805302B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
| CN102757339A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-10-31 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法 |
| CN106083820A (zh) * | 2016-06-21 | 2016-11-09 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法 |
-
2022
- 2022-06-08 CN CN202210637584.8A patent/CN114805302B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012025705A (ja) * | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Tokuyama Corp | （ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法 |
| CN102757339A (zh) * | 2012-08-01 | 2012-10-31 | 北京联本医药化学技术有限公司 | 一种改进的4-(2-羧基苄氧基)苯乙酸制备方法 |
| CN106083820A (zh) * | 2016-06-21 | 2016-11-09 | 山东川成医药股份有限公司 | 一种4‑[(4‑氯苯基）（2‑吡啶基）甲氧基]哌啶的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FUNABIKI, KAZUMASA: ""One-Pot and Reducible-Functional-Group-Tolerant Synthesis of α-Aryl- and α-Heteroaryl-α-Trifluoromethyl Alcohols via Tandem Trifluoroacetylation and MPV Type Reduction"", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》, vol. 55, no. 35, pages 5982 * |
| 郭建锋: ""红景天苷的合成工艺"", 《中国新药杂志》, vol. 24, no. 2, pages 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114805302B (zh) | 2024-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109096122B (zh) | 制备亚精胺的方法 | |
| CN114957101A (zh) | 一种3-芳基取代二哌啶酮及尼拉帕利的合成方法 | |
| CN114805302A (zh) | 一种4-[（4-氯苯基）-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶羧酸酯的制备方法 | |
| US4810799A (en) | Preparation of N-(3,5-dichlorophenyl)oxazolidine-2,4-diones | |
| CN110551123A (zh) | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 | |
| CN113603670B (zh) | 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法 | |
| CN111675660B (zh) | 一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法 | |
| CN113651827A (zh) | 一种无催化剂制备吡喃并[2,3-b]吲哚-2-酮的方法 | |
| CN117402104A (zh) | 阿伐可泮手性中间体的制备方法 | |
| CN102212026A (zh) | 1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的制备方法 | |
| CN113214256A (zh) | 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁基酯的合成方法 | |
| CN108558974B (zh) | 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用 | |
| JPS6126992B2 (zh) | ||
| JPH0259832B2 (zh) | ||
| CN109665967B (zh) | 茚类化合物不对称环氧化反应用配体及其制备方法与应用 | |
| CN114213261B (zh) | 一种4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备方法 | |
| CN112521395B (zh) | 一种加兰他敏的制备方法 | |
| CN112824387B (zh) | 一种2-甲基烟酸酯及其制备方法和应用 | |
| CN113563305B (zh) | 一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(n-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法 | |
| CN117720504A (zh) | 替卡格雷中间体的制备方法 | |
| CN109912454B (zh) | 3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的合成方法 | |
| CN116554192A (zh) | 一种8-甲氧基补骨脂素的合成方法 | |
| CN112778198A (zh) | 一种二氢喹啉酮化合物的合成方法 | |
| CN116574108A (zh) | 一种补骨脂素的合成方法 | |
| CN115611737A (zh) | 一种制备苯培酸中间体的方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |